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核核 苷苷 酸酸 代代 谢谢 掌握:嘌呤和嘧啶从头合成的原料、部位、限速酶、掌握:嘌呤和嘧啶从头合成的原料、部位、限速酶、合成特点合成特点理解:嘌呤和嘧啶核苷酸从头合成的调节特点理解:嘌呤和嘧啶核苷酸从头合成的调节特点掌握:嘌呤和嘧啶分解代谢的特点及终产物掌握:嘌呤和嘧啶分解代谢的特点及终产物熟悉:脱氧核苷酸的合成熟悉:脱氧核苷酸的合成熟悉:抗代谢物的作用机理和临床意义熟悉:抗代谢物的作用机理和临床意义学习目标学习目标l核酸的消化与吸收核酸的消化与吸收概概 述述食物核蛋白食物核蛋白蛋白质蛋白质核酸(核酸(RNARNA及及DNADNA)胃酸胃酸核苷酸核苷酸胰核酸酶胰核酸酶核苷核苷磷酸磷酸胰、肠核苷酸酶胰、肠核苷酸酶碱基碱基戊糖戊糖核苷酶核苷酶核苷酸的生物学功用核苷酸的生物学功用l作为核酸合成的原料作为核酸合成的原料l体内能量的利用形式体内能量的利用形式l参与代谢和生理调节参与代谢和生理调节l组成辅酶组成辅酶l活化中间代谢物活化中间代谢物第一节第一节 嘌呤核苷酸的合成与分解代谢嘌呤核苷酸的合成与分解代谢 Metabolism of Purine Nucleotidesl嘌呤核苷酸的结构嘌呤核苷酸的结构GMPAMP从头合成途径从头合成途径:利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及位及COCO2 2等简单物质为原料,经过一系列酶促反应,等简单物质为原料,经过一系列酶促反应,合成嘌呤核苷酸,称为从头合成途径。合成嘌呤核苷酸,称为从头合成途径。补救合成途径补救合成途径:利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷,:利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷,经过简单的反应过程,合成嘌呤核苷酸,称为补经过简单的反应过程,合成嘌呤核苷酸,称为补救合成途径,或重新利用途径。救合成途径,或重新利用途径。一、嘌呤核苷酸的合成存在一、嘌呤核苷酸的合成存在从头合从头合成成和和补救合成补救合成两种途径两种途径 肝(主要)、小肠和胸腺细胞的胞液,肝(主要)、小肠和胸腺细胞的胞液,而脑、骨髓则无法进行此合成途径。而脑、骨髓则无法进行此合成途径。(一)嘌呤核苷酸的从头合成(一)嘌呤核苷酸的从头合成1.1.合成部位合成部位2.2.合成原料:合成原料:氨基酸氨基酸(Gly(Gly、GlnGln、Asp)Asp)、一碳单位、一碳单位、COCO2 2、磷酸核糖、磷酸核糖嘌呤碱合成的元素来源嘌呤碱合成的元素来源CO2天冬氨酸天冬氨酸一碳单位一碳单位甘氨酸甘氨酸 一碳单位一碳单位谷氨酰胺谷氨酰胺(酰胺基)(酰胺基)左一碳右一碳左一碳右一碳中间夹着甘氨酸中间夹着甘氨酸头顶二氧化碳头顶二氧化碳脚踩谷氨酰胺脚踩谷氨酰胺肩挑天冬氨酸肩挑天冬氨酸3.3.过程过程(1)(1)IMP的合成的合成(2)(2)AMP和和GMP的生成的生成R-5-P(5-磷酸核糖)磷酸核糖)ATPAMPPRPP合成酶合成酶PP-1-R-5-P(磷酸核糖焦磷酸)(磷酸核糖焦磷酸)在谷氨酰胺、甘氨酸、在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下天冬氨酸的逐步参与下IMP AMP GMPH2N-1-R-5-P(5-磷酸核糖胺)磷酸核糖胺)谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酸谷氨酸酰胺转移酶酰胺转移酶R-5-PATP磷酸核糖磷酸核糖焦磷酸焦磷酸(PRPP)Gln(N9)5-磷酸核糖磷酸核糖胺胺(PRA)Gly(C4,C5,N7)PRPP合成合成EN5,N10-甲炔甲炔FH4(C8)H2OCO2(C6)Asp(N1)延胡索酸延胡索酸N10-甲酰甲酰FH4(C2)H2OIMP酰胺转移酰胺转移EGln(N3)CHNCCCNNNCR-5-POOO CH2OH OHOHPPPAMP腺苷酸代琥珀酸合成酶腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脱氢酶脱氢酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶合成酶AMP和和GMP的生成的生成AMPADPATPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶GMPGDPGTPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶GTPGTP和和ATPATP的合成的合成嘌呤环是在磷酸核糖分子上逐步合成的。