药理学课件氨基糖苷类抗生素

第四十一章氨基糖苷类抗生素第四十一章氨基糖苷类抗生素一、化学结构及分类一、化学结构及分类化学结构：化学结构：氨基环醇和氨基糖分子，并由氨基环醇和氨基糖分子，并由配糖键连接成苷而得名。配糖键连接成苷而得名。分类：分类：天然：链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥天然：链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素布霉素半合成：阿米卡星半合成：阿米卡星二、氨基苷类抗生素的共性二、氨基苷类抗生素的共性（一）抗菌谱：一）抗菌谱：、各种需氧、各种需氧杆菌杆菌、葡萄球菌（包括产酶菌和、葡萄球菌（包括产酶菌和、）、结核分枝杆菌、结核分枝杆菌（二）抗菌作用机制（二）抗菌作用机制、影响细菌蛋白质合成的多个过程（）、影响细菌蛋白质合成的多个过程（）起始起始：抑制起始复合物形成：抑制起始复合物形成肽链延伸肽链延伸：与：与s亚基结合，使位扭曲，异亚基结合，使位扭曲，异常蛋白合成常蛋白合成终止终止：抑制肽链释放，阻碍核糖体解离。：抑制肽链释放，阻碍核糖体解离。、吸附作用：胞浆膜通透性增加，重要物质外漏。、吸附作用：胞浆膜通透性增加，重要物质外漏。（三）抗菌作用特点（三）抗菌作用特点、静止期杀菌药（较大范围内与浓度、静止期杀菌药（较大范围内与浓度、持续时间呈正相关）持续时间呈正相关）注：）与繁殖期杀菌药注：）与繁殖期杀菌药内酰胺内酰胺类有协同作用。类有协同作用。原因：繁殖期静止期杀菌药原因：繁殖期静止期杀菌药内酰胺类抑制细胞壁合内酰胺类抑制细胞壁合成，药物更容易进入菌体成，药物更容易进入菌体）与与内酰胺类不能混合于内酰胺类不能混合于同一容器注射，易失效。同一容器注射，易失效。我院经常有我院经常有-内酰胺类抗菌药物与氨基糖苷类内酰胺类抗菌药物与氨基糖苷类抗菌药物联合使用，用于治疗重症感染。二者显示抗菌药物联合使用，用于治疗重症感染。二者显示协同抗菌作用。但两种药物静脉给药时常可发生配协同抗菌作用。但两种药物静脉给药时常可发生配伍禁忌，氨基糖苷类抗菌药物可被伍禁忌，氨基糖苷类抗菌药物可被-内酰胺环反应内酰胺环反应灭活，所以不可将两类药物混合注射。灭活，所以不可将两类药物混合注射。另有研究发现，测定氨基糖苷类血药浓度时，另有研究发现，测定氨基糖苷类血药浓度时，血浆中的血浆中的-内酰胺类抗菌药物仍可灭活氨基糖苷类内酰胺类抗菌药物仍可灭活氨基糖苷类药物，使其浓度降低。基于上述发现，国外资料建药物，使其浓度降低。基于上述发现，国外资料建议两类药物联用时，给药时间应间隔议两类药物联用时，给药时间应间隔1小时以上，小时以上，以保护氨基糖苷类药物的活性。以保护氨基糖苷类药物的活性。（三）抗菌作用特点（三）抗菌作用特点、需氧菌有效，厌氧菌无效、需氧菌有效，厌氧菌无效、长，与浓度成正相关、长，与浓度成正相关、：首次接触药物时，被迅速杀死。未被杀、：首次接触药物时，被迅速杀死。未被杀死的细菌多次接触后，杀菌作用下降。若一段时间死的细菌多次接触后，杀菌作用下降。若一段时间未接触，敏感性可恢复。未接触，敏感性可恢复。、碱性环境中抗菌活性增强、碱性环境中抗菌活性增强(碱性药合用要慎重碱性药合用要慎重)。