微量白蛋白尿的基础及临床

1.肾脏损伤（肾脏结构或功能异常）肾脏损伤（肾脏结构或功能异常）3个月，可有或无个月，可有或无GFR下降，下降，可表现为下面任意一条：可表现为下面任意一条：病理学检查异常病理学检查异常 肾损伤的指标：包括血、尿成分异常或影像学检查异常肾损伤的指标：包括血、尿成分异常或影像学检查异常2.GFR60ml/min/1.73m2 3个月，有或无肾脏损伤证据个月，有或无肾脏损伤证据K/DOQI，2002慢性肾脏病临床行动计划（慢性肾脏病临床行动计划（K/DOQI）分期分期 临床情况临床情况 GFR（ml/min/1.73m2)采取措施采取措施 1 1 肾损害肾损害 90 诊断和治疗诊断和治疗 GFR正常或升高正常或升高 合并症的治疗，延缓合并症的治疗，延缓 肾病进展，控制肾病进展，控制CVD 发生危险因素发生危险因素 2 2 肾损害，肾损害，GFR轻度轻度 6089 估计肾病进展的快慢估计肾病进展的快慢 3 3 肾损害，肾损害，GFR中度中度 3059 评估和治疗并发症评估和治疗并发症 4 4 GFR严重下降严重下降 1529 为肾脏替代治疗作准备为肾脏替代治疗作准备 5 5 肾功能衰竭肾功能衰竭 15或透析或透析 如果存在尿毒症，则如果存在尿毒症，则 进行肾脏替代治疗进行肾脏替代治疗蛋白尿的评价 尿蛋白排出持续尿蛋白排出持续通常提示肾脏损害通常提示肾脏损害 肾脏疾病的类型决定了尿蛋白排出的种类肾脏疾病的类型决定了尿蛋白排出的种类 Alb排泄排泄是是DM、肾小球疾病、肾小球疾病、HT造成的造成的CKD的敏的敏感指标感指标 低分子量蛋白排泄低分子量蛋白排泄是某些小管间质疾病的敏感指标是某些小管间质疾病的敏感指标 MAU的定义？发生机制如何？的定义？发生机制如何？MAU的发生率？如何进行诊断？的发生率？如何进行诊断？MAU人群有哪些潜在危险？发生人群有哪些潜在危险？发生MAU的危险因素？的危险因素？MAU相关的循证医学证据？相关的循证医学证据？MAU的防治策略？的防治策略？尿微量白蛋白尿微量白蛋白 DM/高血压（高血压（HT）/肾小球疾病所致肾小球疾病所致 1 评价运动后蛋白尿的指标评价运动后蛋白尿的指标 检测方法检测方法 尿尿Alb排泄率（排泄率（UAE）清洁中段晨尿清洁中段晨尿Alb/Cr比率（比率（ACR）24h尿尿Alb定量定量1 K/DOQI，2002正常正常显性蛋白尿显性蛋白尿24h尿尿ALBmg/d300UAEug/min200尿尿ALB/Cr mg/mmol2.5 男男25MAU：尿白蛋白的排泄率超过正常范围，但低于常规方法可检：尿白蛋白的排泄率超过正常范围，但低于常规方法可检测到的尿蛋白水平测到的尿蛋白水平 K/DOQI，2002 常合并心血管危险因子、心血管疾病、糖耐量异常、常合并心血管危险因子、心血管疾病、糖耐量异常、高胰岛素血症和高血压等高胰岛素血症和高血压等 反映肾脏受血流动力学反映肾脏受血流动力学/代谢因素影响的敏感指标代谢因素影响的敏感指标 反映血管内皮细胞损伤反映血管内皮细胞损伤 孔径屏障孔径屏障 正常滤过膜可通过正常滤过膜可通过70kD的分子的分子 电荷屏障（带阴电荷）电荷屏障（带阴电荷）GBM中的硫酸乙酰肝素糖蛋白中的硫酸乙酰肝素糖蛋白 足突表面的唾液酸糖蛋白足突表面的唾液酸糖蛋白肾脏生理肾脏生理肾脏与白蛋白肾脏与白蛋白 正常情况下正常情况下：肾小球不易滤过肾小球不易滤过 可被近端肾小管以可被近端肾小管以重吸收重吸收 最终排出最终排出30mg/dMAU形成机制形成机制 肾小球内跨毛细血管压力过高肾小球内跨毛细血管压力过高 肾小球滤过屏障机制障碍，包括滤孔改肾小球滤过屏障机制障碍，包括滤孔改变或电荷改变变或电荷改变 肾小球上皮足突细胞代谢障碍肾小球上皮足突细胞代谢障碍 内皮细胞内皮细胞 足细胞足细胞 系膜细胞系膜细胞 肾小管上皮细胞肾小管上皮细胞 MAU的定义？发生机制如何？