《药学评价》PPT课件

第二章 药学评价 新药评价中心,新药研究的理论与实践,第一节 概述 一、概念 药学评价(Pharmaco-evaluation)是从化学方面对新药进行研究和考察,以确保药品的质量，达到标准化、规范化，是新药评价的基础，贯穿新药评价的全过程。,1. 研究新药的化学结构、理化性质、 鉴别、检查和含量测定方法等； 2. 研制出安全、有效、可控、稳定 和使用方便的新药剂型；,二、内容：,3. 研制出适合于工业生产的原料药及 其制剂的技术工艺路线； 4. 研究原料和制剂的稳定性； 5. 制订原料药及其制剂的质量标准； 6. 提供临床前评价和临床试验所需要 的药品。,1.确定药物研究苗头阶段 2.临床前评价阶段 3.临床评价阶段 4.生产审批前评价阶段,三、药学评价程序,1.确定药物研究苗头阶段 （应持慎重态度） （1）确定入选的化合物应是同类化合物 中的最佳者 （2）考察入选化合物的简要性质 （3）确定临床用药的形式 （4）调研 （5）探索可能应用的剂型,2. 临床前评价阶段 （完成上临床所需药学方面的工作）,原料药,制 剂,完成实验室小试 确定剂型处方 开始原料药稳定性研究 制剂质量的研究 新药的系统分析 制剂初步稳定性和 包装材料的研究 制定质量标准 生物利用度研究 制定质量标准,3.临床评价阶段 以中试生产为中心 4.生产审批前评价阶段 总结申报资料,一、化学结构的确证 二、规范化的命名 三、理化性质的研究 四、合成路线的优选 五、中试生产阶段 六、质量研究 七、稳定性研究,第二节 对原料药的药学评价,一、化学结构的确证 证明评价的新药正是所预测的化学结构,一药多名 异药同名 外文药名缩写一药多名 异药同名,二、规范化的命名,1. 性状 2. 物理常数 3. 溶解度 4. 油水分配系数 5. 解离度（pKa值） 6. 晶型 7. 立体异构现象,三、理化性质的研究,1. 要求合成步骤短，每步产率高 2. 要求采用的设备、技术条件和工艺流程 简单 尽可能采用通用技术和定型的常规设备 3. 原材料供应充足 立足国内和价廉的原材料，尽量采用化 工原料和工业级溶剂，价格便宜，又保 证大量供应；,四、合成路线的优选,4. 应考虑生产安全和环境保护 尽量不使用有害气体、有毒物质的工艺和合成路线，尽量避免易燃易爆的危险操作，同时应考虑三废处理； 5. 注意原料、溶剂的回收和再利用。, 考核 验证 进一步考验和完善 制订或修订 积累数据，完善中试生产资料 提出产品生产的成本,五、中试生产阶段主要任务, 提出回收利用和三废处理的措施 提出整个合成路线的工艺流程， 各个单元操作的工艺规程，安全 操作要求及制度,1. 鉴别 2. 含量测定 3. 杂质检查,六、质量研究,（1）方法 灵敏度高、专属性强。 （2）同时采用几种方法相互补充。 （3）结合新药其他方面的性质，综合考虑。,1.鉴别, 分析方法 针对新药结构中主要基团（或有效基团） 专属性 准确性 精密度 检测限度 定量限度 选择性 定量范围 线性关系 重现性 原料药首选容量法,2含量测定,杂质包括 生产中使用的原料、试剂、残留溶剂、中 间体、反应副产物 外来杂质（如生产中使用的金属器皿、管 道和不耐酸碱工具带入） 贮存过程中药品分解产生的杂质等。,3杂质检查,包括化学的、物理的及微生物方面的变化。 稳定性试验可分： 初步稳定性研究 稳定性研究,七、稳定性研究,(1) 时间： 在申报临床研究和临床验证前结束。,1. 初步稳定性研究的基本要求,(2) 样品：13批，该样品质量应 与临床研究、临床验证用的样品一致 与制定各项基础研究(药理、药代、毒理) 用的样品一致 与制定质量标准研究用的样品一致 与所用容器、包装应该与进行临床研究、 验证和上市的药品一致,(3) 对研究方法的要求： 灵敏度高 专属性好 特别是对分解产物研究应考虑采用色谱法，如薄层色谱法、高效液相色谱法。,(1) 影响因素试验 空气、光线、高温、高湿 (2) 加速试验 (3) 室温留样考察,2. 