系统性红斑狼疮的治疗与防治.ppt

1 系统性红斑狼疮 Systemic lupus erythematosus 北京大学第一医院 风湿免疫科 郝燕捷 2 历史由来 1845年 Hebra (Vienna) 描述面 颊部 、 鼻部蝶形红斑 1851年 Cazenave（ Paris) 首次提出 红斑狼疮 （ 盘状 ） 1895年 Osler (Baltimore) 提出系统 性红斑狼疮 1948年 Hargraves (Rochester) LE细 胞 3 LE细胞 4 “狼疮 (lupus) ”病名由来 Lupus（拉丁语） =Wolf 皮疹似狼咬后的瘢痕 5 红斑狼疮分类 皮肤型： 慢性：盘状红斑狼疮（ DLE） 深在性红斑狼疮（ LEP） 亚急性皮肤型红斑狼疮（ SCLE） 系统性红斑狼疮 (SLE) 6 盘状红斑狼疮 7 亚急性皮肤型红斑狼疮 8 自身免疫性疾病 病因复杂，有遗传倾向性 多系统受累 具有多种自身抗体 异质性疾病，不同表现不同治疗 病程迁延反复、死亡率高 非传染病，非肿瘤，非性病 SLE特点概括 9 SLE流行病学 全球发病率难以确切统计，不同人种发病率差异大 非洲、加勒比人、亚洲人和西班牙裔人发病率较高， 高加索人发病率较低 美国 51/10万人 我国 上海市纺织系统职工患病率 70/10万人，其中 女性 113/10万人 男 :女 1:7-10， 育龄妇女 多见 发病同性别 、 年龄 、 种族 、 社会环境和经济状况有 关 10 病因和发病机制 遗传 内分泌 激素 免疫异常 环境因素 11 系统性红斑狼疮的发病机制 遗 传 环 境 内分泌系统 免疫功能失调 清除功能缺陷 抑制功能缺陷 同种型调控丧失 DNA 凋亡细胞 APCs B细胞 T细胞 自身抗体 辅助性 细胞因子 过度 免疫复合物形成 组织损伤 补体活化 C C Mok, C S Lau, Pathogenesis of systemic lupus erythematosus, J. Clin. Pathol.2003;56;481-90 12 基本病理改变：血管炎 -抗原、抗体 结合，形成 免疫复合物 (Immune complex） 沉积 在血管壁（或原位形 成免疫复合物），激活补体，导致血管 壁炎症 某些特异性抗体（如抗红细胞、血小板 的抗体）直接造成细胞溶解 病 理 13 免疫荧光方法显示皮肤免疫复合物沉积 14 肾小球免疫复合物沉积 15 临床表现 -多系统受累 皮肤粘膜 肌肉骨骼 肾脏 血液 神经精神 心血管 呼吸 消化 内分泌 16 起病特点 急性、暴发性或隐慝性 病初常有发热、关节痛 一个系统 或多个系统 诱因：阳光、感染、妊娠、分娩、 手术、药物、情绪等 17 皮肤粘膜 皮肤： -多种多样 发生率 80% 颊部红斑：蝶形红斑 （ 典型 ） 盘状红斑 、 亚急性红斑等； 血管炎样皮疹：手掌 、 足掌及甲周红斑 ， 甚至溃疡 其它皮疹：斑丘疹 、 荨麻疹 、 血管神经性水肿 、 水疱 、 网状青斑等 ， 四肢 、 躯干 、 背颈部均可有 光过敏 雷诺现象：双手（足）指（趾）遇冷变白 变紫 变红 粘膜： 溃疡 毛发： 脱发 、 斑秃 指甲：指甲分离 、 凹陷 、 隆起 、 甲下出血 、 增厚 、 甲周红斑等 18 蝶形红斑（ Butterfly erythema） 19 光过敏（ photoallergy） 20 光过敏 21 血管炎样皮疹 22 溃疡 23 指端坏疽 24 大疱样皮疹 25 网状青斑 26 口腔溃疡 27 脱发 28 斑秃 29 指甲改变 30 骨骼肌肉受累 关节：对称性关节痛或肿 ， 但常无关节 破坏 。 