的定义？发生机制如何？MAU人群有哪些潜在危险？发生人群有哪些潜在危险？发生MAU的危险因素？的危险因素？MAU相关的循证医学证据？相关的循证医学证据？MAU的防治策略？的防治策略？MAU在在DM中的发病率中的发病率 DM调查，调查，MAU发生率发生率 1832%AusDiab研究研究 NGT 4.7%IFG level 8.8%IGT 7.6%NDM 10.6%KDM 23.2%MAP研究研究 在中国人占在中国人占64%的总体中，的总体中，MAU发生率高达发生率高达39.8AJKD,2004;44(5):792-8Kid Int,2004;66:S38-9MAU在在HT中的发病率中的发病率 原发性高血压调查，原发性高血压调查，MAU发生率发生率20-30%最大组最大组11343例高血压非例高血压非DM患者患者 MAU发生率为男性发生率为男性 32%，女性，女性 28%J Hypertens,1996;14:180-4 UAE 20-200 ug/min 或或 ACR 10-25 mg/mmol 影响因素：尿路感染、运动、发热、充影响因素：尿路感染、运动、发热、充 血性心衰、妊娠、饮食血性心衰、妊娠、饮食K/DOQI，2002 尿白蛋白尿白蛋白/肌酐比肌酐比 清晨第一次尿比较好清晨第一次尿比较好，随意尿样也可以，随意尿样也可以 与与Cr比值校正了脱水引起的尿液浓度变化比值校正了脱水引起的尿液浓度变化 缺点：女性、老年人缺点：女性、老年人Cr排泄低，结果偏高排泄低，结果偏高 UAE检测检测 24h尿标本尿标本 一夜尿标本（一夜尿标本（12h）优点：排除日间活动对尿白蛋白排泄的影响优点：排除日间活动对尿白蛋白排泄的影响K/DOQI，2002MAU人群有哪些潜在危险性？人群有哪些潜在危险性？心血管疾病心血管疾病 总死亡率总死亡率 中风中风 肾脏疾病进展肾脏疾病进展 其它其它HOPE研究研究 n=3577 MAU发生率：发生率：DM 33%非非DM 15%MAU vs 非非MAU 总死亡率总死亡率 相对危险度相对危险度 2.09（1.84-2.38）主要心血管事件主要心血管事件 相对危险度相对危险度 1.83倍倍 因心衰入院因心衰入院 相对危险度相对危险度 3.22倍（倍（2.54-4.10）NEJM 2000;342(3):145非非DM高血压患者横断面团体研究高血压患者横断面团体研究 11,343例，德国例，德国 平均年龄平均年龄57y，高血压病史平均，高血压病史平均69月月 MAU vs 非非MAU p 20y 肾脏损害机制：可能肾脏损害机制：可能 高胰岛素血症高胰岛素血症 肥胖肥胖 高血压高血压 高瘦素血症高瘦素血症 脂代谢紊乱脂代谢紊乱 微炎症状态微炎症状态Ann Intern Med 2004;140(3):167循循 证证 医医 学学 ARB 研究人群研究人群 例数例数 发表杂志发表杂志/时间时间MARVAL 缬沙坦缬沙坦 2型型DM/MAU 332 Circulation 2002IRMA2 伊贝沙坦伊贝沙坦 HT/2型型DM/MAU 590 N Engl J Med 2001CALM 赖诺普利赖诺普利/坎地沙坦坎地沙坦 2型型DM/HT/MAU 199 J Human Hyper 2004 ACEICALM 赖诺普利赖诺普利/坎地沙坦坎地沙坦 2型型DM/HT/MAU 199 J Human Hyper 2004PREVEND IT 福辛普利福辛普利 MAU 854 AHA 2003 英国，英国，332名名2型型 DM/MAU Wheeldon et al.Data presented at ASH 2001Valsartan 80mg/dAmlodipine 5mg/d*P 0.001*020406080100120140160180020406080100120140160180SBP(mm