第9章 双室模型

第九章第九章双双 室室 模模 型型n单室模型是最简单、最基础、理论上也相当成熟单室模型是最简单、最基础、理论上也相当成熟的一种模型。但在应用上有其局限性，不少药物的一种模型。但在应用上有其局限性，不少药物不符合单室模型动力学特征。因为：不符合单室模型动力学特征。因为：n体内各部分的血流都有一定的流速；体内各部分的血流都有一定的流速；n血浆中的任何物质向体内各部位分布都需要一定血浆中的任何物质向体内各部位分布都需要一定的时间。的时间。n而药物是随血流进入各组织、器官和体液，而药物是随血流进入各组织、器官和体液，n因此，绝对符合单室模型的药物是不存在的。因此，绝对符合单室模型的药物是不存在的。回顾n如果药物进入体内以后，只能很快进入机体的某如果药物进入体内以后，只能很快进入机体的某些部位，但很难较快地进入另一些部位，药物要些部位，但很难较快地进入另一些部位，药物要完全向这些部位分布，需要不容忽视的一段时间，完全向这些部位分布，需要不容忽视的一段时间，这时这时从速度论的观点将机体划分为药物分布均匀从速度论的观点将机体划分为药物分布均匀程度不同的两个独立系统程度不同的两个独立系统，即，即“双室模型双室模型”。n双室模型由于双室模型由于“分布速度分布速度”上的差别，将其分上的差别，将其分为两个隔室，即为两个隔室，即“中央室中央室”和和“周边室周边室”。Two Compartment Modeln中央室中央室：指在双室模型中，一般将血流丰富、分布：指在双室模型中，一般将血流丰富、分布较快的组织、器官称为中央室。如心、肝、脾、肺、较快的组织、器官称为中央室。如心、肝、脾、肺、肾等。肾等。n周边室周边室：指在双室模型中，一般将血液供应较少、：指在双室模型中，一般将血液供应较少、药物分布缓慢的组织、器官称为周边室。如肌肉、药物分布缓慢的组织、器官称为周边室。如肌肉、骨骼、脂肪等。骨骼、脂肪等。Two Compartment Modeln双室模型在药物动力学分析中应用的很广，它的双室模型在药物动力学分析中应用的很广，它的理论也相当成熟，随着电子计算机以及测定手段理论也相当成熟，随着电子计算机以及测定手段的不断精确化，双室模型有了较深入的研究，并的不断精确化，双室模型有了较深入的研究，并能较精确地反映药物的体内过程。能较精确地反映药物的体内过程。n它既阐明了药物进入机体与离开机体的规律，又它既阐明了药物进入机体与离开机体的规律，又描述了药物在系统内各隔室之间的转运情况。描述了药物在系统内各隔室之间的转运情况。Two Compartment Modeln药物经中央室进入各组织、器官，并从中央室药物经中央室进入各组织、器官，并从中央室消除，消除，n在中央室与周边室之间药物进行着可逆性的转在中央室与周边室之间药物进行着可逆性的转运，运，n因而周边室的作用好似一个与中央室相连接的因而周边室的作用好似一个与中央室相连接的贮库。贮库。n本章主要讨论药物从中央室消除的双室模型。本章主要讨论药物从中央室消除的双室模型。Two Compartment Model 本章主要内容n1 1 双室模型静脉注射给药双室模型静脉注射给药 n2 2 双室模型静脉滴注给药双室模型静脉滴注给药 n3 3 双室模型血管外给药双室模型血管外给药 第一节第一节双室模型静脉注射给药双室模型静脉注射给药Intravenous injection of two Compartment Model单室模型静脉注射给药药物动力学参数单室模型静脉注射给药药物动力学参数可采用以下两种方法可采用以下两种方法：（一）血药浓度法（一）血药浓度法（二）尿药浓度法（二）尿药浓度法 1 1 速率法速率法 2 2 亏量法亏量法一、血药浓度一、血药浓度法法n1.1.模型的建立模型的建立n2 2血药浓度与时间函数关系式的确定血药浓度与时间函数关系式的确定n3 3求基本药物动力学参数求基本药物动力学参数n4.4.求模型参数求模型参数n5.5.求其他药物动力学参数求其他药物动力学参数1 1、模型的建立、模型的建立 一般来说，双室模型药物其体内过程可这样设想：一般来说，双室模型药物其体内过程可这样设想：药物经静脉注射后，进入中央室，然后再逐渐向药物经静脉注射后，进入中央室，然后再逐渐向周边室转运。