高泌乳素血症诊疗指南

高泌乳素血症诊疗指南高泌乳素血症定义高泌乳素血症HPRL：各种原因引起的外周血清泌乳素水平持续高于正常值的状态称为HPRL。正常育龄妇女PRL水平不超过1.14-1.36nmol/l（各实验室有自己的正常值）。泌乳素PRL的分泌、调节和功能PRL的分泌与调节：PRL 由垂体前叶的泌乳素细胞合成和分泌，受小丘脑多巴胺能途径调控，多巴胺作用于DA2R，抑制PRL的合成与分泌。任何减少DA的因素都会导致PRL升高。PRL的生理功能：广泛而复杂。促进乳腺组织发育生长，启动维持泌乳，使乳腺细胞合成蛋白增多。PRL可影响性腺功能，在男性，增加睾酮合成，促进前列腺及精囊生长。慢性HPRL导致性功能低下，精子发生减少。导致不育、阳痿。PRL抑制GnRH、FSH、LH脉冲式分泌，抑制黄体酮、雌激素合成，表现月经紊乱、闭经。调节B、T淋巴细胞、脾细胞、NK细胞功能。调节渗透压。PRL分泌影响因素1、昼夜变化：入睡后逐渐升高，晨睡醒前达高峰，醒后迅速下降，上午10点至下午2点至谷值。2、年龄性别：出生婴儿高水平可达4.55nmol/l，3个月降至正常。青春期轻度升高至成人水平。成年女性始终比同龄男性高。3、月经周期中变化：变化不明显。部分女性在月经中期升高，卵泡期降低，排卵期轻度升高可能引起不孕。PRL分泌影响因素4、妊娠期的变化：妊娠期垂体增大，PRL增多；妊娠末期，PRL上升至非妊娠期10倍；分娩后下降。正常PRL分泌细胞占腺垂体15-20%，末期可达70%。5、产后泌乳：不哺乳，产后4周恢复正常；哺乳，产后4-6周基础PRL分泌持续升高，此后4-12周，基础PRL逐渐降至正常，随每次哺乳身高幅度逐渐减小。产后3-6个月基础和哺乳下PRL水平下降。6、应激：紧张、寒冷、运动时垂体释放应激激素包括PRL、ACTH、GH。PRL升高数倍，持续不到1小时。HPRL流行学特征：HPRL是年轻女性常见下丘脑-垂体轴内分泌紊乱。正常人群，HPRL发生率0.4%；计划生育门诊，HPRL发生率5%；单纯性闭经，HPRL发生率15%；闭经伴溢乳患者，HPRL 70%；无排卵妇女，HPRL 15%；无排卵伴溢乳者，HPRL 43%；PCOS，HPRL 3-10%。HPRL流行学特征垂体瘤占所有颅内肿瘤10-15%，PRL瘤是最常见的垂体功能性腺瘤，约占垂体腺瘤45%，示临床上病理性HPRL最常见原因。PRL腺瘤多为良性肿瘤，根据分为微腺瘤1cm。PRL瘤年发生率6/百万-10/百万，患病率60/百万-100/百万。PRL瘤患病率可能远不止于此，在此基础上增加3-5倍。HPRL的原因 生理性 日常运动、精神创伤、低血糖、夜间、睡眠、进食、性生活、各种生理现象如卵泡晚期和黄体期、妊娠、哺乳、产褥期、应激状态、乳头受刺激、新生儿期均可出现PRL暂时性升高，但幅度不会太大，持续时间不会太久，也不会引起相关的病理症状。HPRL的原因 药物性拮抗下丘脑PIF或兴奋PRF的药物，多巴胺是典型的内源性PIF，少许药物可能对PRL细胞有直接影响。多4.55nmol/l，长期服用可达22.75nmol/l，引起泌乳闭经。多巴胺耗竭剂：甲多巴、利血平；多巴胺转化抑制剂：阿片肽、吗啡、可卡因；多巴胺重吸收阻断剂：诺米芬辛；二苯氮类衍生物：苯妥因、安定等；组胺和组胺H1、H2受体拮抗剂：5HT、苯丙胺、甲氰咪胍类；单胺氧化酶抑制剂：苯乙肼；ACEI：依那普利等；激素类药物：雌激素、避孕药、抗雄激素类药物、CRH；中草药：六味地黄丸、安宫牛黄丸；其他：异烟肼、达那唑等。