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,卫生部国家临床重点专科 厦门大学附属中山医院消化内科 厦门大学消化疾病研究所 厦门市消化疾病中心 林振和,IgG4-related disease,IgG4-related disease,IgG4-RD,IgG4相关性疾病(IgG4-RD)是近年来新发现的一组疾病体,以血清IgG4水平升高、受累组织IgG4阳性浆细胞浸润及纤维化为特征。 本病好发于中老年男性,激素治疗效果显著。日本报道称该病的发病率为2.810.8/100万。 该病自发现至今有不少于10种名称,如IgG4相关的硬化性疾病、IgG4相关的自身免疫病、高IgG4疾病、IgG4阳性多器官淋巴增殖综合征等,直到2010年才被统一命名为IgG4相关性疾病。,IgG4相关性疾病具有以下特点,血清IgG4水平升高; 受累器官或组织IgG4阳性浆细胞浸润; 病变组织可形成纤维化或硬化; 糖皮质激素治疗有效; 作为一个系统性疾病,该病可累及全身多个组织器官,包括:胰腺、泪腺、涎腺、垂体、甲状腺、肺、主动脉、冠状动脉、肝胆、肾脏、前列腺、腹膜后、皮肤及淋巴结等。,临床上存在下述任何一项需高度怀疑本病,对称性泪腺、腮腺、颌下腺肿大; AIP(自身免疫性胰腺炎); 炎性假瘤; 腹膜后纤维化; 组织病理提示淋巴浆细胞增生或怀疑Castleman病(原因未明的反应性淋巴结病)。,临床上存在下述表现需怀疑本病:,单侧泪腺或腮腺或颌下腺肿大; 眼部肿瘤样病变; 自身免疫性肝炎; 硬化性胆管炎; 前列腺炎; 间质性肺炎; 间质性肾炎; 甲状腺炎或甲状腺功能减退; 垂体炎; 炎性动脉瘤; 硬脑膜炎; 纵隔纤维化。,临床上若遇到下列现象应考虑到本病,多克隆高免疫球蛋白水平; 血清IgE升高或嗜酸性粒细胞升高; 低补体或血清中存在免疫复合物; 18-FDG-PET可出现肿瘤样改变或淋巴增殖改变。,病理特点,淋巴细胞和浆细胞浸润,伴有纤维化; 嗜酸性粒细胞浸润,此时可伴有血清IgE水平升高; 闭塞性静脉炎常见; 大量淋巴细胞浸润时可形成肿瘤样团块或形成滤泡; 可形成席纹样纤维化; 组织结构和功能相对完整; 免疫组化显示IgG4阳性浆细胞浸润明显(IgG4阳性/IgG阳性浆细胞40%)。,发病机制,目前认为其发病可能与以下因素有关: 遗传因素: 细菌感染与分子模拟:幽门螺杆菌感染参与发病; 自身免疫:,诊断标准(日本2011标准),(1)临床上有单一或多脏器的弥漫性或特征性肿大、肿瘤、结节、肥厚的表现; (2)血清IgG4水平升高1350 mg/L; (3)组织病理: 有明显的淋巴细胞、浆细胞浸润及纤维化; IgG4阳性浆细胞浸润:IgG4/IgG阳性比在40%以上,且IgG4阳性细胞超过10个/高倍视野。 确诊:(1)+(2)+(3); 拟诊:(1)+(3) 疑诊:(1)+(2),治疗方案,基础用药是糖皮质激素,推荐剂量为相当于泼尼松0.6mgkg-1d-1,维持24周,36个月后逐渐减量至5mg/d,2.55 mg/d维持3年。 在糖皮质激素治疗以后,症状缓解后可加用免疫抑制剂硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤来减少激素用量或维持缓解。文献报道利妥昔单抗(美罗华 )治疗对反复发作者有效。,卫生部国家临床重点专科 厦门大学附属中山医院消化内科 厦门大学消化疾病研究所 厦门市消化疾病中心 林振和,中国自身免疫性胰腺炎共识意见 草案 2012,上海,一、AIH概述,自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis,AIP)是一种以梗阻性黄疸、腹部不适等为主要临床表现的特殊类型的胰腺炎。 