动物及临床试验均显示当革兰阴性菌暴露于氨基糖苷类时，动物及临床试验均显示当革兰阴性菌暴露于氨基糖苷类时，在给药后在给药后2 h发生显著的适应性耐药，发生显著的适应性耐药，616h耐药性最高，耐药性最高，24h细菌的敏感性部分恢复，细菌的敏感性部分恢复，40h左右完全恢复左右完全恢复 氨基糖苷类传统的给药方案，第二次及以后的药物通常以氨基糖苷类传统的给药方案，第二次及以后的药物通常以812h间隙给药，而在此时细菌正好耐药性最大，氨基糖间隙给药，而在此时细菌正好耐药性最大，氨基糖苷类的再次暴露，不仅起不到杀菌作用，还会使耐药性加苷类的再次暴露，不仅起不到杀菌作用，还会使耐药性加强。强。对于大多数氨基糖苷类药物，只有将日剂量集中对于大多数氨基糖苷类药物，只有将日剂量集中1次使用，次使用，才有可能达到较理想的才有可能达到较理想的CmaxMIC；国内外的研究结果；国内外的研究结果都表明，氨基糖苷类日剂量都表明，氨基糖苷类日剂量1次使用与传统方案相比，疗次使用与传统方案相比，疗效不变或有所增加且某些耳、肾毒性显著减少。效不变或有所增加且某些耳、肾毒性显著减少。（四）耐药机制（四）耐药机制、产生钝化酶：乙酰化酶、腺苷化酶、产生钝化酶：乙酰化酶、腺苷化酶、磷酸化酶。磷酸化酶。、膜通透性改变、膜通透性改变、靶位的修饰、靶位的修饰有单向交叉耐药有单向交叉耐药（五）体内过程（五）体内过程、吸收：难口服吸收，多用注射。、吸收：难口服吸收，多用注射。、分布：穿透力弱，主要分布在细胞外、分布：穿透力弱，主要分布在细胞外液。细胞内，脑脊液内少。液。细胞内，脑脊液内少。肾组织亲和力高，肾皮质高浓肾组织亲和力高，肾皮质高浓度聚集度聚集内耳内外淋巴液有高浓度聚集内耳内外淋巴液有高浓度聚集、代谢与排泄：不代谢，原形随尿排泄、代谢与排泄：不代谢，原形随尿排泄（六）临床应用、需氧、需氧杆菌所致的全身感染。严重杆菌所致的全身感染。严重感染需联合用药。感染需联合用药。、口服，难吸收，肠道局部抗感染，用、口服，难吸收，肠道局部抗感染，用于肠道术前准备。于肠道术前准备。、其他：外用制剂，抗结核。、其他：外用制剂，抗结核。七、不良反应七、不良反应、耳毒性、耳毒性类型：前庭神经损伤、耳蜗神经损伤类型：前庭神经损伤、耳蜗神经损伤原因：药物在内耳淋巴液浓度过高原因：药物在内耳淋巴液浓度过高预防：询问病人症状预防：询问病人症状做听力检查做听力检查儿童、老年人慎用，孕妇禁用儿童、老年人慎用，孕妇禁用避免与其他有耳毒性的药物合用避免与其他有耳毒性的药物合用、肾毒性、肾毒性表现：蛋白尿、管型尿、血尿、无尿、肾衰表现：蛋白尿、管型尿、血尿、无尿、肾衰原因：与肾组织亲和力高，药物在肾小管上皮原因：与肾组织亲和力高，药物在肾小管上皮细胞聚集，致细胞肿胀、坏死细胞聚集，致细胞肿胀、坏死预防：定期查肾功能，根据肾功能情况调整给预防：定期查肾功能，根据肾功能情况调整给药剂量，有条件可监测血药浓度药剂量，有条件可监测血药浓度避免合用有肾毒性的药物避免合用有肾毒性的药物、神经肌肉麻痹、神经肌肉麻痹表现：心肌抑制、血压下降、肢体瘫痪、呼表现：心肌抑制、血压下降、肢体瘫痪、呼吸衰竭吸衰竭原因：药物与突触前膜钙结合部位结合，抑原因：药物与突触前膜钙结合部位结合，抑制神经末梢制神经末梢h释放释放抢救药物：心斯的明、钙剂抢救药物：心斯的明、钙剂对进行手术麻醉或术后恢复期的病人以及正在服对进行手术麻醉或术后恢复期的病人以及正在服用地西泮药物的病人，应慎用氨基糖苷类抗生用地西泮药物的病人，应慎用氨基糖苷类抗生素。