药物合成反应第八章合成设计原理

2020/9/27,第八章 合成设计原理,2020/9/27,第一节 合成设计概论,合成设计三种出发点,基于天然或生产的未充分利用原料 廉价富足原料的应用 天然产物的开发利用 基于新发现或有趣的反应 基于新发现的特殊反应 基于天然产物生物合成原理仿生合成 基于所需的特定目标分子 模仿文献合成设计法(专著、综述、CA) 反合成分析设计法（重点讲述）,2020/9/27,合成设计关键技术,分子骨架巧妙构建 官能团的合理配置 反应选择性的控制,2020/9/27,合成设计四大步骤,第一步 目标分子考察：结构特征和理化性质 结构对称性、重复性、稳定性（战地侦察） 第二步 反合成分析：设计各种路线,寻找可得原料, 构建合成树（战略设计） 第三步 反应选择性控制：选择性活化与保护、 化学选择、立体选择、区域选择 （战术方案） 第四步 合成路线评价：确定最佳合成路线 路线短、产率高、原料易得、分离容易、 反应条件易控。,2020/9/27,第二节 目标分子考察,结构对称性分析 重复结构的分析 特殊的结构类型 优先转化的结构 分子化学反应性 类似物合成借鉴 仿生物合成借鉴,2020/9/27,结构对称性分析,对称切割可大大简化合成路线 对称汇聚合成设计(自反性合成设计),具自反性 (reflexivity),2020/9/27,对称中心双向合成设计,2020/9/27,中 心 对 称,2020/9/27,潜在对称性的发掘 1)分拆寻找结构相同、具自反性的两部分,地衣酸,2020/9/27,练习题,试找出下面两个化合物的自反性合成子,2020/9/27,2020/9/27,2)分子转化形成对称性的结构,番荔枝内酯 (+)-parviflorin,2020/9/27,重复结构的分析,开环的表红霉素结构,2020/9/27,特殊的结构类型,肽类和蛋白的酰胺键的特殊合成法 甙类和多糖类的苷键的特殊合成法 除5、6、7环以外的各种环的特殊合成法 甾环的特殊合成法 各种杂环的特殊合成法,2020/9/27,优先转化的结构,不稳定结构先切割、先转化官能团 影响反应活性或选择性的基团先转化 CX键的切割优先于CC键 优先切割分子中部，提高合成汇聚性 优先切割CC键的多分叉点 优先切割多环分子公共原子间的键,2020/9/27,分子的化学反应性,目标分子稳定性分析 分子中不稳定的部分放在合成路线的最后,烯醇醚结构,2020/9/27,分子中稳定但不耐受反应条件者放后面合成,过氧桥结构,2020/9/27,降解产物可反性分析 利用降解物的可返性进行反合成设计,过氧桥基团,降解为稳定的酮,2020/9/27,香茅醛,2020/9/27,类似物合成借鉴,条件：反应活性中心立体结构、电性特征相似 借鉴：合成反应、合成策略、合成路线,2020/9/27,仿生物合成借鉴,借鉴仿生合成反应进行合成设计 Johnson借鉴羊毛甾醇酶催化合成四环反应成功设计出一次形成3-4个环的甾体合成法,2020/9/27,以目标分子生物合成前体物为原料设计仿生合成路线,青蒿素的仿生合成设计,2020/9/27,练习题,你是否知道合成下列两个化合物的方向?,A,B,2020/9/27,第三节 反合成分析,反合成分析常用术语 反合成分析主要手段 一基团切断合成设计 二基团切断合成设计 非逻辑切断合成设计 杂原子化合物合成设计 环状化合物合成设计,2020/9/27,一、 反合成分析常用术语,反合成分析(Retrosynthetic Analysis ),目标分子 合成子(片段) 合成子(片段),产物 等价物(试剂) 等价物(中间体),2020/9/27,目标分子(Target Molecule):合成目标物 合成子(Synthons): 反合成分析时，目标分子切割成的片段(Piece)叫合成子,等价物(Equivalent)：与合成子相对应的化合物,2020/9/27,合成子的分类,离子合成子： a-合成子正离子 d-合成子负离子 ,自由基合成子: r - 合成子 自由基 R,周环反应合成子: e - 合成子 分子,2020/9/27,a-合成子正离子 ，亲电性,合成子 等价物 官能团,Ra a0 a1 a2 a3,2020/9/27,d-合成子负离子 ，亲核性,合成子 等价物 官能团,Rd d0 d1,2 d1 d2 d3,2020/9/27,合成子名称 合成子 等价物,r - 合 成 子 (自由基) e - 合 成 子 (分子),2020/9/27,反合成子(retrons):反合成分析时 ，目标分子中易转化的结构单元,经典反应为依据的反合成子,Diels-Alder反应反合成子,Claisen重排反应反合成子,2020/9/27,Robinson增环反应反合成子,Mannich反应反合成子,参见教材: 185,2020/9/27,Claisen反应的反合成子,Dieckmann反应的反合成子,2020/9/27,Cope 重排反应的反合成子,Wittig反应的反合成子,2020/9/27,实例练习,2020/9/27,二、反合成分析主要手段,切割（Disconnection，简称 dis） 连接（Connection，简称 con） 重排（Rearrangement，简称 rearr） 官能团转换（FGI、FGA、FGR）,2020/9/27,1. 切割（Disconnection，简称 dis）,找出反合成子, 按相应规律进行切割（主要依据单元反应）,Mannich反应反合成子,2020/9/27,以特定的骨架片断为合成子指导切割,1）天然产品结构相似的骨架片断,吗啡 2,6-二羟基萘,2）易得试剂结构相似的骨架片断,2020/9/27,以“策略性”键为目标进行切割,1）CX 邻近的 CC 键,dis,2）CZ键：酰胺键、酯键、醚键等 3）C=C双键,4）稠环的“共同原子”连接键,2020/9/27,2. 连接（Connection，简称 con）,条件：连接键能够反应断裂逆转为原基团（必须条件） 连接后能生成一种理想的反合成子（优先选择）,2020/9/27,2020/9/27,3.重排（Rearrangement，简称 rearr）,找出分子中重排反应可生成的结构,Beckmann重排,2020/9/27,2020/9/27,2020/9/27,4. 官能团转换（FGI、FGA、FGR）,官能团转换三种方式,官能团互换（ FGI ） Functional Group Interconversion 官能团添加（FGA） Functional Group Addition 官能团除去（FGR） Functional Group Removal,2020/9/27,（1）官能团互换（ FGI ） Functional Group Interconversion,FGI,FGI,FGI,2020/9/27,2020/9/27,（2）官能团添加（ FGA ） Functional Group Addition,2020/9/27,2020/9/27,（3）官能团去除（ FGR ）,2020/9/27,官能团转换主要目的,1）将目标分子转换成更易制备的前体化合物 替代目标分子（Alternative target molecule）,甾体D环的反合成分析,2020/9/27,2）将目标分子中不适用的官能团转换成所需形式, 或添加可去除的必需官能团,2020/9/27,3）添加活化基、保护基、阻断基、或诱导 基，提高反应的选择性,2020/9/27,官能团转换 官能团转换三种方式（FGI、FGA、FGR） 官能团转换主要目的,将目标分子转换成更易制备的前体化合物 替代目标分子（Alternative target molecule）； 将目标分子中不适用的官能团转换成所需形式，或添加可去除的必需官能团； 添加活化基、保护基、阻断基、或诱导基，提高反应的选择性。,2020/9/27,练习,用反合成分析法设计下列合成反应路线,2020/9/27,2020/9/27,反合成分析基本原则,对称切割可简化合成路线 不稳定结构先切割、或先转化官能团 影响反应活性或选择性的基团先转化 CX键相邻的CC键优先切割 C Z键优先切割(酰胺、酯、醚) 切割点靠近中部可提高合成汇聚性 CC键优先切割多分叉点 多环分子公共原子间的键优先切割 C=C优先切割 饱和碳链添加至活基， 多分支优先添加,2020/9/27,三、 一基团切断合成设计,醇的合成设计 醇衍生物的合成设计 烯烃的合成设计 芳香酮的合成设计 羧酸的合成设计,2020/9/27,1.醇的合成设计,生成稳定的离子,切断原则(1): 最佳反应机理,2020/9/27,2020/9/27,2020/9/27,2020/9/27,最佳,试剂简化 反应更易,叔醇含有两个相同基团可同时切断,2020/9/27,六环中有一个双键可采用Diels-Alder反应切断,2020/9/27,H负离子等价试剂: NaBH4 还原醛酮不还原酯 LiAlH4 还原所有羰基化合物 两个试剂均不还原孤立双键,2020/9/27,练习一,a,b,2020/9/27,2.