Hg)AER(g/min)DBP(mm Hg)SBP(mm Hg)AER(g/min)DBP(mm Hg)BaselineEnd of studyWheeldon et al.Data presented at ASH 2001332名名2型型DM/MAU 在血压降低相同程度情况下，在血压降低相同程度情况下，Valsartan（缬沙坦）（缬沙坦）比比Amlodipine（氨氯地平）（氨氯地平）在减少在减少2型型DM患者的患者的UAE方面更有效方面更有效14.90%9.70%5.20%7.50%0%0%4%4%8%8%12%12%16%16%安慰剂安慰剂Irb 150mgIrb 300mgIrb 150+300mg主主要要事事件件比比例例P=0.09P=0.004P=0.001进展至进展至DNParving,Data presented at ASH 2001IRMA II多个国家，多个国家，590例例2型型DM/MAU/正常肾功能正常肾功能/HT随访随访2年年-50-50-40-40-30-30-20-20-10-100 0101020200 03 36 61212181824249%-6%-46%安慰剂安慰剂厄贝沙坦厄贝沙坦 300mg厄贝沙坦厄贝沙坦 150mg白蛋白排泄率白蛋白排泄率Parving,Data presented at ASH 2001 IRMA IIn=590，随访，随访2年年多中心、双盲、前瞻性、随机对照多中心、双盲、前瞻性、随机对照199患者患者2型糖尿病型糖尿病/高血压高血压/微量白蛋白尿微量白蛋白尿比较赖诺普利和坎地沙坦的肾脏保护作用比较赖诺普利和坎地沙坦的肾脏保护作用CALM 研究研究CALM 研究研究170165160155150145140135130100959085807504-48121620 24DBPSBP坎地沙坦坎地沙坦赖诺普利赖诺普利联合用药联合用药血压血压(mm Hg)时间时间(周周)CALM 研究研究坎地沙坦坎地沙坦16 mgn=42赖诺普利赖诺普利20 mg n=43坎地沙坦坎地沙坦+赖诺普利赖诺普利n=46坎地沙坦坎地沙坦16 mg n=49赖诺普利赖诺普利20 mg n=46坎地沙坦坎地沙坦+赖诺普利赖诺普利n=490-10-20-30-40-50-60ACR%P=0.04DBPP0.001P0.0010-5-10-15-20治疗治疗24周后尿白蛋白周后尿白蛋白/肌酐比（肌酐比（ACR）及舒张压（）及舒张压（DBP）MAU的筛查的筛查2004年，美国糖尿病学会年，美国糖尿病学会DM治疗指南：治疗指南：MAU是是DN的最早期临床表现，保护肾脏切实可行的最早期临床表现，保护肾脏切实可行的措施就是密切监测的措施就是密切监测MAU的发生的发生 之后仍需之后仍需复查，以早期发现复查，以早期发现DN 发现发现MAU，应进行积极干预，应进行积极干预 早发现、早干预早发现、早干预MAU的防治策略的防治策略 限制蛋白饮食限制蛋白饮食 DM出现肾损伤，蛋白摄入即应出现肾损伤，蛋白摄入即应 0.8g/kg/d 戒烟戒烟 血糖和血压控制是血糖和血压控制是DN 防治的基础治疗措施防治的基础治疗措施 降脂治疗降脂治疗MAU的防治策略的防治策略ADA，2004夜间高血压的监测与治疗夜间高血压的监测与治疗 夜间夜间BP及及BP节律紊乱是节律紊乱是MAU的重要危险因素的重要危险因素 BP正常的正常的DM患者，应进行动态血压评估，早期发现患者，应进行动态血压评估，早期发现夜间高血压及血压节律紊乱夜间高血压及血压节律紊乱 血压控制情况的评估应包括动态血压血压控制情况的评估应包括动态血压 夜间高血压患者，通过夜间给药更好控制血压夜间高血压患者，通过夜间给药更好控制血压CKD患者高血压治疗策略患者高血压治疗策略推荐所有推荐所有CKDCKD患者改进生活方式控制患者改进生活方式控制BPBP、减低心血管事件、减低心血管事件发生发生对对DNDN和伴蛋白尿的非和伴蛋白尿的非DNDN患者，患者，ACEI/ARBACEI/ARB为首选药物为首选药物加用其他药物来降低心血管事件发生率和控制加用其他药物来降低心血管事件发生率和控制BPBP需遵循需遵循JNC