阴道杀菌剂预防HIV进展

阴道杀菌剂预防HIV进展陈明铸摘要：通过性传播艾滋病的比例不断升高，阴道杀菌剂作为除安全套的预防HIV的女性 可独立使用新手段正不断受到关注。目前已经有许多产品正在进行临床研究。本文主要介绍 主要的阴道杀微生物剂的作用原理，类型和可接受性等并进一步综述现在正在开发产品和应 用前景。关键字：阴道内；杀微生物剂；性传播疾病；预防；艾滋病Progress on Endovaginal microbicides for Preventing HIV Infection MingzhuChenAbstract : Infection of HIV through sex is on the increase . In addition to condoms Endovaginal microbicides as a new tool are constantly attention. There are many products currently under clinical study . This article describes the mechanism, type, acceptability of major Endovaginal microbicides .Developmental prospects of Endovaginal microbicides and products under development were also elucidated in this article.Key words : Endovaginal ; Microbicides; Sexually tranmitted diseases; Prevention; HIV前言：艾滋病(AIDS)自20世纪80年代在世界首次出现以来，疫情肆虐，成为全球公共卫 生的头号公敌。截至2011年底，全球艾滋病病毒(HIV)携带者3 400万，我国现存的HIV 感染者和病人约78万人。1 HIV新感染者中,85 % - 90 %是通过异性接触的性传播方 式感染的2 。女性感染 HIV 的几率是男性的 4 倍以上 ，尤其年轻女性是 HIV 的最易感 者3。近 10 年来 ，女性 HIV 感染率不断上升 ，成为艾滋病流行的一个明显趋势1。目 前性传播预防AIDS的主要方法是使用安全套。但由于在社会、经济上的性别不平等，在性 行为上，尤其是商业性行为中，女性在安全套使用的决定权上出于弱势。这使得安全套预防 艾滋病作用有限，此外也存在对橡胶制品过敏的女性。所以，迫切的需要可以让女性主动预 防艾滋病的手段。阴道内杀微生物剂恰好可以满足这点要求。一, HIV通过阴道感染原理人类免疫缺陷病毒(HIV)在性传播中主要通过突破黏膜屏障侵入人体。感染者的精液 或者生殖道分泌液中存在具有感染力的游离病毒和带病毒的细胞。HIV病毒侵入CD4+细胞，此外表达CD4分子的单核-吞噬细胞，树突细胞，B细胞，神 经胶质细胞等也是其重要的靶细胞oHIV通过gp120与靶细胞表面的CD4分子高亲和性结合， 同时也与表达在靶细胞表面的趋化因子受体CXCR4和CXCR5结合，再有gp41介导病毒包膜 与细胞膜融合，使病毒得以进入细胞。而人类黏膜固有层中存在大量的CD4+ CD45RO+ T淋 巴细胞，他们表达HIV的受体CD4和辅助受体CCR5,是HIV侵入黏膜后优先攻击的靶细胞。 这些细胞为HIV早去繁殖提供场所并为系统扩散制造更多的病毒。由于阴道，宫颈，直肠粘膜上皮的组织结构不一样，具体HIV达到粘膜下层的方式也不 相同。其传播方式分为：1，病毒直接感染柱状上皮细胞。2，病毒通过穿胞作用进入粘膜下 层。3，病毒通过上皮细胞间隙转移到粘膜下层。