AIP由自身免疫介导,以胰腺淋巴细胞及浆细胞浸润并发生纤维化、影像学表现胰腺肿大和胰管不规则狭窄、血清IgG4水平升高、类固醇激素疗效显著为特征。 AIP是IgG4相关性疾病(IgG4-RD)在胰腺的局部表现,除胰腺受累外,还可累及胆管、泪腺、涎腺、腹膜后、肾、肺等,受累器官也可见大量淋巴细胞、浆细胞浸润及IgG4阳性细胞。,二、流行病学,2007年日本的全国调查估计其年发病率为0.910万。 我国近年来关于AIP的报道逐渐增多,已有300余例。 AIP易被误诊为胰腺癌,为因疑诊胰腺癌而行手术切除最常见的良性病变,约占所有胰十二指肠切除术的2.5左右。,三、发病机制,(一)体液免疫:碳酸酐酶及乳铁蛋白共同抗原;自身免疫抗体 (二)细胞免疫:AlP的效应细胞尚不清楚,但AIP患者胰腺组织以及外周血中激活的、携带HLA-DR的CD4+及CD8+T细胞显著增加 (三)遗传因素:主要组织相容性复合体抗原与人类的AIP易感性相关 (四)微生物感染:幽门螺旋杆菌感染分子模拟 (五)补体系统:循环免疫复合物,Hypothesis for the pathogenesis of AIP and IgG4-related disease. In the central tolerance, nave, and natural regulatory T cells (Tregs) derived from the thymus suppress autoreactive CD4 or CD8 cells in the normal state. In the IgG4-related disease, the basic concept is the biphasic mechanism of “induction” and “progression”. Initial response to self-antigens (LF, CA-II, CA-IV, PSTI, amylase-alpha, PBP peptide of H. pylori, etc.) might be induced by decreased nave-Tregs. Th2 immune responses followed by Th1 type immune response with release of proinflammatory cytokines (IFN-, IL-1beta, IL-2,TNF-). In progression, Th2 type immune responses with producing IgG, IgG4 and autoantibodies may be involved in pathophysiology.IgG4 and fibrosis may be regulated by increased IL-10 and TGF-secreted from inducible memory Tregs, respectively. iTreg inducible Treg, TE effector T cell, nTreg natural Treg,四、组织病理学,(一)大体特征:肉眼观察AIP胰腺肿胀增大、切面呈灰黄色、质硬,疾病后期由于胰腺实质广泛纤维化从而导致胰腺萎缩和硬化。根据胰腺病变范围可分为弥漫性增大与局灶性肿块两种。 (二)组织学特征:根据组织病理学镜下特征将AlP分为1、2两型: (1)1型AIP:其病理特征为不伴有粒细胞性上皮损害(GEL)的淋巴浆细胞硬化性胰腺炎(LPSP); (2)2型AIP:其病理特征为伴有GEL的特发性导管中心性胰腺炎(IDCP)。