素。、过敏、过敏：防治措施同青霉素防治措施同青霉素常用药物链霉素链霉素：第一个氨基糖苷类抗生素，也是第一个：第一个氨基糖苷类抗生素，也是第一个抗结核药，活性低，过敏发生率高，前庭损伤抗结核药，活性低，过敏发生率高，前庭损伤严重。严重。庆大霉素庆大霉素：治疗各种杆菌感染的主要药物，：治疗各种杆菌感染的主要药物，为氨基糖苷类中首选。肾毒性发生较多。为氨基糖苷类中首选。肾毒性发生较多。卡那霉素卡那霉素：妥布霉素妥布霉素：阿米卡星阿米卡星：半合成，耐药菌有效。：半合成，耐药菌有效。1945年，弗莱明、弗洛里、钱恩三人分享诺贝尔年，弗莱明、弗洛里、钱恩三人分享诺贝尔医学奖，这是为了表彰他们发现了有史以来第一医学奖，这是为了表彰他们发现了有史以来第一种对抗细菌传染病的灵丹妙药种对抗细菌传染病的灵丹妙药青霉素。但是青霉素。但是青霉素对许多种病菌并不起作用，包括肺结核的青霉素对许多种病菌并不起作用，包括肺结核的病原体结核杆菌。肺结核是对人类危害最大的传病原体结核杆菌。肺结核是对人类危害最大的传染病之一，在进入染病之一，在进入20世纪之后，仍有大约世纪之后，仍有大约1亿人亿人死于肺结核，包括契诃夫、劳伦斯、鲁迅、奥威死于肺结核，包括契诃夫、劳伦斯、鲁迅、奥威尔这些著名作家都因肺结核而过早去世。世界各尔这些著名作家都因肺结核而过早去世。世界各国医生都曾经尝试过多种治疗肺结核的方法，但国医生都曾经尝试过多种治疗肺结核的方法，但是没有一种真正有效，患上结核病就意味着被判是没有一种真正有效，患上结核病就意味着被判了死刑。即使在科赫于了死刑。即使在科赫于1882年发现结核杆菌之后，年发现结核杆菌之后，这种情形也长期没有改观。青霉素的神奇疗效给这种情形也长期没有改观。青霉素的神奇疗效给人们带来了新的希望，能不能发现一种类似的抗人们带来了新的希望，能不能发现一种类似的抗生素有效地治疗肺结核？生素有效地治疗肺结核？果然，在果然，在1945年的诺贝尔奖颁发几个月后，年的诺贝尔奖颁发几个月后，1946年年2月月22日，美国罗格斯大学教授赛尔曼日，美国罗格斯大学教授赛尔曼瓦克斯曼（瓦克斯曼（Selman A.Waksman）宣布其实验室发现了第二种应用于临床的抗生）宣布其实验室发现了第二种应用于临床的抗生素素链霉素，对抗结核杆菌有特效，人类战胜结核病的新链霉素，对抗结核杆菌有特效，人类战胜结核病的新纪元自此开始。和青霉素不同的是，链霉素的发现绝非偶然，纪元自此开始。和青霉素不同的是，链霉素的发现绝非偶然，而是精心设计的、有系统的长期研究的结果。和青霉素相同而是精心设计的、有系统的长期研究的结果。和青霉素相同的是，这个同样获得诺贝尔奖的发现，其发现权也充满了争的是，这个同样获得诺贝尔奖的发现，其发现权也充满了争议。议。瓦克斯曼是个土壤微生物学家，自大学时代起就对土壤中瓦克斯曼是个土壤微生物学家，自大学时代起就对土壤中的放线菌感兴趣，的放线菌感兴趣，1915年他还在罗格斯（年他还在罗格斯（Rutgers）大学上）大学上本科时与其同事发现了链霉菌本科时与其同事发现了链霉菌链霉素就是在后来从这种链霉素就是在后来从这种放线菌中分离出来的。人们长期以来就注意到结核杆菌在土放线菌中分离出来的。