周边室转运。同时，周边室也把其中一部分药物返回中央室。同时，周边室也把其中一部分药物返回中央室。另外，仅中央室内有一部分药物同时被消耗掉。另外，仅中央室内有一部分药物同时被消耗掉。如图：如图：药物动态变化包括三个部分：药物动态变化包括三个部分：药物从中央室向周边室转运一部分（出）；药物从中央室向周边室转运一部分（出）；药物从中央室消除一步分（出）；药物从中央室消除一步分（出）；药物从周边室向中央室返回一部分（进入）药物从周边室向中央室返回一部分（进入）。对中央室对中央室药物动态变化包括两个部分：药物动态变化包括两个部分：药物从中央室向周边室转运一部分（进入）；药物从中央室向周边室转运一部分（进入）；药物从周边室向中央室返回一部分（出）。药物从周边室向中央室返回一部分（出）。（见模型图）（见模型图）对周边室对周边室静脉注射给药的模型图静脉注射给药的模型图双室双室模型模型X Xc c；C C；V Vc cX Xp p；C Cp p；V Vp pX X0 0ivk12k21k10中央室中央室周边室周边室 假设药物所有的转运过程均服从一级动力学过程，假设药物所有的转运过程均服从一级动力学过程，即药物的转运速率与该时刻体内药物量成正比，即药物的转运速率与该时刻体内药物量成正比，那么，模型内各室药物转运可用下列微分方程组那么，模型内各室药物转运可用下列微分方程组描述：描述：pcccxkxkxkdtdx211012pcpxkxkdtdx2112（1 1）（2 2）n初始条件：当初始条件：当t t0 0时，时，n中央室药物量中央室药物量XcXc=X=X0 0，周边室药物量，周边室药物量X XP P=0=0，药物全，药物全部在中央室。部在中央室。n将（将（1 1）和（）和（2 2）式联立得一阶线性齐次微分方程）式联立得一阶线性齐次微分方程组，在满足初始条件的情况下，采用拉氏变换法组，在满足初始条件的情况下，采用拉氏变换法或微积分代入法求解得中央室和周边室的药物量或微积分代入法求解得中央室和周边室的药物量与时间的关系。结果如下与时间的关系。结果如下：2 2、血药浓度与时间的函数关系血药浓度与时间的函数关系ttcekxekxx210210ttpeexkx012中央室和周边室药物量如下：中央室和周边室药物量如下：（3 3）（4 4）tctceVkxeVkxC2102101tteeVxkC20122中央室和周边室药物浓度如下：中央室和周边室药物浓度如下：（5 5）（6 6）cVkxA210cVkxB210tteBeAC13 3、求基本参数（、求基本参数（A A、B B、）设则式中：式中：A A、B B称为经验常数；称为经验常数；为分布相的速度常数或称为快配置系数；为分布相的速度常数或称为快配置系数；称为消除相的混杂参数或称为慢配置系数。称为消除相的混杂参数或称为慢配置系数。（7 7）（8 8）（9 9）A A、B B、是由模型参数（是由模型参数（k k1212、k k2121、k k1010 ）构成构成 的，的，、分别可用下式表示分别可用下式表示:2410212102112102112kkkkkkkk2410212102112102112kkkkkkkkA A、B B、与与k k12 12、k k21 21、k k10 10的关系的关系（1010）（1111）102112kkk1021kk A A、B B、与与k k12 12、k k21 21、k k10 10的关系的关系（1212）（1313）因为分布相的速度比消除相的速度快，即因为分布相的速度比消除相的速度快，即，当时间，当时间tt（或充分大）时，（或充分大）时，e e-t-t e e-tt，e e-t-t则与则与e e-t-t相比是相对小量，可以忽略不相比是相对小量，可以忽略不计。即，当计。即，当t t充分大时，充分大时，e e-t-t00，而，而e e-t-t仍保持仍保持一定的数值。则（一定的数值。