与META分析有关的统计学知识

南方医科大学南方医院MetaMeta分析的有关统计学知识分析的有关统计学知识向 前南方医科大学南方医院南方医科大学南方医院一、概述南方医科大学南方医院u“Meta”一词源于希腊文，意为“more comprehensive”。即更广泛、更全面。u1976年 英国心理学家GVGlass 首 先 将 合 并统计量对文献进行综合分析研究 的 这 类 方 法 称 为“Meta-Analysis”。现已广泛应用于医学和健康领域，尤其是针对疾病的诊断、治疗、预防和病因等问题的综合评价。南方医科大学南方医院 80年代末该方法传入我国，中文译名有荟萃分析，二次分析、汇总分析、集成分析等。但无论何种中文译名都有不足之处。因此，很多学者建议仍然使用“Meta分析”这一名称。南方医科大学南方医院二、二、MetaMeta分析的定义分析的定义南方医科大学南方医院 Meta-Analysis is a systematic reviewthat uses quantitative methods tosummarize the results.Meta Meta分析分析是运用定量方法去概括（总结）多个研究结果的系统评价。Evidence-Based MedicineMedicine-David-David SackettSackett等，第等，第247247页的定义。页的定义。南方医科大学南方医院 Meta-Analysis is statistical technique forassembling the results of several studies in a review into a single numerical estimate.Meta分析是文献评价中，将若干个研究结果合并成一个单独数字估计的统计学方法。The Cochrane Library第3页的定义。南方医科大学南方医院三、三、MetaMeta分析的统计目的分析的统计目的南方医科大学南方医院实例一七个阿斯匹林预防心肌梗死的研究资料（取自七个阿斯匹林预防心肌梗死的研究资料（取自 Fleiss JL 的资料）的资料）K 个研究阿斯匹林死亡数 未死亡数ai bi安慰剂死亡数 未死亡数ci di合计NiOR95%CI下限 上限1234567494410232852461570566714730285725202170176764126385221917205577077242713542038688012391529168262612164524171870.7200.6810.8030.8010.7981.1330.8950.4890.4570.6060.4860.5530.9350.8291.0591.0131.0631.3191.1531.3730.966合计21281205822861153128003表中表中ai,、bi、ci、di为各研究四格表数，为各研究四格表数，Ni 为各个研究的样本例数。为各个研究的样本例数。ai为处理组的实际阳性数，为处理组的实际阳性数，bi为处理组的实际阴性数；为处理组的实际阴性数；ci为对照组的实际阳性为对照组的实际阳性数；数；di为对照组的实际阴性数。为对照组的实际阴性数。南方医科大学南方医院实例二实例二 女童掌骨女童掌骨皮质厚度的皮质厚度的1111个研究个研究K K 个研究高氟区适氟区P P 值n n1 11 1s s1 1n n2 22 2s s2 21 12 23 34 45 56 67 78 89 910101111262655554646454545455252464645454545424244442.262.262.392.392.502.502.642.642.812.812.952.953.153.153.473.473.633.633.813.813.993.990.320.320.310.310.300.300.260.260.350.350.460.460.390.390.460.460.380.380.410.410.560.56424240405050505045455555424251514545454525252.332.332.492.492.672.672.902.902.932.933.273.273.483.483.733.733.813.814.164.164.184.180.330.330.320.320.350.350.450.450.360.360.370.370.480.480.540.540.400.400.420.420.410.41P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05合计491491490490XX南方医科大学南方医院 在医学研究中，传统的文献综述在处理同一问题的多个结果报道时，通常是平等（等权重方法）对待每个研究结果而得出结论。