,a:弥漫性AlP,全胰弥漫性增大;b:胰头部局灶性AlP,箭头示狭窄胰管,1型AIP典型的组织病理学所见a:低倍镜下示LPSP改变:胰腺导管周围显著淋巴细胞、浆细胞浸润(圆圈所示),伴席纹样纤维化和闭塞性静脉炎(箭头所示);b:席纹样纤维化表现:较短的胶原纤维在各个方向随机分布,填充炎性细胞和成纤维细胞;c:闭塞性静脉炎(圆圈所示),而附近的动脉没有受累(箭头所示);d:免疫组化显示导管周围大量IgG4阳性浆细胞(30个高倍视野),2型AIP典型的胰腺组织病理学所见a:低倍镜下显示导管周围淋巴细胞、浆细胞和中性粒细胞浸润,伴有上皮内炎症和小导管破坏(实箭头)以及小叶内的淋巴细胞、浆细胞和中性粒细胞浸润(虚箭头),未见LPSP中显著的席纹样纤维化表现;b:粒细胞性上皮损害(GEL),导管周围和上皮内中性粒细胞浸润,破坏导管上皮,常形成微脓肿,五、临床表现,1型和2型AIP的临床表现既有相似之处,也存在不同。 1型AIP多见于中老年男性,平均发病年龄60岁,起病隐匿,临床表现多样,包括胰腺表现及胰腺外表现。 与1型AIP相比,2型AIP发病年龄更年轻(平均50岁左右)、男女比例无差异、腹痛及急性胰腺炎比例较高、胰腺外器官很少受累。2030的2型AlP患者合并炎症性肠病,尤其是溃疡性结肠炎。,(一)胰腺表现 梗阻性黄疸;体重减轻;糖尿病;上腹痛或上腹不适。 部分患者(约15)表现为急性胰腺炎,或因体检时发现胰腺肿大就诊。 另外可伴有腹泻以及全身不适、乏力、恶心、呕吐等非特异性症状。 体格检查可有皮肤、巩膜黄染,部分有上腹部轻压痛,也可无阳性体征。 (二)胰腺外表现 1硬化性胆管炎;2涎腺炎和泪腺炎;3腹膜后纤维化;4淋巴结病;5其他,六、影像学,(一)腹部超声 (二)CT (三)MRI和MRCP (四)EUS及IDUS (五)ERCP (六)PET,AIP在CT征象a、b:胰腺弥漫性增大,呈腊肠样改变,增强早期仅轻度强化(a),延迟期明显强化(b),胰周有低密度包膜样边缘;c、d:局灶性AlP表现为胰头低密度肿块,在增强早期仅轻度强化(c),延迟期明显强化(d);e:胆总管扩张,管壁明显增厚;f:两肾皮质多发楔形低强化病灶,为AIP合并肾小管问质性肾炎表现,AlP的MRI征象atTI加权见腊肠样胰腺,较肝脏、脾脏呈低信号,正常小叶结构消失;b:T2加权见胰腺较肝脏高信号,与脾脏等信号;e、d:动态增强MRI显示胰腺实质延迟增强,Pancreas images of type 2 AIP CT shows swelling of the pancreas (a). MRCP (b) and ERCP (c) show obstruction of the main pancreatic duct.,AIP的典型EUS征象a:长箭头显示胰头低回声肿块,短箭头显示主胰管穿透肿块;b:长箭头显示胰腺低回声肿块,短箭头显示增厚的胆总管;c:增厚的胆总管呈内外高回声、中间低回声的“三明治状”,AIP在ERCP下的表现a:显示典型的主胰管弥漫性、不规则狭窄;b:显示主胰管多发性、节段性狭窄;c:显示主胰管局灶性狭窄;d:显示主胰管弥漫性狭窄及胆总管下段狭窄;e:胆总管中下段狭窄;f:粗箭头显示肝门部胆管狭窄,细箭头显示肝内胆管多发节段性狭窄,Pancreas images of type 1 AIP. a Swelling of the pancreas with hepatic phase enhancement and low-density capsule like rim. b Pancreatogram shows diffusely irregular narrowing of the main pancreatic duct. c Cholangiogram shows stenosis of the biliary duct,1型AIP的PET及PET-CT征象a、b:可见胰腺弥漫性摄取增加;c、d:可见纵隔多发淋巴结摄取增高,七、实验室检查,(一)高-球蛋白血症及高IgG4血症 (二)自身抗体阳性:ALF、 ACA-1I阳性;ANA、RF阳性; AMA、抗ss-A/B抗体、ASMA等阳性率则很低。