嘌呤环是在磷酸核糖分子上逐步合成的。5.5.嘌呤核苷酸从头合成特点嘌呤核苷酸从头合成特点4.4.嘌呤核苷酸从头合成的限速酶:嘌呤核苷酸从头合成的限速酶:PRPPPRPP合成酶、酰胺转移酶合成酶、酰胺转移酶6.6.能量消耗能量消耗:IMPMP的合成需的合成需5 5个个ATPATP,6 6个高能磷酸键。个高能磷酸键。AMP AMP 或或GMPGMP的合成又需的合成又需1 1个个ATPATP。7.7.从头合成的调节从头合成的调节R-5-PATPPRPP合成酶合成酶PRPP酰胺转移酶酰胺转移酶PRAIMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸AMP ADPATPXMPGMPGDP GTP+_IMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP_+调节方式:调节方式:反馈调节反馈调节和和交叉调节交叉调节(二)嘌呤核苷酸的补救合成途径(二)嘌呤核苷酸的补救合成途径1.1.定义定义腺嘌呤磷酸核糖转移酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶(APRT)次黄嘌呤次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)腺苷激酶腺苷激酶(adenosine kinase)2.2.参与补救合成的酶参与补救合成的酶腺嘌呤腺嘌呤 +PRPPPRPPAMP+PPiAMP+PPiAPRTAPRT次黄嘌呤次黄嘌呤 +PRPP+PRPPIMP+PPiIMP+PPiHGPRTHGPRT鸟嘌呤鸟嘌呤 +PRPPPRPPHGPRTHGPRTGMP+PPiGMP+PPi3.3.合成过程合成过程腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷腺苷激酶腺苷激酶ATPATPADPADPAMPAMP 自毁容貌综合征/Lesh-Nyhan综合征v缺乏HGPRT酶vX-联锁(Gene on X)男性多发v特征:嘌呤代谢高 200倍尿酸水平高 痉挛神经系统缺陷攻击性行为自残4.4.补救合成的生理意义补救合成的生理意义l补救合成节省从头合成时的能量和原料。补救合成节省从头合成时的能量和原料。l体内某些组织器官,如脑、骨髓等只能进体内某些组织器官,如脑、骨髓等只能进行补救合成。行补救合成。(三)(三)脱氧核糖核苷酸的生成脱氧核糖核苷酸的生成在核苷二磷酸水平上进行在核苷二磷酸水平上进行(N代表代表A、G、U、C等碱基)等碱基)dNDP+ATP 激酶激酶dNTP+ADP二磷酸脱氧核苷二磷酸脱氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷二磷酸核糖核苷NADP+NADPH+H+核糖核苷酸还原酶,核糖核苷酸还原酶,Mg2+还原型硫氧化还原型硫氧化还原蛋白还原蛋白-(SH)2氧化型硫氧氧化型硫氧化还原蛋白化还原蛋白SS硫氧化还原蛋白还原酶硫氧化还原蛋白还原酶(FAD)脱氧核苷酸的生成脱氧核苷酸的生成(四)(四)嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤类似物嘌呤类似物氨基酸类似物氨基酸类似物叶酸类似物叶酸类似物6-6-巯基嘌呤巯基嘌呤6-6-巯基鸟嘌呤巯基鸟嘌呤8-8-氮杂鸟嘌呤等氮杂鸟嘌呤等氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸等等氨蝶呤氨蝶呤氨甲蝶呤氨甲蝶呤等等v抗代谢物是嘌呤合成过程中所需原料抗代谢物是嘌呤合成过程中所需原料的类似物。由于的类似物。由于结构上的相似性结构上的相似性,它们主要以,它们主要以竞争性抑制竞争性抑制的方式来干的方式来干扰或阻断嘌呤核苷酸的合成代谢。扰或阻断嘌呤核苷酸的合成代谢。v嘌呤核苷酸的抗代谢物具有抗肿瘤作用。嘌呤核苷酸的抗代谢物具有抗肿瘤作用。次黄嘌呤次黄嘌呤(H)6-巯基嘌呤巯基嘌呤(6-MP)SH|C N N C|CH C C|N NH2N H 6巯基鸟嘌呤巯基鸟嘌呤 O|C N HN C|N HC C|N NH2N H8氮杂鸟嘌呤氮杂鸟嘌呤 O NH2|H2N-C-CH2-CH2-CH-COOH 谷氨酰胺谷氨酰胺 O NH2|氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸 N+=N-CH2-C-O-CH2-CH-COOH (重氮乙酰丝氨酸)(重氮乙酰丝氨酸)O NH2|6重氮重氮5氧正亮氨酸氧正亮氨酸 N+=N-CH2-C-CH2-CH2-CH-COOH COOH (CH2)2 CO-NH-CH COOH-CH2-NH2NOH105四氢叶酸(四氢叶酸(FH4FH4)NNNN7 7 