则（9 9）式可化简为：）式可化简为：teteBC应用残数法求应用残数法求A A、B B、（1414）n以以lgClgC1 1tt作图可得到一条直线，由直线的斜率作图可得到一条直线，由直线的斜率（b b1 1），即可求出），即可求出，由，由可求出消除相的生物可求出消除相的生物半衰期半衰期t t1/2()1/2()BtClg303.2lg两边取对数，得：两边取对数，得：303.21b1303.2b693.0)(21t1lgaB 11lgaBBtClg303.2lgn以以lgClgC1 1tt作图可得到一条直线，直线外推至与纵作图可得到一条直线，直线外推至与纵轴相交，得截距，由截距（轴相交，得截距，由截距（lgBlgB），即可求出），即可求出B B。n其中：其中：C C1 1为中央室实测浓度，为中央室实测浓度，BeBe-t-t为外推浓度，为外推浓度，（C C1 1-Be-Be-t-t ）为残数浓度，设残数浓度为）为残数浓度，设残数浓度为CrCr。tteAeBC1treACtteBeAC1AtCrlg303.2lg移项得移项得设设取对数得取对数得残数残数浓度浓度n以以lgCrlgCrtt作图亦为一条直线即残数线作图亦为一条直线即残数线,根据残数根据残数线的斜率线的斜率b b2 2和截距和截距a a2 2分别可求出分别可求出和和A A以及分布相以及分布相的生物半衰期的生物半衰期t t1/2()1/2()。303.22b2303.2b693.0)(21t21lgaAn实际工作中应借助于更精确的计算机程序法，直实际工作中应借助于更精确的计算机程序法，直接对血药浓度时间数据回归分析求四个基本参接对血药浓度时间数据回归分析求四个基本参数。数。n在设计实验时应注意，在分布相时间内，若取样在设计实验时应注意，在分布相时间内，若取样太迟太少，可能看不到分布相，而将双室模型当太迟太少，可能看不到分布相，而将双室模型当成单室模型。成单室模型。n因为分布相速度很快，这一点在实验设计时必须因为分布相速度很快，这一点在实验设计时必须考虑。考虑。小结小结4 4、求模型参数（、求模型参数（k k1212、k k2121、k k1010）tteBeAC11tteeBACC01因为：因为：当时间当时间t t0 0时时所以：所以：其中：其中：X X0 0-静脉注射给药剂量；静脉注射给药剂量；C C0 0-t-t等于等于0 0时的浓度；时的浓度；VcVc-中央室的表观分布容积中央室的表观分布容积。cVxC00BAxCxVc000又因为：又因为：所以：所以：中央室中央室求求V V1 1cVkxB210BABAk211021kk求求k k2121nnn2110kk102112kkk102112kkk求求k k1212和和k k1010（1 1）血药浓度血药浓度-时间曲线下面积（时间曲线下面积（AUCAUC）（2 2）总体清除率总体清除率（TBCLTBCL）（3 3）总表观分布容积（总表观分布容积（V V ）（4 4）周边室表观分布容积（周边室表观分布容积（V V2 2）5 5、求其他药物动力学参数、求其他药物动力学参数（1 1）血药浓度）血药浓度-时间曲线下面积时间曲线下面积01tdCAUCtttdeBeA000ttttdeBdeA00tteBeABA积分法ttAUCAUCAUC00)(2)()(2)(233212210ttCCttCCAUCt)(2)CC.1n1-nnntt（kCAUCnt梯形法求梯形法求AUCAUC)(2)(3443ttCC梯形法求静脉注射给药梯形法求静脉注射给药AUCAUC示意图示意图（2 2）总体清除率（）总体清除率（TBCLTBCL）n总体清除率等于单位时间内从体内清除药物的表总体清除率等于单位时间内从体内清除药物的表观分布容积数，即表示单位时间内流出的容积。观分布容积数，即表示单位时间内流出的容积。VTBCLn式中式中V V为双室模型总表观分布容积。而我们讨为双室模型总表观分布容积。