4，病毒被上皮细胞层内的朗罕氏细胞捕捉。 5,粘膜上皮层被破坏后，病毒直接进入粘膜下层。到达粘膜下层的病毒壳直接感染CD4 T 淋巴细胞或树突细胞，或通过朗罕氏细胞与 T 细胞相互作用，前者把捕捉的病毒呈递给 T 细胞。感染了病毒的树突细胞可游走到附近或远处的淋巴结，再把病毒感染给淋巴结内的 CD4 T 细胞。二，杀微生物剂的概念杀微生物剂是指在性生活前应用于阴道和宫颈或直肠内的 ,能杀死或中和 HIV 和 STD 其他性传播疾病病原体的天然或人工合成的物质。使用剂型可以是凝胶、乳膏、栓剂或薄膜 等4 2.1 杀微生物剂的优点杀微生物剂能使性伙伴即使在不使用安全套的情况下避免感染HIV。更为重要的是， 杀微生物剂的使用可被女性所控制 ,而不需要经过性伴侣的同意 ,从而为女性自主预防 HIV性传播提供了有效措施。这在女性地位比较低下的发展中国家（如大部分的非洲国家） 预防艾滋病非常关键 ，也是国际社会对杀微生物剂倾注了巨大热情的主要原因。另外 ，杀微 生物剂还可开发成具有避孕效果和不具备避孕效果的不同品种 ，以满足女性使用者的不同 需要。对于一些希望妊娠的妇女或夫妇 ，不具避孕效果的杀微生物剂能使她们在不担心感染 HIV 的情况下受孕 ， 而这一点是安全套不可能提供的。2.1 杀微生物剂的特点与可接受性成功的杀微生物剂应该具备安全、有效、经济实惠、方便、易接受且稳定的特点。尤其 是在安全性方面 ，杀微生物剂由于可能每日被多次使用 ，必须不会导致阴道发炎及损伤 ， 不会产生过敏反应 ，不会改变阴道内酸性环境 ，不会造成阴道内菌群失调;同时 ，应无全身 性毒副反应。另外杀微生物的使用感受也是至关重要的，其对可接受性有很大的影响。在性交时使用 杀微生物剂不能使男性和女性有疼痛和痒等不适感，且不能降低男性的性交快感。但这又和 地域和习惯有关。例如润滑度，不同国家的人对性生活时的润滑度要求不同 。在印度、南 非、泰国、津巴布韦这些国家 ，人们喜欢较干或适度的润滑。来自这几个国家的调查对象认 为:过分的湿润与阴道松驰有关 ，会降低性满足感。同时这些地方的男性还把女性阴道润滑 看作是不忠和放荡的标志。但在巴西和美国这些国家 ，人们偏爱极度的润滑。来自美国的调 查对象报道:美国男性相信那些性交前或性交时阴道干燥的女性 ，不能激起男性的性欲或性 快感5。同时女性采取的相关阴道行为择可能有助于杀微生物剂的可接受性。这些行为包 括清洗、 擦拭 ，或插入某种物质进入阴道以去除阴道分泌物 ，或者是插入草药或非草药类 制剂以束紧阴道壁。经历过这些行为的女性能够接受杀微生物剂置入体内。同时如果杀微生 物剂让她们及性伴感到干净、清新时 ， 那该杀微生物剂的可接受性会更好。杀微生物的价格也是影响可接受的因素。韩琳在云南德宏，四川乐山和辽宁沈阳三地区 所做的研究发现，大多数调查对象倾向于接受 10 元以下的产品，因此杀微生物剂价格的高 低势必对可接受性。如果杀微生物剂和安全套作用价格相似时，男性愿意购买; 若杀微生物剂和一般口服避孕药价格相似时，女性参加者也愿购买; 另外医疗保险能否覆盖杀微生物剂 也是他们关心的方面。62.2 杀微生物剂的类型目前已经进入临床和正在研制中的杀微生物剂主要是直接作用于 HIV 感染或复制循环 周期的一步或几步,按照机理可以分为 六类: 1 进入 /融合抑制剂; 3 阴道防御增强剂; 2 病毒复制抑制剂; 4 表面活性剂;5 杀微生物剂复合物; 6 非特定机制。