2型患者自身免疫抗体多为阴性 (三)肝功能异常:直接胆红素升高(胰腺肿大压迫胆管或伴IAC)。 (四)血清胰腺酶学改变:血清脂肪酶、血淀粉酶可升高。 (五)胰腺内、外分泌功能异常:血糖升高,BT-PABA(胰功肽试验 )降低。 (六)其他 ESR、CRP、IgE、CAl99等指标升高,CAl99甚至可高于1000Uml。激素治疗后通常可下降。,八、诊断,AIP无特异性临床表现,需与胰腺癌、CP鉴别,应结合影像学、实验室检查、胰腺外器官受累、病理学和激素疗效做出诊断。 2002年,日本胰腺学会首先提出AIP诊断标准,此后韩国、美国等也相继推出诊断标准。2010年,国际胰腺学会整合各国对AIP的诊断意见,发布AIP诊断标准国际共识。,注:+:诊断性激素治疗必须在包括EUS-FNA等手段除外胰腺癌的前提下谨慎实施;:部分AIP患者表现有低密度占位、胰管扩张或胰腺远端萎缩,梗阻性黄疸和(或)胰腺占位患者有上述不典型表现高度提示胰腺癌,应先按照胰腺癌处理,除非有强烈提示AIP的其他征象并完全排除胰腺癌;:内镜下十二指肠乳头活检有一定诊断价值,壶腹常在AIP时受累,根据AIP诊断标准国际共识,对AIP的诊断应从影像学检查开始。 如患者有典型的影像学征象,且有实验室检查或胰腺外受累证据,即可诊断为AIP,可行激素治疗。 如影像学不典型,需除外胰腺癌,再结合实验室检查、组织病理学证据做出诊断。 如行诊断性激素治疗,必须除外胰腺癌,疗程不长于2周;复查影像学提示胰腺或胰腺外病变明显好转者支持AIP诊断。,九、鉴别诊断,(一)胰腺癌:两者的鉴别需结合影像学、实验室检查、病理学及激素疗效等。 (二)PSC: AIP伴发的IAC (三)胆管癌:部分AIP伴发的IAC需与胆管癌鉴别。胆管内超声(IDUS) (四)酒精性慢性胰腺炎(alcohol chronic pancreatitis,ACP) (五)胰腺炎性假瘤,十、治疗,AIP的治疗以口服激素为主。如激素疗效不佳,首先需要考虑诊断是否正确,然后可换用或联用免疫调节剂乃至利妥昔单抗。 对胰腺内、外分泌功能不全者应给予相应治疗。已经确诊的AIP患者无需常规进行ERCP,对诊断不明确或黄疸较重患者可考虑内镜介入治疗。,(一)口服激素治疗: 糖皮质激素是AIP的首选治疗方法。激素治疗可进一步证实诊断、缓解梗阻性黄疸等症状、改善组织结构异常、在急性期改善胰腺内外分泌功能。 泼尼松30-40mgd或0.6mg.kg-1d-1。起始剂量治疗24周后,应结合临床症状、影像学和实验室检查进行综合评价,如效果较好可逐渐减量,以每12周减少5 mg为宜,再根据临床表现采用5 mgd剂量维持或停药。小剂量激素维持治疗可减少复发,但不能避免复发,有报道在维持治疗或停药后复发率为1724。,(二)免疫调节剂和利妥昔单抗:硫唑嘌呤(AZA)、6-巯基嘌呤(6-MP)或霉酚酸酯(MMF)等免疫调节剂可用于激素治疗无效的患者。利妥昔单抗(RTX)对激素和免疫调节剂抵抗的AIP患者效果良好。 (三)熊去氧胆酸:并发糖尿病、肝功能损害 (四)内镜介入治疗:ERCP (五)外科治疗:临床难以排除恶性肿瘤时,十一、随访与预后,对AlP患者的随访应关注其临床症状和影像学变化以及药物不良反应。 1型AIP复发率较高,约2040的患者初次激素治疗停药后可能复发,复发后仍可给予激素或联用换用免疫调节剂和单抗类药物。2型AlP少有复发。 部分AIP病程可呈自限性,病程反复者可形成结石。虽有进展或合并胰腺癌的个案报道,但AIP与胰腺癌之间的相关性还不明确。 建议对病程较长的AIP患者按时随访。,45,我力有限,靠你众力搏程;我力有限,靠你定向领航;遥遥苦辛路,浓浓同路情;为了那一天,启程,
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