而我们讨论的模型只从中央室消除，所以总体清除率的论的模型只从中央室消除，所以总体清除率的公式可以写成：公式可以写成：110VkVTBCLBABABABAkk2110BAAUCAUCxBAxBABAVkTBCL00110又因为又因为又因为又因为所以所以（3 3）总表观分布容积（）总表观分布容积（V V ）110VkVAUCxVkV0110（4 4）周边室表观分布容积（）周边室表观分布容积（V V2 2）nnVVV2112VVVn在线性肾排泄动力学中，原形药物的肾排泄速率在线性肾排泄动力学中，原形药物的肾排泄速率与中央室内的药量之间的关系成正比关系，用公与中央室内的药量之间的关系成正比关系，用公式表示为：式表示为：二、尿药排泄数据的处理二、尿药排泄数据的处理ceuxkdtdxn 为原形药物的瞬时排泄速率；为原形药物的瞬时排泄速率；k ke e为一级肾排为一级肾排泄速度常数；泄速度常数；x x1 1为中央室任一时间的药量。为中央室任一时间的药量。dtdxuttcekxekxx210210teteuekxkekxkdtdx210210中央室的药量与时间的关系如下：中央室的药量与时间的关系如下：两边同时求一阶导数得：两边同时求一阶导数得：此式含义：双室模型静脉注射给药，尿中原形此式含义：双室模型静脉注射给药，尿中原形药物排泄的瞬时速率与时间的函数关系。药物排泄的瞬时速率与时间的函数关系。210/kxkAe210/kxkBettueBeAdtdx/设则ccttueBeAtx/对志愿者而言，尿中原形药物的瞬时速率很难求对志愿者而言，尿中原形药物的瞬时速率很难求出，实际工作中常用某段集尿期间的平均速率对出，实际工作中常用某段集尿期间的平均速率对该段时间的中点时间作图，其半对数图形为一条该段时间的中点时间作图，其半对数图形为一条二项指数曲线，即用二项指数曲线，即用XuXu/t t代替代替dXu/dt dXu/dt，求，求出出AA和和BB及及和和值。值。尿药速率法求药物动力学参数尿药速率法求药物动力学参数 0/xkBAe0/xBAke0/21xkBke210210/kxkkxkBAee所以代入一级肾排一级肾排泄速度常泄速度常数数/21BABAk 1021kk2110kk102112kkk102112kkk求k21、k12、k10 与单室模型类似，双室模型药物也可采用亏量法，与单室模型类似，双室模型药物也可采用亏量法，根据尿中原形药物的量来求算药物动力学参数。根据尿中原形药物的量来求算药物动力学参数。亏量法求药物动力学参数亏量法求药物动力学参数 teteuekxkekxkdtdx210210ttuuuekekkxkkxkx1010100100n当当tt时，则尿中原型药物排泄的总量为：时，则尿中原型药物排泄的总量为：100kxkxeuttuuuekekxxx1010)(n则亏量：则亏量：含义：双室模型静脉注射给药尿中原型药物含义：双室模型静脉注射给药尿中原型药物的亏量与时间的函数关系的亏量与时间的函数关系10/kxAu10/kxButtuueBeAxx/设则采用残数法来求采用残数法来求AA、BB、四个基本参数，四个基本参数，再求其他药物动力学参数。再求其他药物动力学参数。第二节第二节双室模型静脉滴注给药双室模型静脉滴注给药Intravenous injection of two Compartment Model血药浓度血药浓度法法n1.1.模型的建立模型的建立n2 2血药浓度与时间函数关系式的确定血药浓度与时间函数关系式的确定n3 3求基本药物动力学参数求基本药物动力学参数n4.4.求模型参数求模型参数n5.5.求其他药物动力学参数求其他药物动力学参数1 1、模型的建立、模型的建立中央室药物动态变化包括四个方面中央室药物动态变化包括四个方面：n药物从体外以恒速滴入，以补充中央室内的药药物从体外以恒速滴入，以补充中央室内的药物量；物量；n药物不断从中央室以药物不断从中央室以k k1212的速度向周边室转运；的速度向周边室转运；n药物不断从周边室以药物不断从周边室以k k2121的速度向中央室转运；的速度向中央室转运；n药物以药物以k k1010的速度从中央室消除。的速度从中央室消除。对中央室对中央室对周边室对周边室周边室内的药物的动态变化包括二个方面：周边室内的药物的动态变化包括二个方面：n药物以药物以k k1212的速度从中央室进入周边室；的速度从中央室进入周边室；n药物以药物以k k2121的速度从周边室返回中央室。