《药物临床研究》PPT课件

1,药 物 临 床 试 验,曾 繁 典 华中科技大学同济医学院 2013. 1 . 22,2,定义: 任何在人体（病人或健康志愿者）所 进行用以证实或揭示试验药物的作用、 不良反应及/或其吸收、分布、代谢和 排泄规律的系统性研究 目的： 确定试验药物的疗效、安全性及其临床 使用价值,药 物 临 床 试 验,药物临床试验在新药研发中的意义,研制新药应向国家药品监督管理部门或者省、 自治区、直辖市药品监督管理部门报送研制方法、 质量指标、药理及毒理试验结果等有关资料和 样品，经批准后方可进行临床试验。 完成临床试验并通过生产审批的新药，由国家药 品监督管理部门批准发给新药证书。生产新药，则 需经国家药品监督管理部门发给批准文号,引自中华人民共和国药品管理法（2001年）,3,药物临床试验在新药研发中的意义,研制新药需要通过临床试验以获取 试药品有效性和安全性数据，据此 权衡受试患者的获益与风险 临床试验是药品研发的必经环节， 是药品研发能否成功的关键步骤,4,临床试验在新药研发过程中的意义,药 物 临 床 研 究 类 型,系统性的药物临床试验 系统性-分期进行，适用于新药 受试者-健康志愿者至 目标适应证患者 样本量-由少至多 药物生物利用度及等效性试验， 适用于仿制药,6,临 床 试 验 分 期,7,I 期： 初步临床药理学及人体安全性评价试验。 研究人体对新药的耐受程度和药代动力学， 为制定给药方案提供依据 具体内容：人体耐受性试验 人体药代动力学研究,临 床 试 验 分 期,II期：治疗作用初步评价阶段 初步评价药物对目标适应证患者的治疗 作用和安全性 为后续临床试验的设计、给药剂量的确定 提供依据 根据具体的研究目的，采用多种形式进行， 包括采用随机盲法对照试验,8,临 床 试 验 分 期,9,III期：治疗作用确证阶段 进一步验证药物对目标适应证患者的治疗 作用和安全性 评价药物治疗受益与风险的关系 为药物注册申请审查提供充分的临床依据 应是具有足够样本量的多中心随机盲法对照 试验,临 床 试 验 分 期,10,IV期：新药上市后应用研究阶段 考察在广泛使用条件下的药物的疗效 和不良反应 评价在普通或特殊人群中使用的受益 与风险关系 改进给药剂量和方法 认识药物在“真实世界”的有效性、安全性,药物研发的漫长历程,临床一期,二期,三期,四期,临床前研究,11,以人体为研究对象，用生物利用度研究的方法， 测定人体药代动力学参数 比较同一种药物的相同或不同剂型，在相同 试验条件下，其活性成份吸收程度和速度是 否存在统计学差异 判断受试制剂与参比制制的生物等效性的 人体试验,12,生 物 等 效 性 试 验,I 期临床试验,主要受试对象： 一般药物，健康志愿者（Health volunteers ) 为主 特殊药物（如抗癌药、依赖性镇痛药）,可选轻症患者 设计要点： 入选标准: 年龄, 性别, 民族, 体重, 健康状况等 排除标准: 不符合健康标准者, 嗜烟酒者等 病史与体格检查: 既往史, 现况, 体检, 实验室检查 例数: 每组 6 12 人,13,人体耐受性试验（Tolerance study）,标 准 体 重 查 对 表 身高( cm) 标准体重( kg) 体重范围(10%) 160 56.0 50.4 - 61.6162 57.5 51.7 63.1164 58.8 52.9 64.7166 60.2 54.2 66.2168 61.6 55.4 67.8170 63.0 56.7 69.3172 66.4 58.0 70.8174 65.8 59.2 72.4176 67.2 60.5 73.9178 68.6 61.7 75.5180 70.0 63.0 77.0,标准体重( kg ) = 0.7 ( 身高cm - 80 ) 体重指数BMI，即BMI = (体重 kg) / ( 身高m )2 中国人正常值 19 24 间,14,I期临床试验人体耐受性试验,初试剂量(最小起始量)：慎重选定，保障安全 同类型药物临床治疗量的 1/10 敏感动物LD50的 1/600 ( Blach well ) 最小有效量的 1/60 ( 1 % - 2 % ) 最大试验量： 参考同类型药物临床应用单次最大剂量 动物长期毒性试验中最大耐受量的 1/5-1/2,15,剂量设计,I 期临床试验人体耐受性试验,剂量分组逐级递增试验 设组：4 - 5 组距(剂距)：依药物药理活性而定 作用较强,毒性较大者, 组距应小 高剂量区, 组距宜小 方法:剂量由低至高等量递增、等倍递增 或混合递增 不在同一组受试者中进行剂量递增试验,7,I期临床试验人体耐受性试验,17,单次用药耐受性试验流程表,连续用给药耐受性试验流程表,18, 6 am 6 pm,I期临床试验人体耐受性试验,药物不良事件观察表 不适主诉 无 有 用药局部反应 无 有 皮疹 无 有 瘙痒 无 有 巩膜黄染 无 