七氟烷在肝功能障碍病人的应用

广西医科大学第一附属医院广西医科大学第一附属医院刘敬臣刘敬臣七氟烷在肝功能障碍者麻醉中的应用七氟烷在肝功能障碍者麻醉中的应用概概 述述肝脏具有极其复杂的生理生化功能；肝脏具有极其复杂的生理生化功能；肝功能障碍病人的病理生理变化是全身性肝功能障碍病人的病理生理变化是全身性和多方面的；和多方面的；麻醉医生最需要了解的是两个方面的问题：麻醉医生最需要了解的是两个方面的问题：肝功能障碍时麻醉药物体内过程的改变；肝功能障碍时麻醉药物体内过程的改变；麻醉药物及麻醉操作对肝脏功能的影响麻醉药物及麻醉操作对肝脏功能的影响。麻醉药与肝脏麻醉药与肝脏一、肝功能障碍对药代动力学的影响一、肝功能障碍对药代动力学的影响吸收吸收分布分布生物转化生物转化排泄排泄（一）对麻醉药吸收的影响（一）对麻醉药吸收的影响肝功能不全肝功能不全胆汁的形成或排泄障碍胆汁的形成或排泄障碍脂肪不脂肪不能形成微粒能形成微粒脂肪泻。脂肪泻。脂肪泻脂肪泻:无机盐及维生素及一些脂溶性高的药无机盐及维生素及一些脂溶性高的药物吸收障碍。物吸收障碍。麻醉药与肝脏麻醉药与肝脏（二）对麻醉药分布的影响（二）对麻醉药分布的影响慢性肝功能不全：肝脏蛋白合成减少药物慢性肝功能不全：肝脏蛋白合成减少药物与血浆蛋白与血浆蛋白结合率降低结合率降低 血浆中游离型药物明显增加血浆中游离型药物明显增加药物的组药物的组织分布范围扩大，半衰期延长织分布范围扩大，半衰期延长。肝硬化：肝硬化：苯巴比妥苯巴比妥：半衰期半衰期50%咪唑安定：咪唑安定：半衰期半衰期50%哌替啶：半衰期哌替啶：半衰期50%吗啡与芬太尼吗啡与芬太尼：半衰期：半衰期300%若不调整给药方案，则易导致药物在体内蓄积，若不调整给药方案，则易导致药物在体内蓄积，出现出现毒副反应。毒副反应。麻醉药与肝脏麻醉药与肝脏（三）对麻醉药生物转化的影响（三）对麻醉药生物转化的影响 肝脏对麻醉药的生物转化肝脏对麻醉药的生物转化:将脂溶性的、有活性而无法将脂溶性的、有活性而无法排出的药物转变成水溶性的、灭活的药物从而能够通过肾排出的药物转变成水溶性的、灭活的药物从而能够通过肾脏或胆道排出体外脏或胆道排出体外 I相反应：主要通过细胞色素相反应：主要通过细胞色素P450实现实现,是指将极性基团如是指将极性基团如-OH、-COOH、-NH2导入药物分子中的氧化、还原和水解反应等。导入药物分子中的氧化、还原和水解反应等。II相反应：相反应：I相代谢转化产物或具有极性基团的原型药物与谷相代谢转化产物或具有极性基团的原型药物与谷胱甘肽，葡萄糖醛酸或硫酸根等基团结合。胱甘肽，葡萄糖醛酸或硫酸根等基团结合。相反应：相反应：有机阴离子转运多肽有机阴离子转运多肽(oatp)的的药物转运药物转运 肝脏疾病时，肝细胞功能受损，肝药酶活性和数量减少肝脏疾病时，肝细胞功能受损，肝药酶活性和数量减少药物半衰期延长，血药浓度增高，长时间用药还可引起蓄药物半衰期延长，血药浓度增高，长时间用药还可引起蓄积性中毒积性中毒麻醉药与肝脏麻醉药与肝脏（四）对麻醉药排泄的影响（四）对麻醉药排泄的影响肝脏疾病可影响一些药物经胆汁的排泄。肝脏疾病可影响一些药物经胆汁的排泄。肝功能衰竭：肝外器官对丙泊酚的清除呈显著的代肝功能衰竭：肝外器官对丙泊酚的清除呈显著的代偿性增强偿性增强使丙泊酚的清除率增加使丙泊酚的清除率增加可能不会出现可能不会出现药物蓄积和作用时间延长。药物蓄积和作用时间延长。麻醉药与肝脏麻醉药与肝脏二、肝功能障碍患者的用药原则二、肝功能障碍患者的用药原则 尽量选择不经肝脏清除又对肝脏无毒性的药物。