的速度从周边室返回中央室。见下图静脉滴注给药的模型图静脉滴注给药的模型图双室双室模型模型X Xc c；C C；V Vc cX Xp p；C Cp p；V Vp p药物药物k0k12k21k10中央室中央室周边室周边室由模型图可得微分方程式如下：n中央室：中央室：n周边室：周边室：pcccxkxkxkkdtdx2110120pcpxkxkdtdx2112 X Xc c、X Xp p 分别为中央室和周边室的药量；分别为中央室和周边室的药量；V Vc c、V Vp p分别为中央室和周边室的表观分布容积；分别为中央室和周边室的表观分布容积；k k12 12 为从周边室向中央室转运的一级速度常数；为从周边室向中央室转运的一级速度常数；k k21 21 为从中央室向周边室转运的一级速度常数；为从中央室向周边室转运的一级速度常数；k k10 10 为从中央室消除的一级速度常数；为从中央室消除的一级速度常数；k k0 0 为为零级静脉滴注速度常数零级静脉滴注速度常数。Po.Po.符号的含义如下符号的含义如下：n对上述微分方程组，应用拉氏变化等方法可求得对上述微分方程组，应用拉氏变化等方法可求得中央室的药量及药物浓度与时间的函数关系。中央室的药量及药物浓度与时间的函数关系。2.2.血药浓度与时间的函数关系血药浓度与时间的函数关系pcccxkxkxkkdtdx2110120pcpxkxkdtdx2112n在满足模型的初始条件：当在满足模型的初始条件：当t=0t=0时，时，X Xc c=X=Xp p=0=0，解上，解上述微分方程组，得：述微分方程组，得：中央室药量中央室药量-时间时间中央室药物浓度中央室药物浓度-时间时间tTtTceekkeekkx)()1()()1(210210tcTtcTeVekkeVekkC)()1()()1(210210C=Xc/Vc12n双室模型静脉滴注给药中央室的药量（或双室模型静脉滴注给药中央室的药量（或药物浓度）与时间的函数关系药物浓度）与时间的函数关系。nk0为零级静脉滴注速度常数，为零级静脉滴注速度常数，、分别为分布相和消除分别为分布相和消除相的混杂参数。相的混杂参数。Vc为中央室的表观分布容积，为中央室的表观分布容积，T为静脉为静脉滴注时间。滴注时间。n中央室是双室模型中的主要隔室，求动力学参中央室是双室模型中的主要隔室，求动力学参数主要以中央室为主。数主要以中央室为主。公式含义公式含义（1 1）滴注期间的血药浓度）滴注期间的血药浓度-时间过程时间过程ttTeee1).1(ttTeee1).1(tcTtcTeVekkeVekkC)()1()()1(210210滴注期间：滴注期间：t=Tt=T32)1(1010100ttcekekkVkC)1(1010100ttcekekkVkC0,0,tteet100kVkCcSS.0VkCSS10kVVc345（2 2）静滴停止后的血药浓度）静滴停止后的血药浓度-时间过程时间过程滴注停止后：滴注停止后：t=T+tt=T+ttTtTeeee)1().1(tTtTeeee)1().1(tcTtcTeVekkeVekkC)()1()()1(2102106tcTtcTeVekkeVekkC)()1()()1(21021023 3、求基本药物动力学参数、求基本药物动力学参数tcTtcTeVekkeVekkC)()1()()1(210210设)()1(210cTVekkR)()1(210cTVekkSttSeCRen根据上式，按残数法求出、R和S，然后再分别求其它参数如：Vc、k12、k21、k10和V等。ttSeCRe第三节第三节双室模型血管外给药双室模型血管外给药Outside blood vessel administration of two Compartment ModelPo.Po.n1.