HPRL的原因 病理性下丘脑PIF不足或下达至垂体的通路受阻：下丘脑、垂体柄病变，如颅底脑膜炎、结核、梅毒、放线菌病、颅咽管瘤、类肉瘤样病、神经胶质细胞瘤、空泡蝶鞍综合征、动静脉畸形、帕金森综合征、精神创伤、外伤和手术；原发性和继发性甲状腺功能减退、假性甲减、桥本甲状腺炎；自主性高功能的PRL分泌细胞单克隆株，鉴于PRL瘤、GH腺瘤、ACTH腺瘤等及异位PRL分泌的肺癌、肾上腺样瘤、胚胎癌、子宫内膜异位症等；传入神经刺激增强PRF 作用：胸壁炎症、如乳头炎、皲裂、外伤、带状疱疹、结核、创伤性及肿瘤性疾病；慢性肾功能衰竭、肝硬化、肝性脑病；妇产科手术：人流、引产术、子宫切除术、卵巢切除术、输卵管结扎；HPRL的原因 特发性多因患者下丘脑-垂体功能紊乱，从而导致PRL分泌增加，其中大多数人表现为PRL轻度升高，长期观察可恢复正常。临床上无病因可循，可诊断特发性PRL。HPRL诊断女性HPRL的临床表现1、月经改变和不孕：PRL4.55-6.82nmol/l可引起黄体功能不足反复流产，进一步升高，可出现排卵障碍，功能失调性子宫出血、月经稀发或闭经及不孕症。2、溢乳：非哺乳期溢乳占27.9%，同时溢乳和闭经者75.4%，PRL显著升高。3、其他：体重增加，骨痛、骨密度降低、骨质疏松；多毛、脂溢、痤疮、PCOS等。HPRL诊断男性HPRL临床表现1、勃起功能障碍。2、性欲减退。3、生精能力减退及不育。4、第二性征减退。5、其他：雄激素降低导致骨质疏松。HPRL诊断垂体前叶肿瘤压迫症状：肿瘤占位的临床表现包括头痛、视力下降、视野缺损和其他颅神经压迫症状、癫痫发作、脑脊液鼻漏。15-20%存在微腺瘤内自发出血，少数可发生急性垂体卒中，表现突然剧烈头痛、呕吐、视力下降、动眼神经麻痹等神经系统症状，甚至蛛网膜下腔出血、昏迷等。HPRL诊断血清PRL水平异常升高。要求安静清醒状态下、上午10-11点取血测定。如PRL显著升高，1次检查即可，当PRL低于正常上限3倍时，至少应检测2次。某些患者PRL升高而无临床症状，或症状小能解释其升高程度时，需要考虑巨分子PRL血症。个别患者有典型HPRL和垂体瘤表现，而化验值低，可能因PRL水平过高造成钩子HOOK现象，需要比稀释反复重复测定。HPRL诊断HPRL病因诊断1、病史采集2、实验室检查3、影像学检查HPRL影像学检查流程图PRL水平升高MRI平扫随诊或动态增强MRI除外微腺瘤动态增强MRI常规增强MRIHPRL鞍区CT了解钙化和骨质情况表现正常可疑征象异常征象诊断明确诊断不明确可疑HPRL的诊断流程的诊断流程临床表现不明确临床表现不明确可疑可疑HPRL症状和体征症状和体征反复检查症状或体征，考虑其他病因反复检查症状或体征，考虑其他病因临床表现不明确正规取血，正规取血，PRL水平水平正常上限正常上限3倍者，倍者，一次检查即可确定，一次检查即可确定，1.4nmol/l实验室检查排除或确定：实验室检查排除或确定：妊娠、甲减、妊娠、甲减、IR、BUN、Cr及肝功能及肝功能不能确定原因确定确定HPRL因素因素检测阳性时PRL4.55nmol/l阳性阴性HPRL治疗 HPRL的治疗目标控制HPRL、恢复女性正常月经和排卵功能或恢复男性性功能、减少泌乳及改善其他症状如头痛和视功能障碍灯。HPRL治疗 确定HPRL后，首现决定是否需要治疗。