NH2|R O COOH C N|H|N C CCH2-N-CN-CH|C C CH CH2|N N|H2N CH2|COOHR=H 氨蝶呤氨蝶呤 R=CH3 氨甲蝶呤(氨甲蝶呤(MTX)甲酰甘氨酰甲酰甘氨酰胺核苷酸胺核苷酸(FGAR)PRPP谷氨酰胺谷氨酰胺(Gln)=PRA甘氨酰胺甘氨酰胺核苷酸核苷酸(GAR)=甲酰甘氨甲酰甘氨脒核苷酸脒核苷酸(FGAM)5-氨基异咪唑氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸(AICAR)=5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸(FAICAR)IMP次黄嘌呤次黄嘌呤(H)PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤(腺嘌呤(A)GMP=PRPPPPi鸟嘌呤鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸MTXMTX二、嘌呤核苷酸的分解代二、嘌呤核苷酸的分解代谢谢 1.1.分解部位:肝、肾及小肠分解部位:肝、肾及小肠 2.2.分解过程:分解过程:AMPIMPGMP腺苷腺苷次黄苷次黄苷鸟苷鸟苷 OH|C N N C|CHHC C N NH OH|C N N C|CH C C|N NH NH2 OH|C N N C|CH C C|N NH OH OH|C N N C|C OH C C|N NH OH黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤黄嘌呤氧化酶氧化酶次黄嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤鸟嘌呤鸟嘌呤尿酸尿酸嘌呤核苷酸的分解代谢嘌呤核苷酸的分解代谢终产物终产物 3.3.嘌呤分解的特点:嘌呤环不被水解嘌呤分解的特点:嘌呤环不被水解 4.4.嘌呤分解的终产物:尿酸嘌呤分解的终产物:尿酸 5.5.高尿酸血症与痛疯:高尿酸血症与痛疯:正常人血尿酸含量为:正常人血尿酸含量为:0.120.36mmol/L(26mg/dl)0.120.36mmol/L(26mg/dl)女性:女性:0.21mmol/L(3.5 mg/dl)0.21mmol/L(3.5 mg/dl)男性:男性:0.27mmol/L(4.5 mg/dl)0.27mmol/L(4.5 mg/dl)痛风症痛风症:血尿酸超过:血尿酸超过 8 mg/dl 8 mg/dl 时,尿酸盐结晶沉积于时,尿酸盐结晶沉积于 关节、软组织、软骨及肾等处,而形关节、软组织、软骨及肾等处,而形 成痛风性关节炎,尿路结石及肾疾病。成痛风性关节炎,尿路结石及肾疾病。痛风痛风一般间歇性发作,发病时以拇趾关节、踝关节、及指关节等一般间歇性发作,发病时以拇趾关节、踝关节、及指关节等部位的红肿热痛为主要症状,发作起来痛如针刺、刀割,部位的红肿热痛为主要症状,发作起来痛如针刺、刀割,往往步履艰难、连日高烧不退。一般病程超过往往步履艰难、连日高烧不退。一般病程超过5 5年的患者会出现痛风结石,年的患者会出现痛风结石,痛风结石可导致关节严重变形,使患者无法正常行走,甚至无法握取笔、书、痛风结石可导致关节严重变形,使患者无法正常行走,甚至无法握取笔、书、筷子等日常物品,严重影响日常生活。筷子等日常物品,严重影响日常生活。痛风结石痛风症的治疗机制痛风症的治疗机制鸟嘌呤鸟嘌呤次黄嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤尿酸尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇别嘌呤醇黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶PRPP嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸嘌呤嘌呤尿酸尿酸从头合成从头合成补救合成补救合成分解代谢分解代谢5-磷酸核糖磷酸核糖PRPP合成酶合成酶食物食物别嘌呤醇别嘌呤醇别嘌呤醇别嘌呤醇别嘌呤核苷酸别嘌呤核苷酸第二节第二节嘧啶核苷酸的合成与分解代谢嘧啶核苷酸的合成与分解代谢Metabolism of Pyrimidine Nucleotides嘧啶核苷酸的结构嘧啶核苷酸的结构(一)嘧啶核苷酸的从头合成(一)嘧啶核苷酸的从头合成多数组织器官,主要是多数组织器官,主要是肝细胞胞液肝细胞胞液1.1.合成部位合成部位2.2.合成原料合成原料氨基酸氨基酸(Asp(Asp、Gln)Gln)、COCO2 2、一碳单位、一碳单位(合成合成dTMP)dTMP)、磷酸核糖磷酸核糖一、嘧啶核苷酸的合成同样有从头合成一、嘧啶核苷酸的合成同样有从头合成与补救合成两条途径与补救合成两条途径嘧啶合成的元素来源嘧啶合成的元素来源天冬氨酸天冬氨酸氨基甲氨基甲酰磷酸酰磷酸Gln,CO23.3.