醇衍生物的合成设计,醇的衍生物均可转化成醇再切断,2020/9/27,练习题：用反合成分析法设计下列化合物合成路线,2020/9/27,2020/9/27,2020/9/27,2020/9/27,2020/9/27,2020/9/27,2020/9/27,Br,2020/9/27,3. 烯烃的合成设计,醇脱水生成烯烃,醛或酮与烃代亚甲基三苯膦(Wittig试剂)反应,2020/9/27,切断原则（4）：多分支点添加,2020/9/27,4. 芳香酮的合成设计,设计原理: Friedel - Crafts反应,2020/9/27,2020/9/27,5. 羧酸的合成设计,2020/9/27,2020/9/27,2020/9/27,2020/9/27,6. 饱和烃的合成设计,2020/9/27,小 结,2020/9/27,醇衍生物均可转化成醇进行设计,2020/9/27,羧酸衍生物可转化为羧酸进行设计,饱和烃可转换为烯烃或添加活化基再设计,2020/9/27,分子切断标准,(1) 最佳反应机理 (2) 最大步骤简化 (3) 最适反应试剂,2020/9/27,用反合成分析法设计下列化合物的合成路线,2020/9/27,2020/9/27,2020/9/27,2020/9/27,2020/9/27,2020/9/27,四、二基团切断合成设计,-羟基羰基化合物 ,-不饱和羰基化合物 1,3-二羰基化合物 1,5-二羰基化合物,2020/9/27,1. -羟基羰基化合物,2020/9/27,2020/9/27,2. ,-不饱和羰基化合物,2020/9/27,2020/9/27,3. 1,3-二羰基化合物,2020/9/27,能生成1，3-二羰基化合物的反应： 羧酸酯与含活泼氢酮、腈、酯化合物反应 Claisen反应：分子间酯缩合反应（必需一个酯的位有活泼氢） Dieckmann反应：分子内酯缩合反应（必需一个酯的位有活泼氢）,2020/9/27,Claissen 缩合，b 路线的对称性强,2020/9/27,2020/9/27,2020/9/27,2020/9/27,2020/9/27,2020/9/27,2020/9/27,4. 1,5-二羰基化合物,1,5-二羰基化合物生成反应 Michael反应: 活泼亚甲基化合物和 , -不饱和羰基化合 物碱催化加成 活泼亚甲基化合物: 丙二酸酯、氰乙酸酯、乙酰乙酸酯、乙酰丙酮、硝基烷类 ,-不饱和羰基化合物： ,-烯醛、 ,-烯(炔)酮、,-烯(炔)酯、,-烯腈、,-烯酰胺、,-不饱和硝基化合物、对醌类、杂环,-不饱和烃类,2020/9/27,a、b切断的选择原则：生成稳定的碳负离子,2020/9/27,2020/9/27,2020/9/27,2020/9/27,2020/9/27,2020/9/27,不选择b切断的原因: 1.中间体B的合成较A的合成难 2.中间体A引入一个控制基COOEt, 即利 于烷基化的合成又利于Michael加成反应,2020/9/27,B可以代替A直接参加Michael反应,2020/9/27,Mannich反应,具活泼氢原子化合物(酮、醛、酸、酯、氰、硝基烷、炔、酚类及某些杂环)与 甲醛（其它活性大的醛）及氨、仲氨、伯胺缩合反应又称-氨甲基化反应,2020/9/27,2020/9/27,2020/9/27,练 习 二,2020/9/27,2020/9/27,2020/9/27,合成设计小结（一）,分子考察 结构特征分析:对称性、重复性、特殊性 官能团分布 官能团添加：=O -OH -COOEt = 找策略键确定优先切割点 酯、酰胺 烯醚、醚 烯胺、叔胺、仲胺 C=C 多环分子公共原子间的键 CC键多分叉点 COH的位CC键,2020/9/27,合成设计小结（二）,找出反合成子利用经典反应或特殊反应 注意应用添加、转化找出潜在的反合成子 找官能团关系确定切割转换方式 一基团切断 醇：-切割（-CN -CC RMgBr）转化为醛酮酯 -切割(环氧乙烷) 烯、醚、卤烃、醛、酮、酯的转化 酸：转化为腈( R-CN ) 酯、酰胺、酰氯、酸酐的转化,2020/9/27,二基团切断 1，2二醇：烯控制氧化、过氧化， 羟基羰基：酮变炔、羟变卤、苯偶联姻、酯偶联姻 1，3切断: Claisen反应 ，Dieckmann反应 -羟基羰基： Aldol反应 ， Reformatsky反应 -不饱和羰基： Aldol反应 1，4切断：烯胺-卤代酸酯，CN- Michael反应 -羟基羰基: 环氧乙基亲电取代反应 1，5切断： Michael反应 1，6切断： 连接,