模型的建立模型的建立n2 2血药浓度与时间函数关系式的确定血药浓度与时间函数关系式的确定n3 3残数法求基本药物动力学参数（残数法求基本药物动力学参数（kaka、和和)n4 4求其它药物动力学参数求其它药物动力学参数血药浓度法血药浓度法一、模型与函数关系式的建立一、模型与函数关系式的建立Po.Po.n血管外给药包括口服、肌肉注射或皮下注射，透皮血管外给药包括口服、肌肉注射或皮下注射，透皮给药，粘膜给药等。给药，粘膜给药等。n与血管内给药相比，血管外给药，药物有一个吸收与血管内给药相比，血管外给药，药物有一个吸收过程，药物过程，药物逐渐进入逐渐进入血液循环，而静脉给药，药物血液循环，而静脉给药，药物几乎几乎同时进入同时进入血液循环。血液循环。n血管外给药，药物的吸收和消除常用一级速率过程血管外给药，药物的吸收和消除常用一级速率过程描述，这种模型称之为一级吸收模型。描述，这种模型称之为一级吸收模型。1 1模型的建立模型的建立Po.Po.血管外给药的模型图血管外给药的模型图双室双室模型模型X Xc c；C C；V Vc cX Xp p；C Cp p；V Vp pX Xa akak12k21k10给药给药部位部位中央室中央室周边室周边室x0 X X0 0 、X X 分别表示给药剂量和任意时刻给药部位的药量；分别表示给药剂量和任意时刻给药部位的药量；X Xc c、X Xp p 分别表示中央室和周边室的药量；分别表示中央室和周边室的药量；C C、C C p p 分别表示中央室和周边室的药物浓度分别表示中央室和周边室的药物浓度;V Vc c 、V Vp p分别表示中央室和周边室的表观分布容积；分别表示中央室和周边室的表观分布容积；k k12 12 表示从周边室向中央室转运的一级速度常数；表示从周边室向中央室转运的一级速度常数；k k21 21 表示从中央室向周边室转运的一级速度常数；表示从中央室向周边室转运的一级速度常数；k k10 10 表示从中央室消除的一级速度常数；表示从中央室消除的一级速度常数；k ka a 表示一级吸收速度常数。表示一级吸收速度常数。Po.Po.符号的含义如下符号的含义如下：Po.Po.根据模型图建立微分方程如下根据模型图建立微分方程如下：对给药部位：对给药部位：对中央室：对中央室：对周边室：对周边室：221110112xkxkxkxkdtdxac221112xkxkdtdxpaaaxkdtdxn三式组成的方程组称为三式组成的方程组称为三维线性常数齐次微分三维线性常数齐次微分方程组方程组。2.2.血药浓度与时间的函数关系血药浓度与时间的函数关系aaaxkdtdx221110112xkxkxkxkdtdxac221112xkxkdtdxpn在满足模型的初始条件：当在满足模型的初始条件：当t=0t=0时，时，X=XX=X0 0，X X1 1=X=X2 2=0=0，解上述微分方程组，得：解上述微分方程组，得：中央室药量中央室药量-时间时间taataatkaaaacekkFxkekkFxkekkkkFxkxa)()()()()()(210210210中央室药物浓度中央室药物浓度-时间时间tacatacatkaacaaekVkFxkekVkFxkekkVkkFxkCa)()()()()()(210210210C=Xc/Vcn双室模型血管外给药中央室的药量（或药双室模型血管外给药中央室的药量（或药物浓度）与时间的函数关系物浓度）与时间的函数关系。nka为吸收相的以及消除速度常数，为吸收相的以及消除速度常数，n、分别为分布相和消除相的混杂参数。分别为分布相和消除相的混杂参数。nVc为中央室的表观分布容积，为中央室的表观分布容积，nF为生物利用度。为生物利用度。n如下图：如下图：公式含义公式含义n从血药浓度-时间曲线可以看出，药物浓度先上升，后下降，最后平稳的减少，可将曲线分为a、b、c三个部分，即三个时相。吸收相吸收相分布相分布相消除相消除相akkta693.0)(21693.0)(21t693.0)(21t3 3、残数法估计基本参、残数法估计基本参数数 假设假设 aacaakkVkkFXkN210acakVkFXkL210acakVkFXkM210n中央室是双室模型中的主要隔室，求动力学参中央室是双室模型中的主要隔室，求动力学参数主要以中央室为主。数主要以中央室为主。