四 目前杀微生物剂的研究进展杀微生物剂的临床研究进展 在过去的十几年里, 杀微生物剂的研究和发展已经取得 非常显著的成绩, 但是到目前为止, 还没有一种安全有效的杀微生物剂上市 , 正在研制的 临床前和进入临床的杀微生物剂有 60 多种, 截至 2009 年 10 月,在研究的杀微生物剂中 有 9 种进展到临床试验阶段（ 如下表）7,8,910主要预防HIV杀菌剂（表1）作用机制产品名称剂型临床实验阶段进入/融合抑制剂聚阴离子PRO 2000凝胶3期VivaGel (SPL7013)凝胶1，2期硫酸纤维素凝胶（CS）凝胶1,3期隐形安全套(Invisiblecondom )凝胶1,2期邻苯二甲酸乙酰纤维素（CAP）待定1期复制抑制剂Tenofovir/PMPA 胶凝胶2期Viread片剂3期T MC-120凝胶/阴道环2期/3期UC-781待定1期阴道防御增强剂Acidform 胶凝胶1期BufferGel胶凝胶3期表面活性剂Savvy(C31G)凝胶3期烷基磺酸盐待定临床前杀微生物剂复合物PC815待定1期非特定机制Praneempolyherbal阴道用片剂片剂2期4.1 进入/融合抑制剂随着病毒进入细胞分子机制的逐渐阐明 ,针对病毒进入的每一步骤都可开发出 HIV 进 入抑制剂。此类HIV杀微生物剂产品最多，代表了发展的主流。根据与HIV作用的特异性大 小可分为:作用较特异的阴离子聚合物和作用高度特异性的HIV进入/融合抑制剂。对于作用 较特异的阴离子聚合物而言，主要是靶向病毒吸附和融合过程中的阴离子硫酸多糖类物质和 磺酸盐聚合物。它们大多数通过负电荷结合 HIV 病毒的包膜蛋白 gp120 上带正电荷的 V3 环区域，竞争性抑制病毒与细胞的结合，体外对R5属和R4属的HIV-1都有较显著的活性。 由于这类聚合物相对分子质量大 ，应用于阴道时不易吸收入血 ，故毒性很低。它们只在预防 胞外游离病毒感染时有效 ， 而对胞内病毒感染无效。其中有许多正在进行临床实验研究。而 作用高度特异性的HIV进入/融合抑制剂，则是针对针对HIV病毒进入靶细胞的各个环节开 发的单克隆抗体、多肽和趋化因子衍生物。它们能在感染发生前中和HIV,具有高特异性和 有效性 ， 毒副作用小。 10聚阴离子PRO 2000为合成的萘磺酸聚合物,PR02000带有很高的阴电荷，可作为一种 粘性分子粘附在病毒或者细胞表面，阴离子多聚体还可以通过特异性地结合到 HIV gp120 上,阻止gp120与辅助受体的相互作用。目前由美国Indevus药物公司生产，能与H IV及 其他性传播疾病病原体(如衣原体和 H SV - 2 等) 结合，阻止其感染人体细胞， 且具有杀精 子作用。I期临床试验表明，连续14 d使用2%或4%的凝胶，每天12次是安全的，受 试者耐受性好 ，尽管 73%的受试者至少有一项副反应 ，但没有严重副作用。 11 目前， PR02000的III期临床试验(编号MDP-301)正在进行，研究对象包括来自南非、乌干达、坦 桑尼亚和赞比亚 6 个研究中心的 9 395 名 HIV 阴性女性，目的是评价 0.5% 和 2% PRO2000两组的安全性和有效性。2008年2月，2% PRO2000因被发现无效而停止试验，0.5% PRO2000 组继续进行试验。 12VivaGel (SPL7013)为水溶性凝胶，其活性成分SPL7013是小分子的多聚赖氨酸接枝聚 合体(dendrimers),后者是人工合成的球形分枝状的纳米粒子，活性成分或在粒子中间或 吸附在粒子表面11。VivaGel体外有抗HIV-1、HSV、HPV及HBV的作用，动物实验表 明有抗SHIV的活性。硫酸纤维素凝胶(CS)的活性、毒性评价从20世纪90年代早期便开始了，实验研究表 明，对HIV等性传播疾病具有广谱的抑制作用。已完成的II期临床试验表明该产品有避孕活 性。隐形安全套是可随温度变化的凝胶，其有效成分为月桂基硫酸钠(SLS),在室温时呈液 体状 ，达体温时呈固体状。该制剂以物理和化学两种方式阻止病原体感染 ，即通过凝胶包裹 病毒和S LS干扰病毒成熟过程来达到预防效果。