Jaccoud关节 -可复的非致畸性 关节半脱位 肌肉：肌腱炎 、 肌痛 ， 肌力下降 ， 肌酶 升高 骨骼：缺血性骨坏死 、 骨质疏松 31 32 Jaccoud关节病 33 股骨头坏死 34 肾脏受累 -Lupus nephritis 是 SLE最常见及最严重的 临床表现之 一 ， 发生率 50 70% 肾活检几乎 100%SLE患者有肾损 以肾炎 、 肾病综合征为主要表现 ， 甚至 表现为急进性肾小球肾炎 （ RPGN) 血尿 、 蛋白尿 、 管型尿 ， 甚至出现肾功 能衰竭 35 狼疮肾炎病理 基本病理机制： 免疫复合物介导 性肾炎 病理分型：（ 1）正常或微小病变性（ 2） 系膜增生性（ 3）局灶节段增殖性（ 4） 弥漫增殖性（ 5）膜性（ 6）肾小球硬化 性 -决定临床表现及预后 免疫荧光特点： IgG、 IgM、 IgA、 C1q、 C3、 C4等 于系膜区或内皮下等部 位沉积 -“ 满堂亮 ”（ full house) 36 不同病理类型的表现及预后 血尿 少量 少量中量 大量 无或少量 蛋白尿 少量 1g 少中量 2g 少大量 中大量 3.5 20g 高血压 无 常见 常见 肾功能不全 无 可见 60 80 常见 60 可见 治疗效果 好 较好 较好 不确定 预后 较好 中等 差 较好 37 神经系统受累 目前定义：神经精神性狼疮 Neuropsychiatric lupus syndromes (NPSLE) 发生率： 国外 14 75% ， 国内 6 43% 中枢神经 -更常见 ， 严重 ， 预后差 周围神经 植物神经 38 Central nervous system 中枢神经系统 Aseptic 无菌性脑膜炎 meningitisCerebrovascular disease 脑血管病变 Demyelinating syndrome 脱髓鞘综合征 Headache (including migraine and benign intracranial hypertension) 头痛（包括偏头痛和良性颅内高压） Movement disorder (chorea) 运动障碍（舞蹈病） Myelopathy 脊髓病变 Seizure disordersAcute 癫痫发作 confusional state 急性意识模糊 Anxiety 焦虑 disorderCognitive dysfunction 认知障碍 Mood disorder 情绪异常 Psychosis 精神症状 39 Peripheral nervous system 周围神经系统 Acute inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (Guillain-Barre syndrome) 急性炎症性脱髓鞘性多发 性 神经病 （格林 -巴利综合征） Autonomic disorder 植物神经紊乱 Mononeuropathy, single/multiplex 单神经病变（单一 /多发） Myasthenia gravis 重症肌无力 Neuropathy, cranial 颅神经病变 Plexopathy 神经丛病变 Polyneuropathy 多神经病变 40 神经系统受累检查方法 脑脊液： 压力及蛋白升高， 有时白细 胞轻度升高；糖及氯化物多正常。 影像学： MRI较 CT更敏感。 