合成过程合成过程(1)(1)尿嘧啶核苷酸的合成尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺谷氨酰胺 +HCO3-氨基甲酰磷氨基甲酰磷酸合成酶酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸谷氨酸 +氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸 两种氨基甲酰磷酸合成酶的比较两种氨基甲酰磷酸合成酶的比较-氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶I 氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶II (CPS I)(CPS II)-分布分布 线粒体(肝)线粒体(肝)胞液(所有细胞胞液(所有细胞,主要是肝细胞主要是肝细胞)氮源氮源 氨氨 谷氨酰胺谷氨酰胺变构激活剂变构激活剂 N-乙酰谷氨酸乙酰谷氨酸 无无反馈抑制剂反馈抑制剂 无无 UMP(哺乳动物)(哺乳动物)功能功能 参与尿素合成参与尿素合成 参与嘧啶合成参与嘧啶合成-(2)胞嘧啶核苷酸的合成胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTPCTP合成酶合成酶谷氨酰胺谷氨酰胺ATP谷氨酸谷氨酸ADP+Pi(3)dTMP(3)dTMP或或TMPTMP的生成的生成TMPTMP合酶合酶 FH2FH2还原酶还原酶FH2NADPH+H+NADP+dUMP脱氧胸苷一磷酸脱氧胸苷一磷酸dTMPUDP核糖核苷酸还原酶核糖核苷酸还原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMPN5,N10-甲烯甲烯FH45.5.限速酶:限速酶:CPSII(哺乳动物哺乳动物)6.6.合成特点:合成特点:先合成嘧啶环,然后再与磷酸核糖结合先合成嘧啶环,然后再与磷酸核糖结合7.7.从头合成的调节从头合成的调节:反馈调节、阻遏或去阻遏调节反馈调节、阻遏或去阻遏调节-ATP+CO2+谷氨酰胺谷氨酰胺氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸天冬氨酸嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸ATP+5-磷酸核糖磷酸核糖嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸PRPP-(三)嘧啶核苷酸的抗代谢物(三)嘧啶核苷酸的抗代谢物1.1.嘧啶及嘧啶核苷类似物嘧啶及嘧啶核苷类似物胸腺嘧啶胸腺嘧啶(T)(T)5-5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)(5-FU)2.2.氨基酸类似物氨基酸类似物3.3.叶酸类似物叶酸类似物UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸阿糖胞苷阿糖胞苷氨甲碟呤氨甲碟呤氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸二、嘧啶核苷酸的分解代谢二、嘧啶核苷酸的分解代谢嘧啶碱嘧啶碱1-1-磷酸核糖磷酸核糖嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸核苷核苷 核苷酸酶核苷酸酶PPiPPi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶胞嘧啶胞嘧啶NH3尿嘧啶尿嘧啶二氢尿嘧啶二氢尿嘧啶 H2OCO2+NH3-丙氨酸丙氨酸胸腺嘧啶胸腺嘧啶-脲基异丁酸脲基异丁酸-氨基异丁酸氨基异丁酸H2O丙二酸单酰丙二酸单酰CoA乙酰乙酰CoATAC肝肝尿素尿素甲基丙二酸单酰甲基丙二酸单酰CoA琥珀酰琥珀酰CoATAC糖异生糖异生1.1.分解的终产物:分解的终产物:-氨基酸,氨基酸,NHNH3 3,COCO2 22.2.分解特点分解特点嘧啶环被水解嘧啶环被水解思考题:思考题:v试列表比较嘌呤核苷酸与嘧啶核苷试列表比较嘌呤核苷酸与嘧啶核苷酸合成及分解代谢的异同点酸合成及分解代谢的异同点(合成的合成的部位、原料、特点、限速酶,调节部位、原料、特点、限速酶,调节方式,分解代谢的特点、产物)方式,分解代谢的特点、产物)。
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