I期临床研究结果表明，凝胶分布性好， 对女性阴道内的正常产酸菌和 pH 没有不利影响 ，对男性性伴侣没有严重或明显的副作用 ， 且对HIV和其他性传播疾病都有抑制活性。邻苯二甲酸乙酰纤维素(CAP)具有双重的作用机制，直接杀死病原体和抑制病原体进 入宿主细胞。体外宫颈外植体测试表明，CAP能强烈抑制HIV-1,也抑制通过DC2 SIGN和 细胞迁移导致的病毒转移，在精液存在和pH大幅变化时同样有效。CAP对HSV、淋病萘瑟 氏球菌、 沙眼衣原体及阴道滴虫也有作用。4.2 复制抑制剂一旦病毒进入细胞内 ，只有通过抑制病毒编码的逆转录酶或整合酶阻止病毒复制、 感 染。目前 ，主要开发抑制逆转录酶的杀微生物剂 ，它们大多数是不容易吸收的潜在治疗药物 核苷类逆转录酶抑制剂如Tenofovir （替诺福韦酯）进人细胞后磷酸化成为具有活性的磷 酸化合物，作为dNTP的类似物，他们是HIV逆转录酶的竟争性抑制剂，可比天然底物更好 地与逆转录酶亲和 ， 一经插人核酸链即中断合成 ， 进而导致病毒复制受到限制。由于此类药 物也可以抑制宿主DNA细胞聚合酶活性，故毒性较大。非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs） 有 TMC-120、 UC-781、 MC-220 等 ， 由于亲脂活性 ， 它们容易渗透进细胞膜 ， 直接使逆转 录酶失活。 12Tenofovir（替诺福韦酯）被广泛用于抗HIV治疗，同时也是第一个被证实在动物试验和 女性HIV初级预防中安全、有效的阴道杀微生物剂。研究显示，虽然单独使用Tenofovir和 Emtricitabine 在预防感染 HIV 方面效果明显， 但是使用联合使用的效果更好。在动物实 验中Tenofovir （替诺福韦酯）和Emtricitabin （恩曲他滨）的联合用药在预防猴免疫缺陷 病毒（SIV）感染效果显著。目前，PrEP相关临床试验正在不同的感染风险人群和地区，包 括在非洲东部博茨瓦那的异性恋者、泰国静脉用毒者、肯尼亚和乌干达的性混乱者及男-男 同性恋者中开展 13。南非艾滋病项目研究中心进行了一项双盲、随机、对照临床试验 （CAPRISA004） 14，目的是评估含 1% 替诺福韦酯阴道凝胶在预防妇女 HIV 感染方面的 安全性和有效性。纳入对象是夸祖鲁-纳塔尔城区和农村处于性活跃状态、抗 HIV 抗体阴性 的1840岁妇女，其中替诺福韦酯凝胶组445人、安慰剂凝胶组444人，每月检测HIV 阳性率、评价药物的安全性、妇女的性行为方式及凝胶和安全套的使用情况，随访 30 个月。 结果显示，替诺福韦酯凝胶组的年 HIV 感染率为 5.6/100 人（即研究观察人次 38/680.6 人），而安慰剂凝胶组为9.1/100人（60/660.7人），发病率比为0.61 （P = 0.017）。替 诺福韦酯凝胶组中的高依从性妇女（依从性80%）的HIV感染率下降54%（P = 0.025）， 中等依从性妇女（依从性50%80%）和低依性从妇女（依从性V 50%）的HIV感染率分别 降低38%和28%。在该试验中，受试者需在性交前12 h使用凝胶并在性交后12 h内使用 第2剂凝胶，但24 h内使用不能多于2剂。总的来看，替诺福韦酯凝胶减少了 39%的感 染风险，而高依从性妇女的HIV感染风险降低54%。此外，不良事件发生率未增加，也未出 现对替诺福韦耐药。Viread 即（Tenofovir Disoproxil Fumarate, TDF,商品名 Viread 替诺福韦），是核 苷类反转录酶抑制剂替诺福韦酯（TFV）的前体药物，能够有效地传递替诺福韦穿过肠系膜细 胞，在有效吸收后,TDF能够迅速转变为替诺福韦，在临床实验中也没有在体循环系统中检 测到TDF,证实了 TDF具有较好的安全性。