垂体PRL大腺瘤及伴有闭经、泌乳、不孕和或不育、头痛、骨质疏松等临床表现的微腺瘤患者都需要治疗；仅有PRL升高无上述表现者，可随诊；垂体PRL瘤无论大小都可首选多巴胺激动剂治疗；对于药物疗效欠佳，不能耐受药物不良反应或拒绝药物治疗者可选择手术治疗。HPRL药物治疗 适用于月经紊乱、不孕和不育、泌乳、骨质疏松及头痛、视交叉及其他颅神经压迫症状的所有HPRL患者，包括垂体PRL腺瘤。常用药物有溴隐亭、卡麦角林和喹高利特。HPRL药物治疗1、溴隐亭 临床第一个应用的多巴胺激动剂。小剂量逐渐增加，1.25mg开始，递增到需要的治疗剂量。常用剂量为2.5-10.0mg/d，分为2-3次，大多数患者5.0-7.5mg/d已显效。剂量的调整依据是血清PRL水平。达到疗效后，可分次减量至维持量，通常1.25-25mg/d。70-90%有良好效果，表现为血清PRL水平降至正常、泌乳现象消失或减少、垂体腺瘤缩小、恢复规律月经和生育能力。HPRL药物治疗 溴隐亭只可使垂体PRL腺瘤可逆性缩小、抑制肿瘤细胞生长，长期治疗后肿瘤纤维化。但停止治疗，会恢复生长，导致HPRL再次出现，需要长期治疗；只有少数病例长期治疗后达到临床治愈。不良反应：恶心、呕吐、头晕、头痛、便秘，多数可短期内消失。逐渐增加剂量，减少不良反应。大剂量时可能发生雷诺现象和心律异常。最重要的不良反应是初始治疗时体位性低血压、意识丧失，避免起始时突然起立、热水淋浴、盆浴。不要同时服用升高PRL的药物。长期超过30mg/d，可导致腹膜后纤维化。10%患者对溴隐亭不敏感，或有严重头痛、头晕、胃肠反应，便秘，应更换药物或手术治疗。HPRL药物治疗2、其他药物：卡麦角林和喹高利特具有高度选择性的D2受体激动剂，是溴隐亭的换代药物，抑制PRL作用更强大而不良反应相对较少，作用时间更长。对溴隐亭抵抗15mg/d效果不满意者，或不耐受溴隐亭者，改用仍有50%有效。喹高利特每天服用1次，75-300ug；卡麦角林每周服用1-2次，0.5-2.0mg。HPRL药物治疗药物治疗后的随诊：多巴胺受体激动剂治疗HPRL、垂体PRL腺瘤时，无论是降低PRL水平还是使肿瘤体积缩小，都是可逆性的，需要长期用药才能维持疗效。给予初始治疗剂量达到血清PRL水平正常，月经恢复，原治疗剂量可维持不变，3-6月后微腺瘤患者即可开始减量；大腺瘤患者此时需要复查MRI，确认肿瘤已明显缩小，血清PRL正常后也开始减量。减量应缓慢分次，2个月左右，每次1.25mg，以保证血清PRL水平正常的最小剂量为维持量。每年至少随诊2次。小剂量溴隐亭治疗期间，PRL正常，腺瘤基本消失者，5年后可试停药。HPRL药物治疗PRL大腺瘤，多巴胺受体激动剂治疗后，如PRL正常，而体积不缩小，应重新考虑是否诊断为非PRL腺瘤或混合性垂体瘤，是否手术。治疗前存在视野受损者，初期应复查视野，严重者每周查2次。如药物有效，2周内可改善视野，但存在个体差异。对视野改善无效或仅部分改善者，应治疗后1-3周内复查MRI，决定是否手术。HPRL手术治疗手术适应症：药物治疗无效或效果欠佳；药物治疗反应大不能耐受者；巨大垂体腺瘤伴有明显视力、视野障碍，药物治疗一段时间后无明显改善；侵袭性垂体腺瘤伴有脑脊液鼻漏者；拒绝长期服用药物者。HPRL手术治疗手术成败取决于术者经验和肿瘤大小；微腺瘤手术效果好于大腺瘤。60-90%微腺瘤术后PRL恢复正常。长期观察20%复发。