VIIJNC VII指南指南CKDCKD患者药物治疗并发症较普通人群高，应加强监测患者药物治疗并发症较普通人群高，应加强监测除血压外，还应监测尿蛋白来评估降压药的疗效除血压外，还应监测尿蛋白来评估降压药的疗效NKF ，2004ACEI和和ARB的应用的应用ACEIACEI和和ARBARB可安全地应用于大多数可安全地应用于大多数CKDCKD患者患者 两者在降压两者在降压/蛋白尿蛋白尿/延缓肾功能衰竭方面疗效相当延缓肾功能衰竭方面疗效相当 中至大剂量使用或两者联用肾脏保护作用中至大剂量使用或两者联用肾脏保护作用主要副作用为低血压、主要副作用为低血压、GFRGFR及高血钾及高血钾GFRGFR患者应加强监测并进行评估患者应加强监测并进行评估 监测频率取决于患者基础状况及随访情况监测频率取决于患者基础状况及随访情况NKF ，2004 降低系统高血压降低系统高血压 降低球内高压（间接作用）降低球内高压（间接作用）扩张出球小动脉扩张入球小动脉扩张出球小动脉扩张入球小动脉 降低球内高压（直接作用）降低球内高压（直接作用）肾保护机制肾保护机制1 1.有效降低肾小球内高压有效降低肾小球内高压 A 改变肾小球滤过膜孔径屏障改变肾小球滤过膜孔径屏障 增加大孔物质通透性增加大孔物质通透性 ACEI 阻断阻断A生成生成 减少尿蛋白、尤其大分子蛋白滤过减少尿蛋白、尤其大分子蛋白滤过肾保护机制肾保护机制2.2.改善肾小球滤过膜选择通透性改善肾小球滤过膜选择通透性 A刺激肾小球细胞刺激肾小球细胞ECM产生产生 A刺激刺激PAI生成生成 纤溶酶及基质金属蛋白酶纤溶酶及基质金属蛋白酶（MMP）ECM 降解降解 ACEI 阻断阻断A生成，减少生成，减少ECM肾保护机制肾保护机制3.3.减少肾小球内细胞外基质减少肾小球内细胞外基质(ECM(ECM）蓄积）蓄积 阻滞阻滞ACE途径，抑制途径，抑制Ang 作用作用 抑制所有抑制所有AT1、AT2受体效应受体效应 长期应用有长期应用有ACE-escape现象现象ACEIARB完全阻断完全阻断 Ang II与与AT1受体结合的效应受体结合的效应增强增强AT2受体结合后效应受体结合后效应激肽释放酶活性激肽释放酶活性，缓激肽，缓激肽ACEI+ARB ACEI+ARB 联合应用联合应用 RAS非经典途径产生大量非经典途径产生大量Ang 长期长期ACEI治疗发生治疗发生“ACE-escape”现象现象 Ang II及醛固酮水平恢复到治疗前水平及醛固酮水平恢复到治疗前水平 肾脏局部肾脏局部RAS阻断比系统阻断比系统RAS阻断更重要阻断更重要更完全阻断更完全阻断RAS途径途径 理论上理论上ACEI 与与 ARB 对对RAS和缓激肽系统有协和缓激肽系统有协同作用同作用 循证医学已证实循证医学已证实ACEI与与ARB联合治疗肾脏病联合治疗肾脏病的有益结果的有益结果ACEIACEI及及AT1RAAT1RA与蛋白结合率与蛋白结合率巯基类巯基类 培垛普利培垛普利 20%卡托普利卡托普利 30%西垃普利西垃普利 24%羧基类羧基类 贝那普利贝那普利 97%依那普利依那普利 50%次膦酸基类次膦酸基类 雷米普利雷米普利 60%福辛普福辛普利利 95%氯沙坦及氯沙坦及 缬沙坦缬沙坦 94-97 E-3174 99%伊贝沙坦伊贝沙坦 90%ACEI/ARB 使用注意事项使用注意事项ACEI副作用副作用 咳嗽咳嗽 GFR下降下降 血钾升高血钾升高 其它其它 过敏反应（神经血管性水肿、皮疹）过敏反应（神经血管性水肿、皮疹）血象异常（白细胞减少等）血象异常（白细胞减少等）透析病人透析病人ARB/ACEIARB/ACEI选择选择 