TMC-120 是二芳基嘧啶 ， 对野生型和突变的 HIV 有较高的活性 ， 该凝胶可阻断通过 hu-SCID小鼠阴道的HIV全身性感染。同时目前TMC-120正在被开发为可在阴道适当位置存 留数周的缓释型阴道环，已进入临床III试验。UC-781 能够紧密地与逆转录酶结合 ， 在流行早期可作为潜在治疗剂。作为杀微生物剂 ， 有利之处是吸收率低 ，毒性低 ，对细胞外游离病毒和细胞内病毒的感染都有抑制活力 ，可 能具有长期保护作用。但是由于其高度疏水 ，生物利用度较差。4.3 阴道防御增强剂阴道防御增强剂作用原理是通过维持pH值增强阴道防疫功能。Acidform胶是一种粘 稠水性 pH 为 3.55 的生物凝胶 ,目前进入临床 I 期试验。试验阶段的杀微生物剂中 , Acidform Gel是一种粘稠水性生物凝胶，在碱性精液存在的情况下，仍然能维持阴道的正 常酸性环境（正常阴道的pH值为4.0- 5.0）,从而抑制了 STD （性传播疾病）病原体的 滋生，提高了阴道的天然防御功能，具有抗HIV - 1、单纯疱疹病毒（HSV）和沙眼衣原体的 作用。 UC - 781 Gel 是一种非核苷类反转录酶抑制剂（ NNRTIs） ，能够紧密地与反转录酶结 合，在流行早期可作为潜在治疗剂。作为杀微生物剂，有利之处是吸收率低，毒性低， 对细胞 外游离病毒和细胞内病毒的感染都有抑制活性，可能具有长期保护作用。但是由于其高度疏 水， 生物利用度较差15。BufferGel胶的pH值为3-9,具有缓冲和杀精子作用。与PRO 2000 （HPTN035）联合应用 的临床试验表明，对HIV-1、HSV-2、细菌性阴道炎、沙眼衣原体、淋病萘瑟氏球菌有作用。 在男性中进行的安全性和可接受性评价试验中 ， 大约 5%的参与者有小的副作用。4.4 表面活性剂表面活性剂通过溶解膜蛋白， 在病毒感染靶细胞前杀死或干扰病毒粒子。表面活性剂比 其他杀微生物剂的细胞毒性要高 ，如最早开发的杀微生物剂 N-9 体内应用损伤宫颈上皮细 胞膜，引起炎症、溃疡，导致T细胞聚集，反倒增加了感染HIV的机会。为确保安全，现 采用的表面活性剂浓度较低 ，可在阴道和直肠细胞表面形成保护层。主要有 Savvy（C31G）、 烷基磺酸盐等。Savvy（C31G）是烷基甜菜碱、烷基二甲基氧化胺的混合物，是一种兼性表面活性剂。体 外能杀灭HIV、单纯疱疹病毒（HSV）、淋病萘瑟氏球菌、沙眼衣原体、白色念珠菌和梅毒螺 旋体，且具有杀精子能力。I期临床试验表明，受试女性阴道微生物系几乎没有变化，近2 /3的受试者觉得产品可接受。目前，正在进行III期临床试验。烷基磺酸盐，包括十二烷基磺酸钠（SDS）等相关化合物，体外有抗HIV-1、单纯疱疹病 毒2 （HSV-2）、人类乳头瘤病毒（HPV）、衣原体的活性。4.5 杀微生物剂复合物2 个或更多同种、不同种作用机制的杀微生物剂之间可形成复合物 ，从多个环节阻断 HIV感染，提高杀微生物剂预防HIV感染的效果，这对日益增长的耐药HIV的感染预防是一 个新的尝试。杀微生物剂复合物需要考虑药物间的相互作用。4.6 非特定机制主要产品有印柬（Praneem）阴道片剂五 阴道杀微生物剂的前景展望5.1 研发杀微生物剂面临的困难和挑战现在杀微生物的研发的过程中有许多困难和挑战。（1）阴道内杀微生物的要求很高。首先杀微生物剂要高效、低毒,对女性生殖道中的正 常菌群无明显毒性, 不改变生殖道内正常 pH 值,而且要求能够迅速地杀灭 HIV 和其他导 致 STD 的病原体, 以减少新发病例的产生。除此之外，杀微生物的气味，使用感觉和给药 方式也非常重要。这使得杀微生物在剂型上的研究还有许多困难。