这种文献综述一般不进行文献评价，也不考虑文献的质量，主要是以某类结果文献数量的多少得出结论。传统文献综述的特点传统文献综述的特点南方医科大学南方医院传统文献综述的主要问题传统文献综述的主要问题u传统文献评价的结果必然存在两个问题：u一是多个研究的质量不相同；u二是各个研究的样本含量的大小（权重）不相等。u因此，传统文献综述的方法很难保证研究结果的真实性、可靠性和科学性，尤其当多个研究的结果不一致时，让人容易产生困惑或误解。南方医科大学南方医院MetaMeta分析的统计目的分析的统计目的 对多个同类独立研究的结果进行汇总和合并分析，以达到增大样本含量，提高检验效能的目的，尤其是当多个研究结果不一致或都没有统计学意义时，采用Meta分析可得到更加接近真实情况的统计分析结果。南方医科大学南方医院四、四、MetaMeta分析的统计分析的统计分析过程分析过程南方医科大学南方医院MetaMeta分析统计过程的主要内容：分析统计过程的主要内容：u1.异质性分析u2.计算合并效应量u3.合并效应量的检验 可信区间、Z检验南方医科大学南方医院什么是什么是异质性异质性 在Meta分析过程中，纳入的多个研究尽管都是对同一临床问题或具有相同研究假设的研究。但是，这些研究在纳入和排除标准、样本含量、质量控制等方面很可能不相同，从而导致了同一结局指标在多个研究间的差异。南方医科大学南方医院异质性的定义异质性的定义uCochrane协作网将异质性定义为：u（1）广义上用于描述试验的参与者、试验的干预措施和多个研究测量结果的变异，即各研究的内在真实性变异。u（2）专指统计学异质性，用于描述多个研究中效应量的变异程度，也可以用于描述除偶然机会外，多个研究间存在的差异。南方医科大学南方医院异质性的种类异质性的种类uCochrane协作网将Meta分析的异质性分为：临床异质性、方法学异质性和统计学异质性。u临床异质性是指：受试对象的不同、干预措施的差异和结局指标的变异所致的偏倚。u方法学异质性是指：由于试验设计和研究质量的差异引起的，如盲法的应用和分配隐藏的应用，或由于试验过程中对结局指标的定义或测量的不一致而出现的偏倚。u统计学的异质性是指：干预效果的评价在不同试验间的变异，它是研究间的变异，它是研究间的临床和方法学上变异联合作用的结果。南方医科大学南方医院统计学异质性统计学异质性u通常将Meta分析的统计学异质性简称为“异质性”，它是以各研究之间可信区间（CI）的重合程度来度量异质性的大小。u多个研究间的CI重合程度越大，存在统计异质性的可能性就越小，反之，各研究间存在统计学异质性的可能性就越大。u临床异质性、方法学异质性和统计学异质性三者相互独立又相互关联的，临床和方法学异质性，不一定在统计学上就有异质性，反之亦然。南方医科大学南方医院异质性分析的意义异质性分析的意义u Meta分析的核心计算是合并（相加），按统计原理，只有同质的资料才能进行合并或比较等统计分析，反之，则不能。u异质性检验(tests for heterogeneity)又称同质性检验(tests for homogeneity）u用假设检验的方法检验多个独立研究是否具有异质性(同质性)。南方医科大学南方医院u异质性检验的方法，目前，多用由下式计算：Q=Wi（di ）2=Widi2 (Widi)2WinW Wi i 为每个研究的权重，第 i i 个研究的权重 W Wi i 按下式计算：Wi=1Var(di)u 该检验统计量Q服从自由度为K-1的卡方（2）分布，因此，当计算得到Q后，需由卡方分析获取概率，故又将此检验叫做卡方检验(Chi square test)。异质性检验的方法异质性检验的方法d南方医科大学南方医院u若异质性检验检验结果为P0.10时，多个研究的异质性无统计学意义；u若异质性检验结果为P0.10时，多个研究的异质性有统计学意义。