蛋白结合率高的药物不易被血透清除，无需调整剂量蛋白结合率高的药物不易被血透清除，无需调整剂量 福辛普利福辛普利 （95%）、）、贝那普利贝那普利（97%）氯沙坦（氯沙坦（99%)、伊、伊贝沙坦（贝沙坦（90%）、）、缬沙坦缬沙坦（94-97%）蛋白结合率低的药物透中蛋白结合率低的药物透中/透后可能发生血压波动透后可能发生血压波动 卡托普利（卡托普利（30%）、依那普利（）、依那普利（50%）、西拉普利）、西拉普利 （24%）大剂量大剂量ACEI可影响可影响EPO疗效疗效ACEI/ARB使用后使用后GFR急剧下降急剧下降时需考虑的可能原因时需考虑的可能原因 药物性损害：药物性损害：血液动力学效应（血液动力学效应（ACEIACEI，ARBARB等）等）过敏反应过敏反应 肾毒性作用肾毒性作用 快速进展的肾脏病：快速进展的肾脏病：肾小球肾炎肾小球肾炎 系统性血管炎系统性血管炎 多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤 肾灌注减少（肾前性）：肾灌注减少（肾前性）：低血压低血压 细胞外液减少细胞外液减少 心衰心衰 肝脏疾病肝脏疾病泌尿道梗阻：泌尿道梗阻：尿路结石尿路结石 盆腔肿瘤盆腔肿瘤 前列腺增生前列腺增生 后腹膜纤维化后腹膜纤维化 肾动脉疾病肾动脉疾病 高血压危象高血压危象 K/DOQI，2004 除降压外，更重要是除降压外，更重要是 ACEI/ARB单药翻倍或两者联用的肾保护作用单药翻倍或两者联用的肾保护作用得到循证医学证实得到循证医学证实 使用中注意监测肾功能及血钾水平使用中注意监测肾功能及血钾水平 BP下降不宜过快，尤其对于下降不宜过快，尤其对于DM患者患者 使用后注意测立卧位使用后注意测立卧位BPK/DOQI，2004Acta endocronol,1982;100:555Diabetes Care,2001,24:1972小小 结结 反映早期慢性肾功能损伤指标：反映早期慢性肾功能损伤指标：缺乏理想的指标缺乏理想的指标 肾功能指标：肾功能指标：经典、常用：同位素经典、常用：同位素GFR、Scr、Ccr 公式计算公式计算Ccr：Cockcroft-Gault公式公式 MDRD公式公式 新建指标：新建指标：Iohexol-GFR、血、血Cystatin C浓度测定浓度测定肾小球滤过率（GFR）同位素法同位素法 检测检测GFR的金标准的金标准 放射性污染、价格、设备等因素限制了临床应用放射性污染、价格、设备等因素限制了临床应用 血清肌酐（血清肌酐（Scr）受多因素决定及影响受多因素决定及影响 单纯单纯Scr指标不能用来评价肾功能指标不能用来评价肾功能 (K/DOQI)内生肌酐清除率（内生肌酐清除率（Ccr）Ccr过高估算了过高估算了GFR,随肾功能随肾功能这种偏差这种偏差 需留取需留取24h尿，病人依从性差，样本误差大尿，病人依从性差，样本误差大公式法校正GFR 通过建立数学模型，从通过建立数学模型，从Scr推算推算GFR或或Ccr MDRD公式公式 考虑年龄、性别、种族等因素及部分血清指标考虑年龄、性别、种族等因素及部分血清指标 模型建立于肾病患者人群，不一定适用于所有人群模型建立于肾病患者人群，不一定适用于所有人群 不同实验室检测指标检测差异影响公式结果不同实验室检测指标检测差异影响公式结果 Cockroft-Gault（CG）方程）方程 缺点：建立于肾功能正常者，评价缺点：建立于肾功能正常者，评价CRF时可能高估时可能高估 MDRD公式 GFR（ml/min/1.73m2）=170（Scr）0.999（年龄（年龄）0.176（白蛋白（白蛋白）0.318 （0.762女性）（女性）（1.180黑人黑人）CockcroftGault方程方程 Ccr（ml/min）=(140-年龄年龄)体重（体重（0.85女性女性）/（72Scr）网上计算网上计算GFR:谢谢 谢谢 ！