人们长期以来就注意到结核杆菌在土壤中会被迅速杀死。壤中会被迅速杀死。1932年，瓦克斯曼受美国对抗结核病协年，瓦克斯曼受美国对抗结核病协会的委托，研究了这个问题，发现这很可能是由于土壤中某会的委托，研究了这个问题，发现这很可能是由于土壤中某种微生物的作用。种微生物的作用。1939年，在药业巨头默克公司的资助下，年，在药业巨头默克公司的资助下，瓦克斯曼领导其学生开始系统地研究是否能从土壤微生物中瓦克斯曼领导其学生开始系统地研究是否能从土壤微生物中分离出抗细菌的物质，他后来将这类物质命名为抗生素。分离出抗细菌的物质，他后来将这类物质命名为抗生素。第四十二章第四十二章 四环素类及氯霉素类四环素类及氯霉素类 四环素类及氯霉素类药物属四环素类及氯霉素类药物属广谱抗生素广谱抗生素，对对革兰阳性菌和阴性菌革兰阳性菌和阴性菌具有快速抑菌作用，具有快速抑菌作用，对对立克次体、支原体和衣原体立克次体、支原体和衣原体也具有较强也具有较强的抑制作用；其中四环素类尚可抑制某些的抑制作用；其中四环素类尚可抑制某些螺旋体和原虫螺旋体和原虫。总结总结广谱：广谱：广谱青霉素类、头孢菌素类广谱青霉素类、头孢菌素类：窄谱青霉素类、头孢菌素类、大环窄谱青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类内酯类杆菌：杆菌：广谱青霉素类、头孢菌素类、广谱青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类氨基糖苷类球菌：球菌：铜绿有效：铜绿有效：厌氧菌有效：厌氧菌有效：第一节第一节 四环素类四环素类 药物分类药物分类 天然品：四环素、土霉素、金霉素、地天然品：四环素、土霉素、金霉素、地美环素美环素 半合成品：多西环素、米诺环素、美他半合成品：多西环素、米诺环素、美他环素环素 抗菌作用特点抗菌作用特点 抗菌活性：半合成抗菌活性：半合成 天然。天然。由于新型高效抗菌药的不断出现，四环素类药物由于新型高效抗菌药的不断出现，四环素类药物的的不良反应不良反应成为突出问题，四环素已不再作为本类药成为突出问题，四环素已不再作为本类药物的首选药。物的首选药。首选多西环素首选多西环素。土霉素仍可用于治疗肠阿米巴病，疗效优于其他土霉素仍可用于治疗肠阿米巴病，疗效优于其他同类药物；对细菌感染很少使用。同类药物；对细菌感染很少使用。金霉素仅保留外用制剂治疗结膜炎和沙眼。金霉素仅保留外用制剂治疗结膜炎和沙眼。抗菌机制抗菌机制 与与核糖体核糖体30S亚基亚基的的A位特异性结合，阻止位特异性结合，阻止氨基酰氨基酰tRNA进入进入A位，抑制肽链延长和蛋白位，抑制肽链延长和蛋白质合成。质合成。改变细菌细胞膜通透性，使菌体内核苷酸改变细菌细胞膜通透性，使菌体内核苷酸及其他重要成分外漏，抑制细菌及其他重要成分外漏，抑制细菌DNA复制。复制。高浓度时具有杀菌作用。高浓度时具有杀菌作用。临床应用临床应用四环素类药物仍可作为下述疾病的首选药。四环素类药物仍可作为下述疾病的首选药。