有 皮下出血 无 有 鼻衄 无 有 鼻塞 无 有 牙龈出血 无 有 头晕 无 有 心悸 无 有 胸闷 无 有 失眠 无 有 . （如填写“有”，则需再记录至不良事件表）,19,药物不良事件记录 开始日期| | | | |年| | |月| | |日 结束日期| | | | |年| | |月| | |日 严重程度： 轻度，中度，重度 药物关系：肯定有关，可能有关 可能无关，肯定无关 无法判定 多次用药处理： 继续用药，停用药物 结果：恢复，未恢复，留后遗症 死亡，不知道 备注：,20,I 期临床试验 人体初步药代动力学(PK)研究,主要受试对象：健康志愿者为主 方 法：监测受试者按与临床推荐相同用药途经 用药后，血药浓度的经时变化 参 数： 峰浓度（Cmax） 峰时间（Tmax） 半衰期（t1/2） 分布容积（Vd） 消除速率常数（Ke) 消除率（CL） 药时曲线下面积（AUC） 意 义：认识药物体内过程，为临床用药方案 提供药动学依据,21,先初试2 人,各测15点,选出 0.5 1 1.5 2 2.5 3 4 8 12 24 较合适的10个点(黄实心点),血 药 浓 度,时间,22,I 期临床试验,剂量的选定： 参考人体耐受剂量及预期II期临床试验剂量选定 结论：计算药代动力学 ( PK ) 参数 -检测不同剂量(低、中、高)的PK参数 分析剂量水平与药物PK参数的相关性 -单次用药与多次用药的 PK 比较， 以评价药物体内蓄积性 -监测进食对药物PK 影响 对 II 期临床试验方案的建议,23,人体初步药代动力学研究,II 期临床试验,设计要求： 采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验 受试例数： 试验组与对照组例数均不少于100例 主要病证不少于60例,24,III 期临床试验,设计要求：具足够样本量的多中心 随机盲法对照性试验 受试例数：试验组例数不少于300例 对照组例数不少于100例,25,药物临床试验方案的重要性,Clinical trial 的主要文件 由sponsor 和 Principal Investigator (PI)共同讨论制定 反映双方对本项试验的目的规定和技术要求 Investigator 实施 clinical trial 的科学依据 monitor 对试验进行监查的工作依据 协调处理研究者和受试者间纠纷的法律依据 组织和协调多中心临床试验，保证多中心研究 过程及结论具可比性的工作依据,26,对照性临床试验设计基本原则,代表性（Representativeness） 随机性（Randomization） 重复性（Replication） 合理性（Rationality） 即临床试验4Rs原则,27,受试样本的代表性,按药物儿岛床试验目的, 规定受试对象总体 性质和范围 抽取受试样本应能代表总体的基本特征 保证样本代表性的措施： 正确的诊断标准（diagnostic criteria） 建立受试病例纳入标准（inclusive criteria） 建立受试病例排除标准（exclusive criteria） (如有合并症者；已接受有关治疗者；依从性 不良者),28,抽样及样本分配的随机性,总体各个体有均等机会被抽样入选 消除研究者主观意志或客观条件的影响,使具不同 特征的个体，有同等机会被分配至不同试验组 隨机分配，有利不同试验组基本情况具可比性 Randomization is the “process of assigning subjects to treatment or control groups using an element of chance to determine the assignments in order to reduce bias .”(ICH E6),29,临床试验经在不同个体间的多次重复,即经足够样本 的重复试验,才能确定效应的普遍意义 由此所获结论，可在相同条件下得到重复验证 样本量大、重复试验多，结论代表性越好 因人力、物力等条件限制, 样本应以足够反映总体 基本规律为限,17,保证试验的重复性,药物临床试验受试例数应符合临床试 验的目的和相关统计学的要求，并且 不得少于本办法附件规定的最低临床 试验病例数。 -药品注册管理办法(2007),31,保证试验的重复性,临床试验设计的合理性,试验设计(包括样本量)符合临床专业和统计学要求 观测指标（variable）或终点指标（endpoint criteria） 的基本要求： 关联性 能可靠反映受试药效应特征 客观性 可定量检测，定性描述可转化成量化数括 精确性 测量准确, 具可重复性 灵敏性 能反映观测指标的细微改变 特异性 指标的专属性，反映作用的本质特征,32,药品临床试验中的误差和偏倚,抽样误差（Sampling error） 由受试者个体反应的差异构成 分配误差（Error of allocation） 由分配的不均匀性所致 条件误差（Conditional error） 顺序误差（Sequence error） 估计误差（Error of assessment） 来自试验者或受试者的主观判断偏性 除抽样误差外，其他误差又称系统误差 （Systematic error），即偏倚（Biases）,33,对照性临床试验的统计手段,无效假设（Null Hypothesis, Ho） 又称原假设，即假设试验结果的差异系机遇 （chance）所致，而非药物作用的结果 备择假设（Alterative Hypothesis, H1） 即假定试验结果的差异系药物作用所致， 而非机遇的结果,34,临床试验统计判断的两类错误,检验结果 总体情况 H0为真（1=2） H1为真（1=2） 否定H0 犯 I 类错误 正 确 接受H0 正 确 犯 II 类错误 I 类错误（假阳性）的概率为显著性水平，记作 (=0.05 说明结论在95%水平否定无效假设 ) II 类错误（假阴性）的概率，记作 (=0.2 说明结论在20%水平不能区分两组差别 ) 把握度：1-，即检验效能（power of test）,35,受试病例数的估计,受试病例数（样本大小）应符合统计学和专业的要求 估计样本的基本条件： 试验观测指标的变异程度的大小 选定 I类误差（假阳性）的概率值(0.05，0.01) 确定II类误差（假阴性）的概率值(0.10，0.20) 计算试验把握度 参考依据：“两样本率比较所需样本含量表” “两样本均数比较所需样本含量表”,36,随机化分组的实施,随机数字表 表列数字无论按何种方式排列，其顺序均呈随机 分布状态，故使用可从表中任一数字开始。 分层随机设计（stratified randomized design） 为保证影响研究结果最为突出的非药物因素均衡 分布，可以此主要因素为指标进行分层。 继而在各层内， 以随机方式分配病例至各试验组， 由此保证各试验 组在 主要因素方面的可比性,37,随机数字表实用范例,令: 单数为A，双数为B.,38,常用的对照性临床试验设计,平行对照试验（parallel controlled design） 对照组（C）（n1） 受试组 （T）（ n2）,甲组( n1 ) 对照药 间 歇 受试药 乙组( n2 受试药,间 歇,对照药,交叉对照试验（controlled cross-over design）,39,试验组与对照组 试验组: 受试药(investigational new drug, IND) 对照组: 对照药(control drugs) 对照药选择 阴性(negative)对照 安慰剂（placebo） 阳性( positive)对照 有效药 ( active control ) 标准药 (standard drug) 公认有效 ,经国家药品监管理部门正式批准上市 适应证、用药方式、作用机理与受试药具可比性,40,对 照 性 临 床 试 验 controlled clinical studies,盲法试验（blindness trial）,意 义：消除试验者和受试者的主观意愿和 判断对试验结果的影响 Blinding is “a procedure in which one or more parties to the trial are kept unaware of the treatment assignments. Single blinding usually refers to the subjects being unaware, Double blinding usually refers to the subjects and investigators. ”,41,盲法试验（blindness trial),阳性对照药剂型的双盲要求 剂型“天然”相似（natural resemblance） 双盲双模拟对照（double dummy） 同法伪装试验药（masking test drugs）,42,安慰剂与安慰剂作用 （ placebo and placebo actions ）,安慰剂：在外形、颜色、包装、数量上与 受试药 相同的制剂，但无任何药理活性 安慰剂作用：受试药物以外的一切其他因素 （非特异因素）对受试者产生的 有利或不利的影响,43,非特异因素：医疗环境、医护人员的职务 态度、言语等因素对受试者 心理和内脏功能所产生的影响 安慰剂作用的表现： 良性影响：消除焦虑，减轻病情 负性影响：不良反应 临床试验中安慰剂作用普遍存在 为消除这种效应的影响，有必要设置安慰剂对照,安慰剂与安慰剂作用,29,（ placebo and placebo actions ）,45,符合入选标准/排除标准的受试者， 进行随机盲法分组试验组与对照组 应用与随机号相对应编号的试验药或 对照药 每位受试者的随机号码在研究过程中 保持不变 盲底保存在组长单位“药物临床试验机构” 办公室或申办方,盲法的制定,阳性药对照的双盲双模拟技术要点,46,活性药片,安慰剂片,安慰剂胶囊,活性胶囊,IV 期临床试验,目 的 新药上市后进行的应用研究。