尽量选择不经肝脏清除又对肝脏无毒性的药物。精简用药种类，减少或停用无特异性治疗作用的药物。精简用药种类，减少或停用无特异性治疗作用的药物。避免使用需在肝脏中代谢活化的前体药物，直接选用活性避免使用需在肝脏中代谢活化的前体药物，直接选用活性药物。药物。正确评估肝功能受损程度，合理选药：正确评估肝功能受损程度，合理选药：必须使用有肝毒性的药物时，应严密实施生化监护；必须使用有肝毒性的药物时，应严密实施生化监护；必须使用经肝脏清除的药物时，应调整给药剂量。必须使用经肝脏清除的药物时，应调整给药剂量。正确解读血药浓度监测结果。正确解读血药浓度监测结果。禁用或慎用可诱发肝性脑病的药物。禁用或慎用可诱发肝性脑病的药物。避免使用避免使用ACEI和和NSAIDs。对七氟烷特点的认识对七氟烷特点的认识 三、七氟烷的临床特点三、七氟烷的临床特点诱导诱导-舒适舒适 控制控制-精确精确 苏醒苏醒-快捷快捷循环循环-影响小影响小 脏器脏器-保护保护 水果味水果味对咽喉、气道无刺激对咽喉、气道无刺激 不引起咳嗽反射或喉痉挛不引起咳嗽反射或喉痉挛 不增加呼吸道分泌不增加呼吸道分泌;扩张支气管扩张支气管 快速快速-血血/气分配系数低（血气溶解度低）气分配系数低（血气溶解度低）适合于：适合于：难以静脉注射的小儿患者难以静脉注射的小儿患者 门诊病人门诊病人 采用面罩诱导采用面罩诱导 适于面罩诱导适于面罩诱导:患者的接受度高患者的接受度高:无异味无异味;免除注射疼痛免除注射疼痛 自主呼吸的维持自主呼吸的维持:适于特殊气道，可避免使用肌松药适于特殊气道，可避免使用肌松药 血血/气分配系数低，气分配系数低，0.630.69 肺泡浓度（肺泡浓度（FA）和吸入浓度（）和吸入浓度（FI）之间的差值越大，麻醉控制越精确之间的差值越大，麻醉控制越精确 更精确控制麻醉深度更精确控制麻醉深度 SEVOFLURAN Eger,E.,Eisenkraft J,et al.临床研究临床研究:七氟烷能和异丙酚一样快速诱导七氟烷能和异丙酚一样快速诱导快速快速 02550751006%-8%6%-8%七氟烷七氟烷3 mg/kg 3 mg/kg 异丙酚异丙酚对命令失去反应的秒数（平均值）对命令失去反应的秒数（平均值）Philip et al.Anesth Analg,1999;89:623-7苏醒苏醒-快捷快捷七氟烷七氟烷异丙酚异丙酚01020达到对指令有反应的分钟数达到对指令有反应的分钟数Motsch et al.Anaesthesist，1996;45:S57-62 与异氟烷相比，七氟烷在循环控制方面更有优势与异氟烷相比，七氟烷在循环控制方面更有优势 收缩压收缩压心率心率80100120*异氟烷异氟烷七氟烷七氟烷 清醒清醒 手术手术2min 2min 手术手术15min 15min 手术手术60min 60min 术毕前术毕前5min5min器官保护器官保护-心脏心脏 七氟烷肝脏代谢率为七氟烷肝脏代谢率为2.89%2.89%，经，经肝细胞色素肝细胞色素P450P450系统水解，醚键断裂，产生六氟异丙醇和二氧化碳和系统水解，醚键断裂，产生六氟异丙醇和二氧化碳和无机氟，期间无自由基产生，不增强肝脏脂过氧化反应。其余以原形无机氟，期间无自由基产生，不增强肝脏脂过氧化反应。其余以原形经呼气排出。经呼气排出。