MRI：片 状 T2增强信号 41 发生率高 ， 多与其他系统受累伴发 白细胞减少 溶血性贫血 血小板减少 淋巴：淋巴结肿大 ， 坏死性淋巴结炎 血液系统受累 42 心血管受累 发生率约 50% 心包炎、心包积液 心肌：心肌炎、心律失常、心功能不全 心内膜、瓣膜： Libman Sacks心内膜炎 冠状动脉：冠状动脉炎、早发动脉粥样硬 化、血栓栓塞 -心肌缺血、心肌梗死 血栓性静脉炎 、 深静脉血栓 43 Libman-Sacks 心内膜炎 44 冠状动脉粥样硬化 45 肺部受累 发生率约 50% 胸膜： 胸膜炎 、 胸腔积液 肺实质： 急性狼疮性肺炎 、 急性肺泡出血 肺间质： 急性间质性肺炎 、 肺纤维化 肺血管： 血管炎 、 肺栓塞 、 肺动脉高压 46 急性狼疮性肺炎 47 肺间质病变 48 肺间质病变 49 肺栓塞 50 消化系统受累 胃肠道： 平滑肌受累 、 肠系膜血管炎 、 血栓 栓塞 、 蛋白丢失性肠病等 ， 表现恶心 、 呕吐 、 腹泻 、 腹痛 、 肠梗阻 、 消化道出血等 肝脏： 肝功异常、黄疸、肝肿大 脾脏： 脾肿大、脾栓塞 胰腺： 急性胰腺炎 51 肠系膜上动脉血栓栓塞 52 其他脏器受累 眼：巩膜炎 、 视网膜炎 ， 眼底渗出 、 出血 月经增多 、 胎死宫内 、 自发流产 53 免疫学异常 -自身抗体 抗核抗体（ ANA） -SLE的筛选检查 抗双链 DNA（抗 dsDNA）抗体 ： 是 SLE较特异 的抗体，活动期 SLE患者 80-90%有此抗体。 抗体滴度与 SLE疾病活动程度相关，用于疾病 活动度的判断及疗效观察 抗 Smith (Sm) 抗体 ： SLE标记性抗体， 20%- 30%阳性 抗 u1RNP、抗 SSA、抗 SSB、抗 rRNP、抗组蛋 白抗体等 54 系统性红斑狼疮的 分类 标准（ ACR1997修订） 1 颊部红斑 固定红斑，扁平或高起，在两颧突出部位 2 盘状红斑 片状高起于皮肤的红斑，粘附有角质脱屑和毛囊栓；陈旧病变可发 生萎缩性瘢痕 3 光过敏 对日光有明显的反应，引起皮疹，从病史中得知或医生观察到 4 口腔溃疡 经医生观察到的口腔或鼻咽部溃疡，一般为无痛性 5 关节炎 非侵蚀性关节炎，累及 2个或更多的外周关节，有压痛，肿胀或积 液 6 浆膜炎 胸膜炎或心包炎 7 肾脏病变 尿蛋白 0.5g/24小时或 +，或管型（红细胞、血红蛋白、颗粒或混 合管型） 8 神经病变 癫痫发作或精神病，除外药物或已知的代谢紊乱 9 血液学疾病 溶血性贫血，或白细胞减少，或淋巴细胞减少，或血小板减少 10免疫学异常 抗 ds-DNA抗体阳性，或抗 Sm抗体阳性 ，或抗磷脂抗体阳性（后者 包括抗心磷脂抗体、或狼疮抗凝物阳性、或至少持续 6个月的梅 毒血清试验假阳性三者之一） 11 抗核抗体 在任何时候和未用药物诱发“药物性狼疮”的情况下，抗核抗体滴 度异常 符合 4项或 4项以上者，可诊断 SLE。 其敏感性和特异性分别为 95%和 85%。 55 病情活动性评估 病情活动的临床表现 中枢神经系统受累 肾脏受累 血管炎 肌炎，关节炎 新发红斑、脱发 浆膜炎 发热 实验室检查提示活动 性指标： 抗 dsDNA抗体滴度升高 补体降低 三系下降 血沉增快 国际通用活动性评分 系统： SLEDAI、 SLAM、 BILAG等 56 病情轻重程度评估 轻型：累及的靶器官功能正常或稳定 重型： 心脏：冠脉受累、心肌炎、心包填塞等 肺脏：肺动脉高压、肺泡出血、肺梗死 消化：肠系膜血管炎、急性胰腺炎 血液：溶贫、粒细胞减少、血小板少于 5万 肾脏：急进性肾小球肾炎、肾病综合征 神经系统：抽搐、昏迷、精神性发作、横贯性脊髓炎 等 皮肤：皮肤血管炎、弥漫性皮损、大疱等 57 治疗 -仍是医学的一个挑战 诊治水平不断提高 西方国家 90年代 SLE10年生存率 90%， 我 国 84%。 