立克次体感染立克次体感染（斑疹伤寒、（斑疹伤寒、Q热和恙虫病等）；热和恙虫病等）；支原体感染支原体感染（支原体肺炎和泌尿生殖系感染）；（支原体肺炎和泌尿生殖系感染）；衣原体感染衣原体感染（鹦鹉热、沙眼和性病性淋巴肉芽（鹦鹉热、沙眼和性病性淋巴肉芽肿）；肿）；某些螺旋体感染某些螺旋体感染（回归热等）；（回归热等）；其他：幽门螺杆菌感染引起的消化性溃疡；肉芽其他：幽门螺杆菌感染引起的消化性溃疡；肉芽肿鞘杆菌感染引起的腹股沟肉芽肿；鼠疫、布鲁菌肿鞘杆菌感染引起的腹股沟肉芽肿；鼠疫、布鲁菌病、霍乱、牙周炎。病、霍乱、牙周炎。四四 环环 素素 抗菌特点抗菌特点 对革兰阳性菌的抑制作用强于阴性菌，极高对革兰阳性菌的抑制作用强于阴性菌，极高浓度时具有杀菌作用。浓度时具有杀菌作用。对革兰阳性菌的作用不如青霉素类和头孢对革兰阳性菌的作用不如青霉素类和头孢菌素类。菌素类。对革兰阴性菌的作用不如氨基糖苷类及氯对革兰阴性菌的作用不如氨基糖苷类及氯霉素类。霉素类。不良反应不良反应 局部刺激作用局部刺激作用：口服可引起恶心、呕吐、腹泻等：口服可引起恶心、呕吐、腹泻等症状。肌内注射刺激性大，禁用。静滴易引起静脉症状。肌内注射刺激性大，禁用。静滴易引起静脉炎。炎。二重感染二重感染：婴儿、老人、体弱者、合用糖皮质激：婴儿、老人、体弱者、合用糖皮质激素或抗肿瘤药的病人，使用四环素时易发生。素或抗肿瘤药的病人，使用四环素时易发生。真菌感染真菌感染 多由白假丝酵母菌引起，表现为鹅口多由白假丝酵母菌引起，表现为鹅口疮、肠炎；应立即停药并同时进行抗真菌治疗。疮、肠炎；应立即停药并同时进行抗真菌治疗。假膜性肠炎假膜性肠炎 由四环素耐药的难辨梭菌感染所致由四环素耐药的难辨梭菌感染所致表现为剧烈的腹泻、发热、肠壁坏死、体液渗出甚表现为剧烈的腹泻、发热、肠壁坏死、体液渗出甚至休克死亡；立即停药并口服万古霉素或甲硝唑。至休克死亡；立即停药并口服万古霉素或甲硝唑。对骨骼和牙齿生长的影响对骨骼和牙齿生长的影响 四环素类药物与新形成的骨骼和四环素类药物与新形成的骨骼和牙齿中沉积的钙离子结合，造成恒齿永久性棕色色素沉着牙齿中沉积的钙离子结合，造成恒齿永久性棕色色素沉着（俗称牙齿黄染），牙釉质发育不全；还可抑制胎儿、婴幼（俗称牙齿黄染），牙釉质发育不全；还可抑制胎儿、婴幼儿骨骼发育。儿骨骼发育。四环素早在四环素早在1948年即开始用于临床。年即开始用于临床。1950年，国外有报道四年，国外有报道四环素族药物引起牙着色；其后又后续报道四环素沉积于牙、环素族药物引起牙着色；其后又后续报道四环素沉积于牙、骨骼以至指甲等，而且还能引起釉质发育不全。在这方面，骨骼以至指甲等，而且还能引起釉质发育不全。在这方面，国内直至国内直至70年代中期方引起注意。年代中期方引起注意。禁忌禁忌 孕妇、哺乳期妇女及孕妇、哺乳期妇女及8岁以下儿童禁用四环素和其他岁以下儿童禁用四环素和其他四环素类药物。四环素类药物。多多 西西 环环 素素 属长效属长效半合成四环素类半合成四环素类，是四环素类药物的，是四环素类药物的首首选药选药；抗菌活性比四环素强；抗菌活性比四环素强210倍，具有倍，具有强强效、速效、长效的特点效、速效、长效的特点 口服口服吸收良好吸收良好，不易受食物影响，不易受食物影响 大部分药物随胆汁进入肠腔排泄，肠道中的药大部分药物随胆汁进入肠腔排泄，肠道中的药物多以无活性的结合型或络合型存在，物多以无活性的结合型或络合型存在，很少引很少引起二重感染起二重感染。应饭后服用，以大量水送服，服药后保持直立应饭后服用，以大量水送服，服药后保持直立体位体位30 min以上，以避免引起食道炎。