氟烷、异氟烷氟烷、异氟烷代谢代谢卤化产物三氟醋酸卤化产物三氟醋酸(TFA)+肝生物大分子肝生物大分子免疫反应免疫反应肝细胞损伤肝细胞损伤七氟烷七氟烷代谢代谢六氟异丙醇六氟异丙醇 （HFIP）糖基化糖基化排出体外排出体外 临床上七氟烷较异氟烷和氟烷肝损害小。临床上七氟烷较异氟烷和氟烷肝损害小。七氟烷不抑制肝脏的氧耗，其不会对肝细七氟烷不抑制肝脏的氧耗，其不会对肝细胞内呼吸及代谢造成不良影响，这对肝功胞内呼吸及代谢造成不良影响，这对肝功能减退患者十分有利。能减退患者十分有利。器官保护器官保护-脑脑 神经元功能恢复神经元功能恢复与丙泊酚与丙泊酚(静脉麻醉药静脉麻醉药“金标准金标准”)比较比较诱导：诱导：呼吸抑制程度相对较轻呼吸抑制程度相对较轻 新建立自主呼吸的时间更短新建立自主呼吸的时间更短 血流重动力学更平稳血流重动力学更平稳 呼吸道刺激小，肺顺从性好呼吸道刺激小，肺顺从性好 维持维持:血血/气分配系数低，快速准确调控麻醉深度气分配系数低，快速准确调控麻醉深度 血流动力学稳定，维持心率、血压、心脏指数血流动力学稳定，维持心率、血压、心脏指数 的平稳的平稳 直接监测麻醉气体浓度直接监测麻醉气体浓度 麻醉作用完全麻醉作用完全:足够的麻醉深度足够的麻醉深度 :术中知晓发生率远术中知晓发生率远 低于丙泊酚低于丙泊酚 镇痛协同作用镇痛协同作用 肌松协同作用肌松协同作用 苏醒：苏醒：快速苏醒，认知清晰快速苏醒，认知清晰 与丙泊酚与丙泊酚(静脉麻醉药静脉麻醉药“金标准金标准”)比较比较 肝病患者肝病患者非肝脏手术非肝脏手术肝部分切除手术肝部分切除手术肝移植手术肝移植手术四、七氟烷在临床应用四、七氟烷在临床应用长期以来临床上的偏见-肝毒性？七氟烷不同于已被淘汰对肝脏有影响的氟烷，七氟烷不同于已被淘汰对肝脏有影响的氟烷，大量临床研究表明七氟烷及其降解产物对肝功大量临床研究表明七氟烷及其降解产物对肝功能的影响很小。七氟烷代谢产物中没有能的影响很小。七氟烷代谢产物中没有TFA（三氟乙酸）或相关化合物，所以不会产生交（三氟乙酸）或相关化合物，所以不会产生交叉免疫反应。对于以前有过术后发热或术后黄叉免疫反应。对于以前有过术后发热或术后黄疸病史的病人，七氟烷并没有禁忌症。疸病史的病人，七氟烷并没有禁忌症。（一）肝病患者非肝脏手术国外学者国外学者Chandra KP,SunainaTK等报道称七等报道称七氟烷在肝脏代谢率极低，导致药物性肝炎的发生氟烷在肝脏代谢率极低，导致药物性肝炎的发生率较小。因此率较小。因此,异氟烷吸入剂仍为肝病患者非肝异氟烷吸入剂仍为肝病患者非肝脏手术麻醉的可靠用药。脏手术麻醉的可靠用药。Chandra KP,Sunaina TK,etc.Perioperative risk factors in patients with liver disease undergoing non-hepatic surgery.World J Gastrointest Surg.2012 December 27;4(12):267274.七氟烷在临床应用七氟烷在临床应用(二)肝部分切除手术肝硬化病人肝功能储备不足，手术后易发生苏醒延肝硬化病人肝功能储备不足，手术后易发生苏醒延迟或肝功能衰竭等并发症。迟或肝功能衰竭等并发症。相对于全凭静脉麻醉，七氟烷麻醉可使行肝部分切相对于全凭静脉麻醉，七氟烷麻醉可使行肝部分切除术的肝硬化病人术后苏醒时间缩短，减少病人在除术的肝硬化病人术后苏醒时间缩短，减少病人在恢复室的滞留时间，同时未致明显的肝损害，有利恢复室的滞留时间，同时未致明显的肝损害，有利于提高麻醉苏醒期的安全性于提高麻醉苏醒期的安全性。