HPRL手术治疗经蝶鞍入路的手术死亡率和病死率分别为0.5%和2.2%，并发症主要涉及内分泌功能、局部解剖和医源性三方面。1、内分泌：垂体前叶功能低下和暂时性或永久性尿崩症、抗利尿激素分泌紊乱；2、解剖：神经损伤、周围神经及血管损伤、脑脊液鼻漏、鼻中隔穿孔、鼻窦炎、颅底骨折等，其中颈动脉海绵窦损伤时最严重并发症，可危及生命。3、其他：深静脉血栓、肺炎。HPRL手术治疗术后随访：全面评估垂体功能，必要给予内分泌激素治疗。3个月后行影像学检查。视情况每半年或1年复查。术后有肿瘤残余者，进一步药物或放疗。HPRL放疗随着药物与手术发作，放疗越来越少。主要适用于大的侵犯性肿瘤、术后残留或复发肿瘤、药物无效或不能耐受，存在手术禁忌或拒绝手术者及部分不愿意长期服药者。多巴胺受体激动剂可能具有放射保护作用，放疗时应停用。HPRL放疗放疗疗效评价：包括局部肿瘤控制及PRL下降情况。通常局部肿瘤控制率较高，而PRL恢复较慢。即便立体定向放疗，2年内仅25-29%PRL恢复正常，需要更长期随访及服用药物。放疗并发症：传统放疗后2-10年，有12-100%患者出现垂体功能低下，1-2%患者出现视力障碍或放射性颞叶坏死。立体定向放疗也可能出现视力障碍和垂体功能低下。此外应评估对生育的影响。HPRL合并妊娠基本处理原则是将胎儿对药物的暴露限制在尽可能少的时间内。未治疗的PRL微腺瘤幻化妊娠后，约5%会发生视交叉压迫，而大腺瘤者可达25%以上。明确妊娠后应停用溴隐亭，因为肿瘤增大的风险较小。定期测量PRL及检查视野。一旦发现视野缺损或海绵窦综合征，立即加用溴隐亭，可望1周内改善症状，如无好转，应考虑手术。HPRL合并妊娠大腺瘤妇女，需经溴隐亭治疗腺瘤缩小后方可妊娠；每2个月评估1次。腺瘤再次增大者，给予溴隐亭仍能抑制其生长，整个孕期坚持用药至分娩。药物对母亲和胎儿的影响可能比手术小，但应检测。药物无效，应经蝶窦手术并尽早终止妊娠。HPRL合并妊娠HPRL及PRL腺瘤妇女应用溴隐亭期间妊娠，自发流产、宫内死胎、胎儿畸形等发生率14%，与正常妇女相近。没有证据支持哺乳刺激肿瘤生长，但哺乳期应停止服药。妊娠前放疗不建议。女性HPRL不孕不育治疗1.枸橼酸氯米芬促排卵。2、Gn促排卵。男性HPRL不育治疗男性HPRL药物治疗后PRL降至正常，生育能力逐渐恢复。部分患者因肿瘤压迫，导致Gn细胞功能障碍，应补充雄激素。也可用多巴胺受体拮抗剂、如吩噻嗪类、丁酰苯类、甲氧氯普胺、多潘立酮、舒必利等。HPRL排除生理性、药物性或其他继发性排除生理性、药物性或其他继发性HPRL垂体垂体MRI随访，每年测随访，每年测PRL多巴胺受体激动剂治疗多巴胺受体激动剂治疗单纯单纯PRL升高升高测定其他垂体激素水平测定其他垂体激素水平监测症状及监测症状及PRL水平水平停药，随访监测停药，随访监测PRL水平及症状，水平及症状，每每1-2年行垂体年行垂体MRI垂体手术治疗，随访监测垂体手术治疗，随访监测PRL水平水平及症状，每及症状，每1-2年行垂体年行垂体MRI，必要时放疗必要时放疗有症状，有症状，MRI未发现异常或微腺瘤未发现异常或微腺瘤大腺瘤大腺瘤PRL轻度轻度升高，升高，和或其他和或其他垂体激素垂体激素变化变化PRL仍升高和或有症状仍升高和或有症状2年内年内PRL正常正常或无症状，或无症状，微腺瘤无微腺瘤无增大增大无症状，无症状，MRI未发现未发现异常或微腺瘤异常或微腺瘤HPRL治疗流程治疗流程谢谢聆听