南方医科大学南方医院I 2的计算2I=Q(k1)Q100%式中的Q为异质性检验的卡方值2，K为纳入Meta分析的研究个数。描述多个研究间异质性大小，即 I I2 2，其计算公式如下：南方医科大学南方医院I 2的意义uI2 2可用于衡量多个研究结果间异质程度大小的指标。这个指标用于描述由各个研究所致的，而非抽样误差所引起的变异（异质性）占总变异的百分比。u在Cochrane系统评价中，只要I2 2不大于50%，其异质性可以接受。南方医科大学南方医院异质性分析与处理的方法异质性分析与处理的方法当异质性检验出现P0.10时处理的方法：1.首先，检查每个研究的原始数据是否正确，检查提取数据的方法是否正确。2.如果产生异质性的原因可能是由于疗程长短、用药剂量、病情轻重、对照选择等所致，可使用亚组分析(subgroup analysis)或Meta回归。南方医科大学南方医院异质性分析与处理的方法异质性分析与处理的方法3.敏感性分析，排除可能是导致异质性的某些（个）研究后，重做Meta 分析，与未排除这些（个）研究的Meta 分析结果比较，探讨被去除的研究对合并效应的影响，通过比较了解其异质性的来源。南方医科大学南方医院异质性分析与处理的方法异质性分析与处理的方法4.通过临床专业知识、统计学知识和前述的异质性分析方法，仍然无法解释异质性的原因，可采用随机效应模型(random effect model)进行Meta 分析。5.不做Meta 分析。南方医科大学南方医院四、合并效应量的计算四、合并效应量的计算南方医科大学南方医院多个试验效应的合并多个试验效应的合并 将多个独立研究的结果合并（或汇总）成某个单一的效应量（effect sizesize）或或效应尺度（effect magnitudemagnitude），即），即用用某个指标的合并统计量，以反映多个独立研究的综合效应。南方医科大学南方医院合并统计量的计算合并统计量的计算u当多个独立研究的例数不等时，它们的综合效应不等于这多个单独效应的平均数。如三个均数的总均数不等于这三个均数之和除以3。u所以，怎样合理的对多个独立研究效应进行合并，是Meta分析统计过程的主要问题之一。南方医科大学南方医院（1 1）分类变量）分类变量(category,dichotomous)(category,dichotomous)u固定效应模型(fixed effect model)，指标(1)RD(rate difference,risk difference)率差(2)RR(relative risk)相对危险度(3)OR(odds ratio)比值比u随机效应模型(random effect model)，RD、RR、OR的DerSimonian&Laird(D-L)法南方医科大学南方医院（2 2）数值变量）数值变量 (continuous)(continuous)u固定效应模型uMD(Mean Difference)，均数差法；WMD(Weighted Mean Difference)，加权均数差法uSMD，(Standardised Mean Difference)标准化均数差法u随机效应模型，D-L法南方医科大学南方医院分类变量分类变量RD、OR、RR及可信区间及可信区间南方医科大学南方医院 RD（率差）及可信区间（率差）及可信区间u两个发生率的差即为率差，也称危险差（rate difference，risk difference，RD），如，试验组发生率（ERR）与对照组发生率（CER）的差，其大小可反映试验效应的大小。u RD=ERR-CERu两率差的可信区间由下式计算：|p1-p2|u SE(p1-p2)=(RDu SE(RD)，RD+u SE(RD)南方医科大学南方医院RDRD的意义的意义u当RD=0RD=0时，可认为试验组的发生时，可认为试验组的发生率与对照组的发生率相同；率与对照组的发生率相同；u当RDRD0 0时，可认为试验组的发生时，可认为试验组的发生率大于对照组的发生率；率大于对照组的发生率；u当RDRD0 0时，可认为试验组的发生时，可认为试验组的发生率小于对照组的发生率；率小于对照组的发生率；南方医科大学南方医院实例分析实例分析阿司匹林治疗心肌梗死的效果组别死亡未死亡合计试验组15（a）110（b）125（n1）对照组30（c）90（d）120（n2）合计45200245（N）u该例的RD为：RD=ERR-CER=0.12-0.25=-0.13u即该例试验组的病死率比对照组少13%南方医科大学南方医院u该试验两率差（RD）的可信区间为：（ERR-CER）u