以上，以避免引起食道炎。第二节第二节 氯氯 霉霉 素素 1950年发现氯霉素诱发致命性不良反应（抑制年发现氯霉素诱发致命性不良反应（抑制骨髓造血机能），其临床应用受到极大限制。骨髓造血机能），其临床应用受到极大限制。抗菌特点抗菌特点:广谱广谱 作用机制作用机制:与细菌与细菌核糖体核糖体50S亚基亚基的肽酰转移的肽酰转移酶作用位点结合酶作用位点结合 氯霉素的结合位点接近大环内酯类和克林霉素氯霉素的结合位点接近大环内酯类和克林霉素的作用位点；同时应用则相互竞争靶点，产生的作用位点；同时应用则相互竞争靶点，产生拮抗作用。拮抗作用。临床应用临床应用 严格掌握适应证，一般不作首选药，用药期间定严格掌握适应证，一般不作首选药，用药期间定 期检查血象。期检查血象。耐药菌诱发的严重感染耐药菌诱发的严重感染 无法使用青霉素类药物的无法使用青霉素类药物的 脑膜炎、多药耐药的流感嗜血杆菌感染，且病情严脑膜炎、多药耐药的流感嗜血杆菌感染，且病情严 重，危机生命。重，危机生命。伤寒伤寒 应首选氟喹诺酮类或第三代头孢菌素。由于应首选氟喹诺酮类或第三代头孢菌素。由于 氯霉素成本低廉，某些国家和地区仍用于伤寒。氯霉素成本低廉，某些国家和地区仍用于伤寒。立克次体感染立克次体感染 立克次体重度感染的孕妇、立克次体重度感染的孕妇、8岁以岁以 下儿童、四环素类药物过敏者可选用。下儿童、四环素类药物过敏者可选用。其他其他 眼科的局部用药。眼科的局部用药。不良反应不良反应 血液系统毒性血液系统毒性 可逆性血细胞减少可逆性血细胞减少：较常见，发生率和严重程：较常见，发生率和严重程度与剂量大或疗程长有关。表现为贫血、白细胞度与剂量大或疗程长有关。表现为贫血、白细胞减少症或血小板减少症。及时停药可恢复。部分减少症或血小板减少症。及时停药可恢复。部分病人可能发展成致死性再生障碍性贫血或急性髓病人可能发展成致死性再生障碍性贫血或急性髓细胞性白血病。细胞性白血病。再生障碍性贫血再生障碍性贫血：发病率与用药量、疗程无关，：发病率与用药量、疗程无关，一次用药亦可发生。发生率低（一次用药亦可发生。发生率低（1/3万），但死亡万），但死亡率很高。多在停药数周或数月后发生。幸存者日率很高。多在停药数周或数月后发生。幸存者日后发展为白血病的几率很高。后发展为白血病的几率很高。灰婴综合征灰婴综合征 早产儿和新生儿肝脏缺乏葡萄糖醛早产儿和新生儿肝脏缺乏葡萄糖醛酸转移酶，肾排泄功能不完善，对氯霉素解毒能酸转移酶，肾排泄功能不完善，对氯霉素解毒能力差，药物剂量过大可致中毒；表现为循环衰竭、力差，药物剂量过大可致中毒；表现为循环衰竭、呼吸困难、进行性血压下降、皮肤苍白和发绀，呼吸困难、进行性血压下降、皮肤苍白和发绀，故称灰婴综合征。一般发生于治疗的第故称灰婴综合征。一般发生于治疗的第2至第至第9天，天，症状出现症状出现2d内的死亡率可高达内的死亡率可高达40%。其他其他 口服用药时出现恶心、呕吐、腹泻等胃肠口服用药时出现恶心、呕吐、腹泻等胃肠道症状。少数病人有过敏反应（皮疹、药热、血道症状。少数病人有过敏反应（皮疹、药热、血管神经性水肿）、视神经炎、视力障碍等。还可管神经性水肿）、视神经炎、视力障碍等。还可见溶血性贫血（葡糖见溶血性贫血（葡糖-6-磷酸脱氢酶缺陷者）、二磷酸脱氢酶缺陷者）、二重感染。重感染。