则中央室药物浓度则中央室药物浓度-时间的函数关系式变为：时间的函数关系式变为：n因为：因为：kaka 。n根据上式，应用两次残数法，即可求出基本参根据上式，应用两次残数法，即可求出基本参数数N N、L L、M M、kaka、。基本公式如下：。基本公式如下：tttkeMeLeNCatacatacatkaacaaekVkFxkekVkFxkekkVkkFxkCa)()()()()()(210210210tttkeMeLeNCateMCtreLC1tkraeNC2求得求得MM和和求得求得L L和和求得求得NN和和k ka ak ka a，当当tt时时k ka a当当tt时时见图见图3 3、4 4图图3.3.双室双室模型模型血管血管外给外给药血药血药浓药浓度度-时间时间图图图图4.4.双室双室模型模型血管血管外给外给药血药血药浓药浓度度-时间时间半对半对数图数图末端末端直线直线第一条第一条残数线残数线第二条第二条残数线残数线第四节第四节模型的确定模型的确定Compartment Model前 言n经典药物动力学研究的理论基础是隔室经典药物动力学研究的理论基础是隔室模型理论，其计算结果的可靠性，首先模型理论，其计算结果的可靠性，首先依赖于模型的准确性。在药物动力学研依赖于模型的准确性。在药物动力学研究中，实验测定了不同时间的血药浓度，究中，实验测定了不同时间的血药浓度，然后进行数据处理。然后进行数据处理。n此时，首先遇到的问题是，此时，首先遇到的问题是，该药物属于该药物属于几室模型几室模型?是单室模型还是双室模型或其是单室模型还是双室模型或其它多室模型它多室模型？只有确定模型以后，才可？只有确定模型以后，才可能正确求出有关药物动力学参数，对该能正确求出有关药物动力学参数，对该药物的动力学特征作出正确的评价。药物的动力学特征作出正确的评价。前 言n一般情况下，可先用半对数纸作图，进一般情况下，可先用半对数纸作图，进行初步判断。若所得为一直线，则可能行初步判断。若所得为一直线，则可能是单室模型；若不是直线，则可能是多是单室模型；若不是直线，则可能是多室模型，要作进一步判断。室模型，要作进一步判断。前 言模型的判别方法模型的判别方法n一、作图法一、作图法n二、残差平方和（二、残差平方和（SMNSMN）法）法n三、拟合度（三、拟合度（r r2 2）法）法n四、四、AICAIC法法n五、五、F F检验法检验法一、作图法n例如，某药物静脉注射给药，于不同时间例如，某药物静脉注射给药，于不同时间测得血药浓度数据，见下表测得血药浓度数据，见下表1。n 表表1 静脉注射给药血药浓度时间数据静脉注射给药血药浓度时间数据 t(h)0.033 0.25 0.5 1.0 1.5 2.0 C(mg/ml)7.10 5.80 5.40 4.00 3.40 2.95 t(h)3.0 4.0 6.0 12.0 C(mg/ml)2.75 2.20 1.90 1.56n根据表中的数据，以血药浓度的对数（根据表中的数据，以血药浓度的对数（lgC)对时间（对时间（t）作图，结果见图）作图，结果见图1。n根据图根据图1 初步判断：该药不是单室模型，初步判断：该药不是单室模型，因其半对数图不呈直线，因此可能是双室因其半对数图不呈直线，因此可能是双室或三室模型。或三室模型。二、残差平方和(SUM)判断n式中，式中，Ci为实测浓度；为实测浓度；为根据设定的模为根据设定的模型计算的浓度。型计算的浓度。残差平方和公式为：残差平方和公式为：21)(iniiCCSUM（1）Cn将上述数据按双室模型静脉注射给药模型将上述数据按双室模型静脉注射给药模型处理，得药物动力学方程如下：处理，得药物动力学方程如下：tteeC0403.0059.1151.264.4（2）根据残差平方和公式求得：根据残差平方和公式求得：SUM=0.2428按双室静注按双室静注处理处理按三室静注按三室静注处理处理n将上述数据按三室模型静脉注射给药模型将上述数据按三室模型静脉注射给药模型处理，得药物动力学方程如下：处理，得药物动力学方程如下：ttteeeC04.0549.048.1151.24.211.2（3）根据残差平方和公式求得：根据残差平方和公式求得：SUM=0.4196n因为：因为：0.24280.4196 对同一组实验数据，求出对同一组实验数据，求出SUM值，值，SUMSUM值值小，说明所选择的模型能较好地拟合该药小，说明所选择的模型能较好地拟合该药物的理论物的理论，判别该药物为双室模型。