SE(p1-p2)即即 RDu SE(p1-p2)uRD95%的可信区间为的可信区间为 RDRD1.961.96SE(RD)SE(RD)RD的可信区间（的可信区间（CI）南方医科大学南方医院=阿斯匹林治疗心肌梗死的效果EER=15/125=12%，CER=30/120=25%，两率差，两率差的标准误：的标准误：n2p2)-p2(1 n1 p1)-p1(1SE(p1-p2)=0.049 1200.25)-0.25(1 125 0.12)-0.12(1 实例实例RD的标准误的标准误南方医科大学南方医院u该试验两率差（RD）的可信区间为：RDu SE(p1-p2)=（）（）1.961.960.049=-0.230.049=-0.23-0.03-0.03u该例两率差的可信区间为-0.23-0.03，上下限均小于0（不包含0），两率有差别。可认为阿斯匹林可降低心肌梗死的病死率。实例实例RD的可信区间（的可信区间（CI）南方医科大学南方医院RDRD的可信区间的图示的可信区间的图示无统计学意义无统计学意义试验组对照组试验组对照组试验组对照组试验组对照组0无效值无效值南方医科大学南方医院RR及可信区间u相对危险度RR（relative risk,RRrisk,RR）是）是前前瞻性研究中较常用的指标，它是试验组某事件发生率P1 1与对照组（或低暴露）的发生率P0 0之比，用于说明前者是后者的多少倍，常用来表示试验因素与疾病联系的强度及其在病因学上的意义大小。u其计算方法为：RR=P1/P0=EER/CER南方医科大学南方医院u当RR1时，可认为试验因素与疾病无关；u当RR1时，可认为试验因素与疾病有关。u当RR1时，可认为试验组发生率大于对照组；u当RR1时，可认为试验组发生率小于对照组。南方医科大学南方医院RRRR的可信区间，应采用自然对数进行计算，的可信区间，应采用自然对数进行计算，即应求RR的自然对数值ln(RR)和ln(RR)的标准误SE(lnRR)(lnRR)，其计算公式如下：，其计算公式如下：SE(lnRR)=dcbaca1111南方医科大学南方医院uln(RR)ln(RR)的的1 1可信区间为：可信区间为：ln(RR)ln(RR)u uSE(lnRR)SE(lnRR)uRRRR的可信区间为：的可信区间为：expln(RR)expln(RR)u SE(lnRR)SE(lnRR)南方医科大学南方医院+=阿斯匹林治疗组的病死率P1=15/125；对照组的病死率P0=30/120，其RR和可信区间为：RR=0.48ln(RR)=ln(0.48)=-0.734SE(lnRR)=0.28901PP120/30125/1521112111nnrr12011251301151南方医科大学南方医院uRRRR的的95%95%可信区间为：可信区间为：uexpln(RR)expln(RR)1.96 SE(lnRR)SE(lnRR)u=exp=exp（-0.734-0.734 1.961.960.2890.289）=(0.272(0.272，0.846)0.846)u该例RR的95%可信区间为0.272 0.846，使用阿斯匹林治疗的病人，其病死率小于对照组，可认为阿斯匹林可降低心肌梗死有效。南方医科大学南方医院OR及可信区间在回顾性研究（如病例对照研究）中,往往无法得到某事件的发生率CER或EER（如死亡率、病死率、发病率），也就无法计算出RR，但是当该发生率很低时（如发生率小于等于5%），可计算出一个RR的近似值，即为比值比(odds ratio，OR)，又称优势比等。公式为：OR=ad/bc。南方医科大学南方医院回顾性研究的数据表回顾性研究的数据表组别暴露未暴露合计病例组abn1=a+b对照组cdn2=c+d合计a+cb+dN南方医科大学南方医院OR的计算u病例组暴露与未暴露的比值，即odds1=a/b；u对照组暴露与未暴露的比值，即odds0=c/d；u以上两个比值之比即为比值比(odds ratio，OR)，又称机会比、优势比等。