（2）杀微生物剂的研究在临床试验的过程中也遇到非常大的挑战,一方面为了使试验结 果具有统计学意义, 必须在 H IV 感染率高的地区招募大量的受试者 , 三期临床试验最低 也要有 2500 名左右受试者。;另一方面, 由于杀微生物剂的研究花费巨大, 目前投入的经 费完全不能满足现有的和新的杀微生物剂产品完成临床前和大规模临床研究,并进入商业化 的需要。 11（3）杀微生物剂在药物审批法规方面遇到的挑战 : 由于第一代的杀微生物剂产品的有 效性低, 目前几种杀微生物剂的联合使用已经被证实效果更加明显 , 但是如果药品审批法 规没有改变, 几种杀微生物剂的联合使用可能要等到其包含的几种杀微生物剂产品被批准 上市后才能实现。125.2 杀微生物剂的应用进展虽然到目前为止 ,杀微生物剂只是一个概念性产品或假设产品 ,真正的产品处在研发 阶段尚未上市 ,但杀微生物剂可接受性研究得出的一致结论是:不同社会、文化背景的发达 国家、 发展中国家的女性和男性 ,对使用具有预防 HIV/STD 功能的杀微生物剂感兴趣 。 人们非常重视杀微生物剂预防AIDS的功能，在艾滋病流行严重的地区和人群中存在较高的 使用杀微生物剂的需求。杀微生物剂作为一项可能的 HIV 预防技术,是目前国际上艾滋病研 究领域的一个热点。从其作用机制和使用方法而言，能够有效预防女性经性途径感染HIV, 是一种女性能够自己决定的预防技术 ， 有着重要的公共卫生意义。体外活体组织试验和动物 试验已经证实了其效果。目前国内外有多项杀微生物剂产品的研究 ， 部分已经进入三期临床 试验阶段 ， 近期可能会有产品试验成功。 AIDS 流行的女性化， 以及对通过女性控制 HIV 感 染的预防措施的迫切需要， 如果杀微生物剂的安全性和有效性得到保证， 再加上杀微生物剂 的避孕作用， 很可能只要杀微生物剂一上市， 就会得到广泛的应用， 成为预防 HIV 感染的最 主要的方法，会在全球范围内极大地减少由性传播而感染上H IV和其他STD。对于我国特殊国情，某些杀微生物剂有避孕效果，如果开发成功，其很有可能作为现有 手段，避孕套和阴道润滑剂的替代品。六 小结全球范围内艾滋病疫情日益严重。杀微生物剂作为女性能自主控制的预防 HIV 感染的新 方法。已经有许多产品处于研发过程中。杀微生物剂应该具备安全、有效、经济实惠、方便、 易接受且稳定的特点， 在使用上女性又能够自己决定， 从流行病学、公共卫生和减少性途径 感染 HIV 和其它 STD 方面来看都有着重要的意义。一旦杀微生物剂产品试验获得成功并投 放市场， 就有可能从源头上遏制 AIDS 和其他 STD 的传播， 极大地减少感染 AIDS 和其他 STD 的风险， 从而最大限度地降低因为感染 AIDS 和其他 STD 给个人和社会所带来的经济 和医疗负担。像我国这样一个人口众多 ， 艾滋病病毒感染态势严峻的发展中国家 ， 更迫切能 够及早获得安全、有效、价廉的杀菌剂。国外关于杀菌剂研究的时间较早 ， 在理论和临床试 验上取得的许多成功经验可供我们借鉴。目前 ， 国内无论是政府还是医学界都高度重视艾滋 病防治工作 ， 我们应该充分利用国内外的资源 ， 加快杀菌剂的研究与开发 ， 尽早研制出适 合我们中国人自己的杀菌剂。参考文献1 中华人民共和国卫生部， 2011 年中国艾滋病疫情估计报告2 J.Piret ,A.Desormeaux and M.G.Bergeron.Sodium Lauryl Sulfate ,a Microbicide Effective Against Enveloped and Nonenveloped VirusesJ.Current Drug Targets ,2002 ,3 :17 - 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