，判别该药物为双室模型。结结论论n根据拟合度公式根据拟合度公式n按双室模型求得拟合度值为：按双室模型求得拟合度值为：=0.998554；n按三室模型求得拟合度值为：按三室模型求得拟合度值为：=0.997501三、拟合度()法进一步判断拟合度公式为拟合度公式为:niininiiiiCCCCr12112221)(21r21r21rn因为因为:0.9985540.997501n所以，根据对同一组实验数据求出的所以，根据对同一组实验数据求出的拟合拟合度值大，说明所选择模型能较好地拟合该度值大，说明所选择模型能较好地拟合该药物的理论药物的理论，判别该药物为双室模型。这，判别该药物为双室模型。这与残差平方和法判断结果一致。与残差平方和法判断结果一致。结结论论四、四、AIC判别法判别法 n用残差平方和用残差平方和（SMC）法及拟合度（）法及拟合度（）法进行模型确定时，有时不能很好进行判法进行模型确定时，有时不能很好进行判断；近年来发展了一种新的判断线性药物断；近年来发展了一种新的判断线性药物动力学模型的较好方法，即动力学模型的较好方法，即AIC判别法，已判别法，已被广泛应用。被广泛应用。n AIC即即(Akaike,s Information Criterion)英英文缩写。文缩写。21rAkaike等定义等定义AIC为：为：AIC=NlnRe+2pn式中，式中，N为实验数据的个数；为实验数据的个数；p为所设模型为所设模型参数的个数；参数的个数；Re为权重残差平方和。为权重残差平方和。np和和Re的计算公式为的计算公式为(n为隔室数为隔室数)：p=2n;21)(iiniieCCWR式中，式中，Wi为权重系数，为权重系数，n通常取实测值平方的倒数，如果数据在高通常取实测值平方的倒数，如果数据在高浓度的准确性比低浓度大，则浓度的准确性比低浓度大，则Wi=1，Re可以用可以用SUM计算；计算；Ci为实测浓度；为根据为实测浓度；为根据最小二乘法计算所得的估算浓度。最小二乘法计算所得的估算浓度。n根据不同模型的根据不同模型的AIC值，值，可以确定最佳的可以确定最佳的模型。模型。AICAIC值愈小，则认为该模型拟合愈值愈小，则认为该模型拟合愈好。好。特别是当两种模型的残差平方和值相特别是当两种模型的残差平方和值相近时，近时，AIC值较小的模型被认为较合适。值较小的模型被认为较合适。结论五、五、F检验法判别检验法判别nF检验检验(F test)法亦可用于模型判别，但需要法亦可用于模型判别，但需要查阅查阅F值表。值表。)(21212221dfdfdfdfdfRRRFeeen式中，式中，Rel和和Re2分别由第分别由第1种和第种和第2种模型得到的种模型得到的加权残差平方和；加权残差平方和；df为自由度，即各自的实验总为自由度，即各自的实验总的数目的数目(采血次数采血次数)减去参数的数目。减去参数的数目。例如：某实验共有例如：某实验共有7 7个实验点，若按单室参个实验点，若按单室参数的数目为数的数目为2 2，双室为，双室为4 4，则，则dfdf分别为分别为5 5与与3 3。F F值显著性可与值显著性可与F F值表中的自由度为值表中的自由度为(dfdf1 1-df-df2 2)及及dfdf2 2的的F F界值进行比较进行判定。界值进行比较进行判定。n例如，某实验单室模型例如，某实验单室模型ReRel l为为0.004020.00402，自，自由度由度dfdf1 1=5=5；双室模型；双室模型ReRe2 2为为0.0004470.000447，自，自由度由度dfdf2 2=3=3，则：，则：9899.11353000447.0000447.00042.0Fn查查F F表，相应自由度的表，相应自由度的F F界值界值(概率概率5 5)为为9.959.95，因此，双室模型更好。，因此，双室模型更好。