公式为：uOR=bcaddcbaaddsadds/01南方医科大学南方医院u当所研究疾病的发病率较低时，即a和c均较小时，OR近似于RR，故在回顾性研究中可用OR估计RR；u由于前瞻性研究中，RR的可信区间与OR的可信区间很相近，且OR的计算更为简便，因此，常用OR可信区间的计算来代替RR的可信区间的计算。uOR值的解释与RR相同。OR的意义南方医科大学南方医院u当OR1时，可认为病例组的暴露率与对照组的暴露率相同；u当OR1时，可认为病例组暴露率大于对照组；u当OR1时，可认为病例组暴露率小于对照组。OR的意义南方医科大学南方医院OR的可信区间同样需要采用自然对数计算，其ln(OR)的标准误SE(lnOR)按下式计算：SE(lnOR)=dcba1111南方医科大学南方医院uln(OR)ln(OR)的可信区间为：的可信区间为：ln(OR)ln(OR)u uSE(lnOR)SE(lnOR)uOROR的可信区间为：的可信区间为：expln(OR)expln(OR)uSE(lnOR)SE(lnOR)南方医科大学南方医院例如：前述阿斯匹林治疗心肌梗死的效果试估计其 OR OR 的 95%95%可信区间。OR=0.409ln(OR)=ln(0.409)=-0.894110309015南方医科大学南方医院uOR的95%可信区间为：exp ln(OR)1.96SE(lnOR)u=exp(-0.8941.960.347）u=(0.207，0.807)该例OR的95%可信区间为0.2070.807，可以认为阿斯匹林治疗心肌梗死有效。南方医科大学南方医院RRRR或或OROR的可信区间的图示的可信区间的图示无统计学意义无统计学意义试验组对照组试验组对照组试验组对照组试验组对照组1无效值无效值南方医科大学南方医院数值型变量数值型变量MD、WMD、SMD及可信区间及可信区间南方医科大学南方医院1.WMD加权均数差(WMD,Weighted Mean Difference)某个研究的两均数差d 可按下式计算:21)(222121nnMDSEMDssXX南方医科大学南方医院u从公式可见，加权均数差(Weighted(Weighted Mean Difference,WMD)Mean Difference,WMD)即为两均数的差值。u该指标以试验原有的测量单位，真实地反映了试验效应，消除了绝对值大小对结果的影响，在实际应用时，该指标容易被理解和解释。南方医科大学南方医院标准化均数差(Standardised Mean Difference),SMD：某个研究的标准化均数差d，可按下式计算：d=X1-S CX2(1-34N-9)S C=2.SMD)2-n n ()1-(n S )1-(n S212 22121南方医科大学南方医院标准化均数差(SMD)的标准误，可按下式计算：SE(SMD)94.3)21(22121)(2nnnnnnSMDSESMD南方医科大学南方医院uSMD可简单地理解为两均数的差值再除以合并标准差的商，它不仅消除了某研究的绝对值大小的影响，还消除了测量单位对结果的影响。因此，该指标尤其适用于单位不同或均数相差较大的数值资料分析。u但是，标准化均数差(SMD)是一个没有单位的值，因而，对SMD分析的结果解释要慎重。南方医科大学南方医院WMD和SMD的可信区间若选择WMD或SMD为合并统计量时，其95%CI与假设检验的关系如下：若其95%CI包含了0，等价于P0.05，即合并统计量无统计学意义。若其95%CI的上下限均大于0或均小于0，等价于P0.05，即合并统计量无统计学意义。若其95%CI的上下限均大于1或均小于1，等价于P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05合计491490XX南方医科大学南方医院WMDWMD和和SMDSMD的森林图的森林图uWMD和SMD的森林图，无效线竖线的横轴尺度为0，每条横线为该研究的95%可信区间上下限的连线，其线条长短直观地表示了可信区间范围的大小，线条中央的小方块为WMD或SMD值的位置，其方块大小为该研究权重大小。u若某个研究95%可信区间的线条横跨为无效竖线，即该研究无统计学意义，反之，若该横线落在无效竖线的左侧或右侧，该研究有统计学意义。