七氟烷在临床应用七氟烷在临床应用国内学者姚乃修等比较了七氟烷和异丙酚用于国内学者姚乃修等比较了七氟烷和异丙酚用于肝硬化患者肝部分切除术对肝功能的影响。肝硬化患者肝部分切除术对肝功能的影响。在术后在术后24h24h和和48h,48h,两组两组ALTALT和和ASTAST水平均较术前水平均较术前明显增高明显增高(P0.01),(P0.05)(P0.05)，因此七氟烷用于肝硬化患者肝，因此七氟烷用于肝硬化患者肝部分切除术部分切除术,未致明显的肝损害未致明显的肝损害,有利于提高麻有利于提高麻醉苏醒期的安全性。醉苏醒期的安全性。七氟烷在临床应用七氟烷在临床应用国外学者国外学者BedirliN和国内学者黄祥等都有报道和国内学者黄祥等都有报道,七氟七氟烷对肝脏部分切除手术中的肝脏缺血再灌注损伤烷对肝脏部分切除手术中的肝脏缺血再灌注损伤(HIRI)有保护作用，这可能是通过抑制氧自由基生有保护作用，这可能是通过抑制氧自由基生成，减少脂质过氧化来实现的成，减少脂质过氧化来实现的。七氟烷在临床应用七氟烷在临床应用Bedirli N,Ofluoglu E,Kerem M.Hepatic energy metabolism and the differential protective effects of sevoflurane and iosflurane anesthesia in a rat hepatic ischemia-reperfusion injury modeJ.Anesth Analg,2008,106(3):830-837（三）肝移植手术（三）肝移植手术国外学者国外学者Alonso等报道在肝脏移植手术麻醉等报道在肝脏移植手术麻醉中使用七氟烷对肝功能的影响与丙泊酚相比中使用七氟烷对肝功能的影响与丙泊酚相比无差异。无差异。七氟烷在临床应用七氟烷在临床应用Alonso Menrguez B,Gajate Martn L,etc.Retrospective comparative study between sevoflurane and propofol in maintaining anaesthesia during liver transplant:Effects on kidney and liver function.Rev Esp Anestesiol Reanim.2012 May;59(5):237-43.国内学者陈凡把国内学者陈凡把28例肝移植术病人随机分为七例肝移植术病人随机分为七氟烷组和丙泊酚组，通过监测术后肝功能指标氟烷组和丙泊酚组，通过监测术后肝功能指标,与异丙酚进行比较与异丙酚进行比较,探讨七氟烷对于肝移植患者探讨七氟烷对于肝移植患者肝功能的影响。最后得出结论：在肝移植手术中肝功能的影响。最后得出结论：在肝移植手术中,七氟烷麻醉与异丙酚麻醉相比七氟烷麻醉与异丙酚麻醉相比,对于活体肝脏移对于活体肝脏移植患者的肝功能各项指标影响无明显差异。植患者的肝功能各项指标影响无明显差异。七氟烷在临床应用七氟烷在临床应用中枢神经系统中枢神经系统:癫痫样脑电活动癫痫样脑电活动(诱导期诱导期)脑血管扩张脑血管扩张 谵妄谵妄(吸入麻醉药共同问题之一吸入麻醉药共同问题之一)需要钙石灰需要钙石灰(减少乙烯醚的产生减少乙烯醚的产生)恶心呕吐恶心呕吐(吸入麻醉药共同问题之一吸入麻醉药共同问题之一)相对的经济负担相对的经济负担 (相对于异氟烷相对于异氟烷)临床中仍然存在的问题临床中仍然存在的问题