旨在考察在广泛使用条件 下的药物疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用 的利益与风险关系；改进给药剂量等 上市前新药临床试验结论存在局限性,样本量较小，难以发现频度1%的不良反应 观察期短，难以发现长期用药的不良反应及滞后反应 病例病情单一，缺少特殊患病人群的用药经验 临床用药情况较为单一，无法了解药物相互作用,47,IV 期临床试验,内 容,对主要适应证有效性、安全性的进一步考察 特殊人群临床试验 上市后不良反应监测 特定目的临床试验,31,药物临床试验质量管理规范,药品临床试验是以人为对象的医学生物研究， 具有不同于一般生物学研究的特殊性质，因此 必须遵循医学伦理原则 新药临床试验安全性和有效性的评价结论，是 批准新药上市的科学依据。任何不实和谬误都 可能留下后患，因此既是严肃的科学工作，亦 是药品监管的重要内容,49,（Good Clinical Practice，GCP）,药物临床试验质量管理规范(GCP),GCP实施意在充分保障受试者的权益和安全，并保 证药品临床试验过程规范可信, 评价结论科学可靠 GCP是药物临床试验方案设计、组织实施、监视 审核、记录分析、总结报告过程的整套标准 新药各期临床试验、人体生物利用度和生物等效性 研究，都必须遵循GCP原则,50,GCP的实施要点,开展药品临床试验的必备条件： 受试者的权益保障 规定研究人员 (investigator) 、申办者 (sponsor) 及 监视员(monitor) 各方责任及药品监督管理部门的任务 对试验方案，质量保证、受试药管理、病例记录、 数据处理、统计分析及总结等过程的科学规定 临床试验的质量保证及质量控制体系,34,药品管理法对执行GCP的规定,第三十条药物的非临床安全性评价研究机 构和临床试验机构必须分别执行药物非临床研 究质量管理规范、药物临床试验质量管理规范。 药物非临床研究质量管理规范、药物临床试验 质量管理规范由国务院确定的部门制定。 中华人民共和国药品管理法（ 2001),52,国家食品药品监督管理局令 第 3 号,药物临床试验质量管理规范于2003年6月4日经国家食品药品监督管理局局务会审议通过，现予发布。 本规范自2003年9月1日起施行。 二00三年八月六日,53,标 准 操 作 规 程（ SOP ）（standard operating procedure),定义： 针对药物临床试验各具体工作环节所制定 的可操作的详细而规范的书面规程 是实施质量控制的技术手段 据此保证有效规范地实施药物临床试验 各具体工作环节 36,54,标 准 操 作 规 程（SOP）,意 义： 统一标准，使管理制度和试验操作规范化 规定各类人员的工作职责，以利各尽其责、 有序工作 保证试验设备的操作符合枏关技术要求 规范临床试验方案的制定和实施、数据收集 处理、结果分析总结、资料撰写和归档过程， 确保临床研究结果的准确性,55,SOP 的范围和内容,临床试验各有关人员的职责、工作程序和制度 研究者的选择 试验方案的设计 各种试验资料的起草、修订和批准 试验用药的准备 研究者手册的撰写 伦理委员会的工作程序 知情同意书和知情同意过程,56,SOP 的范围和内容, 受试者的入选程序 临床试验程序 各项试验指标的测定条件、仪器设备、操作者资格、 操作程序、结果判断、极端值的分析和核查 实验室质控、仪器设备的维护、保养和校准 药品接受、保存、分发、清点和回收 CRF 的填写和修改 不良事件的记录和报告,58,SOP 的范围和内容, 设盲和破盲程序 数据处理和复查 数据统计 研究报告的撰写 资料保存和档案管理 检查、稽查和检查规程 工作人员的再教育和培训制度 质量保证部门的工作规程 SOP的制订、修订和实施,57,制订 SOP 的程序,专业负责人或相关人员草拟 SOP 质量保证部门审核、确认 机构负责人批准、发布 修订稿应按同上步骤审核批准,59,制订 SOP 的要求,编制的形式保持一致，以利查阅、检索和管理 页头注明单位名称、题目、分类编号 页脚注明制订者、审定者、批准者签名、日期 修改的版本和现行版本均应完整归档保存,60,SOP撰写注意要点, 符合我国 GCP 要求和国际准则 文字简明、内容准确 “写所要做的，做所写明的” SOP是具体工作的实践指南，应有可操作性 内容和用词应遵循国家现行标准和通用原则,61,SOP 的 实 施,试验相关人员接受SOP培训 试验相关人员严格执行SOP SOP的保存应便于随时查阅参考 SOP的制订、修改、生效、分发、 销毁过程均应记录、存档,62,祝武汉市中山医院 申报国家药物临床试验机构 园满成功！ 谢 谢!,63,