迄今为止尚无根治方法 治疗的副作用与疾病本身同样棘手 58 糖皮质激素： 是治疗 SLE的基础和关键用药 免疫抑制剂： 适于中、重度患者，尤其是并 肾炎、脑病等脏器受累的患者 ，包括 环磷酰胺、 硫唑嘌呤、甲氨喋呤、环孢素 A、 霉酚酸酯、 来氟米特等 抗疟药： 对皮疹 、 关节炎 、 光过敏 有效 ， 减 少血栓形成 。 氯喹 、 羟氯喹 治疗药物 -常用药 59 冲击剂量： 250 1000mg/d静滴 3天 -病情危重 大剂量： 1mg/kg/d-病情活动且严重 中剂量 :0.5 mg/kg/d-病情较轻 小剂量 :7.5mg/d-维持治疗 鞘内注射：地塞米松 10mg/次 、 每周一次 -脑病 糖皮质激素 剂量因人因病情而异 60 生物制剂：如 Rituximab （美罗华） 抗 CD20的人 /鼠嵌合单克隆抗体 主要用于重症及难治的患者 静脉用丙种球蛋白（ IVIG） 对 SLE本身具有治疗作用，同时具有非特异性的抗感染作用。 用于重症难治的血小板减少 、合并重症 APS 、重症感染等情况 血浆置换 用于重症难治的肾炎、肺泡出血 等情况 中草药：雷公藤多甙 干细胞移植 其他治疗方法 61 治疗原则 异质性疾病，无统一治疗方案，具体病情具体 对待 早期应用激素或联合免疫抑制剂 重症患者治疗要积极、大胆 多数需要长期服药，终生跟踪观察，随时调整 治疗方案 加强患者教育 62 病例一 中年女性 病程 3月 面部红斑，关节痛 ANA（ +），抗 dsDNA（ -），抗 SSA（ +） 血、尿常规正常 治疗 -糖皮质激素 0.5mg/kg/d 羟氯喹 63 病例二 青年女性 病程半年，加重 1月 乏力、间断低热半年 近 1月面部红斑、双下肢轻度水肿 尿常规：红细胞（ 3 5/HP）、尿蛋白（ 1+） 肾功能正常 ANA（ +），抗 dsDNA（ + ） 1:10 治疗 -糖皮质激素 1mg/kg/d 环磷酰胺 1g/m 64 病例三 青年女性 病程 1月 头痛、水肿、胸闷憋气 尿常规：红细胞满视野、尿蛋白（ 2+） Scr 120mol/L、血浆白蛋白 20g/L ANA（ +），抗 dsDNA（ + ） 1:100 胸片：大量胸腔积液 腰穿：压力 240cmH2O 治疗 -糖皮质激素冲击 环磷酰胺、 IVIG 白蛋白、血浆等 65 死因： 近期：狼疮活动 ， 尤其是肾功衰竭 、 脑病；感染 远期：动脉粥样硬化 、 药物不良反应 其他影响预后的因素： 不定期随 诊 、 不遵医嘱 、 不规范治疗等 预后 66 自身免疫性疾病 病因复杂，有遗传倾向性 多系统受累 具有多种自身抗体 异质性疾病，不同表现不同治疗 病程迁延反复、死亡率高 SLE特点总结 67 68 思考题 SLE属于哪类疾病？ SLE的基本病理机制是什么？ 狼疮性肾炎的病理分型及相应的临床特 点。 神经精神性狼疮可以有哪些临床表现、 脑脊液检查有何特点？ SLE治疗的原则是什么 ？ 69 参考书目 Kelley s textbook of rheumatology 下卷 第 74-76章 中华风湿病学 临床诊疗指南 风湿病分册第八章 70 自身抗体 以自身组织成分或改变了的组织成 分为靶抗原而出现的相应抗体。 自身抗体在自身免疫性疾病的发病 中至关重要。 存在自身抗体不一定致病，自身的免 疫调节也很重要。 71 自身抗体在风湿病学中的意义 是自身免疫病的标记，有助于疾病 的诊 断和鉴别诊断 判断疾病的活动性 预测疾病的预后 72 抗核抗体 anti-nuclear antibody, ANA 旧概念：抗细胞核成分（ DNA、 RNA、 蛋白质和酶）的抗体 新概念：抗核酸和核蛋白抗体的总称 ANA的抗原成分扩展至整个细胞，包括 细胞核、细胞质、细胞骨架、细胞分裂 周期蛋白等。 73 ANA的筛选 -间接免疫荧光 人喉癌上皮细胞 或鼠肝、肾的冰冻切片 一抗 抗原抗体结合 荧光二抗