南方医科大学南方医院例二例二 的的 RevmanRevman5.15.1森林图（森林图（WMDWMD法）法）南方医科大学南方医院例二的例二的RevmanRevman5.25.2森林图（森林图（SMDSMD法）法）南方医科大学南方医院例二例二 的的 Revman5.1漏斗图漏斗图（Funnel Plot）南方医科大学南方医院七、七、MetaMeta分析的软件分析的软件南方医科大学南方医院u1Review Manager(Revman)：该 软 件 是 国 际Cochrane协作网系统评价的标准化专用软件，其中包含了cochrane系统评价的各项功能，也包括该组织推荐的各种Meta分析功能，具有操作简单、结果直观的特点。该软件是一个免费软件，用户可在如下网址免费下载：http:/南方医科大学南方医院u2STATA 该 软 件 是 美 国 Computer Resource Center研制的统计软件，从1985年起，连续推出了多个版本。该软件可完成二分类变量和连续性变量的Meta分析，也可以进行Meta回归分析，还可以绘制Meta分析的相关图型，如森林图（Forest）、漏斗图（Funnel）和LAbbe图。南方医科大学南方医院u3SAS for windows：国际权威的统计软件，可完成各种Meta分析包括数值、分类资料及固定效应、随机效应模型）的统计工作。u4SPSS for Windows ：该软件是一个统计专用软件，在其“Crosstable”菜单中，可完成四格表资料Meta分析的计算工作。南方医科大学南方医院八、有关八、有关MetaMeta分析的讨论分析的讨论南方医科大学南方医院MetaMeta分析的局限性分析的局限性 目前，Meta分析的统计方法尚不够完善，还不能满足不同资料类型和临不同的临床设计方案的需要，如多个均数比较、等级资料比较时，仍无成熟的Meta分析方法。南方医科大学南方医院关于Meta分析的争论对Meta分析的争论也较多，主要如下：肯定Meta分析者间的争论：1.对固定与随机效应模型的争论;2.权重(W)计算的不同方法等。否定Meta分析者南方医科大学南方医院关于关于MetaMeta分析的思考分析的思考u正确应用Meta分析：既不能扩大Meta分析的作用，也不能否定Meta分析的用途。u正确解释Meta分析的结果：对任何统计分析的结果，都需要结合医学专业知识和统计学知识，对研究结果做出尽可能客观和真实的解释，Meta分析也是如此。南方医科大学南方医院九、主要参考文献九、主要参考文献1.The Cochrane Collaboration.Revman 4.2 UserGuide,Last updated 15 April 2004.2.Alderson P,Green S,Higgins JPT,editors.Cochrane Reviewers Handbook 4.2.2updated March 2004.In:The Cochrane Library,Issue 1,2004.Chichester,UK:John Wiley&Sons,Ltd.http:/.南方医科大学南方医院3.The Australasian Cochrane Center.The Cochrane Handbook Summary Points&Libraries of Examples,1998.4.Fleiss JL,Gross AJ.Meta-analysis in epidemiology.J Clin Epidemiology,1991,44(2):1275.Labbe KA,Detsks AS,Rourke K.Meta-analysis in clinical research.Ann InternMed,1987,107:2246.李幼平主编.循证医学,第五章.高等教育出版社,2003南方医科大学南方医院7.王家良主编.循证医学.人民卫生出版社,20018.刘关键、王家良等刘关键、王家良等.四格表数据四格表数据Meta分析的简分析的简明统计方法.华西医科大学学报,2000,31(2):2659.富振英富振英.Meta-analysis 研究资料的统计分析方法（一）.药物流行病学杂志,1994,3(4):22010.张风雨、富振英张风雨、富振英.Meta-analysis研究资料的研究资料的统计分析方法（二）.药物流行病学杂志,1995,4(1):3811.徐勇勇徐勇勇.Meta分析常见资料类型及统计方法分析常见资料类型及统计方法.中华预防医学杂志,1994,28(5):303南方医科大学南方医院谢谢！谢谢！