初步稳定性研究的内容和目的,（1）影响因素试验： 空气、强光、高温、高湿 （2）加速试验 （3）室温留样考察,3初步稳定性研究的具体做法,注意 应按规定时间取样 一定要和0月比较 样品包装问题 样品批数,性状 熔点 含量测定 色谱检查降解产物,4初步稳定性研究考察项目,5结论,第三节 对制剂的药学评价,一、剂型的确定 二、制剂命名 三、生物利用度试验 四、稳定性试验,评价制剂质量应从两个方面，一是体外质量，一个是体内质量。,理想的剂型应该 有效性 安全性 稳定性 生物等效性 均匀性,一、剂型的确定,1. 制剂药品的命名 2. 说明用途或特点的形容词 3. 单方制剂的命名 4. 复方制剂命名 5. 制剂通用名称应注意不得用商品名； 亦不得作为商品名进行商标注册。,二、制剂命名,生物利用度（Bioavailability）是指药物制剂中主药吸收程度和吸收速度的一种量度。,三、生物利用度试验,1. 血药浓度用时间-曲线下的面积 （Area Under Curve, AUC)； 2. 最高血药浓度，即峰值Cmax； 3. 达峰时间Tmax。,测定生物利用度的程度和速度的 三个主要特征参数：,国家卫生部药政局于1993年制定了药物制剂人体生物利用度试验指导原则，规定了人体生物利用度试验的基本要求。,需要做生物利用度的药物： 1.用于预防和治疗严重疾病的药物； 2.治疗指数窄的药物，即量效曲线陡 峭的药物或具有不良反应的药物；,3. 溶解度小或在胃肠道能形成 不溶解型的药物； 4.新药审批办法中规定的药 物（如一、二及四类新药）。,1.受试者的选择 2.标准参比制剂 3.试验方法 4.给药剂量的确定（包括标 准参比制剂及被试制剂）,5研究条件 6生物利用度的测定方法 7试验结果应提供的内容 8生物利用度的计算,9在某些情况下考虑采用多 次给药 10某些制剂的特殊要求 11结果分析 12资料总结,除去外包装 低温影响试验 留样观察的制剂 制剂稳定性重点考察项目,四、稳定性试验,溶出度 注射剂及液体制剂 7. 申报资料中室温留样考察结果,一、药品质量标准分类 二、药品质量标准制订原则 三、药品质量标准制订的基础 四、质量标准主要内容 五、新药质量标准起草说明,第四节 新药（化学药）质量标准的研究,原则： 安全有效 技术先进 经济合理,. 法定标准三级标准 指药典（国家药典） 卫生部标准（部标准） 省、自治区、直辖市药品标准（地方标准） . 其他标准 包括：企业标准 临床用药品质量标准 生产用药品质量标准,一、药品质量标准分类,必须保证药品的安全、有效 2. 必须符合国家药典或其他法定 标准的有关规定（国内外标准）,二、制订药品质量标准的原则,3. 必须结合实验研究和生产的实际， 考虑生产的全过程、稳定性等 4. 检测方法应具备先进性和实用性， 经过反复试验，得到与真值相近的 结果的方法，定入标准。 在准确的前提下，尽可能选择简便 易行的方法，尽量避免使用有毒试 剂。,1查阅文献和新药的命名 2新药化学结构的确定 3生产工艺 4不同晶型药品的研究 5杂质的检测研究,三、药品质量标准制订的基础,6定性定量方法的研究 7药理及毒理作用研究 8药代动力学研究 9制剂学的研究 10.贮存条件的研究,包括： 名称、性状（含物理常数)、 鉴别、检查、含量测定、 含量限度和对照品等 另外还有: 作用与用途、用法与用量、 规格、注意和贮藏。,四、质量标准主要内容,包括： 中文名 英文名 汉语拼音名 化学名 现在不要求拉丁名,（一）名称,药物的性状是药品质量的重要表征之一，包括药品的： 聚集状态 晶型 色泽 味 嗅 溶解行为 稳定性 物理常数,（二）性状,指的是固体还是液体，注意描述其颜色，结晶还是颗粒、粉末，疏松程度；液体还要描述是不是粘稠等。,聚集状态,不同晶型的药物，其外观、溶解行为、稳定程度及其生物活性、生物利用度都会不同，因此必须细致地研究后作描述。,晶型,对具有色泽的药物应作恰当描述。 色泽与药物化学结构有非常密切关系，分子结构中具有不饱和碳链和碳环的高共轭体系，一般具颜色；,色泽,对某些药物具有的特殊臭味也应有恰当描述。 特定的环基，如吡啶环引入，就有较重的臭，苯环上引入一基，就有茴香之气味。,嗅味（odor),一般要做药物在水、醇、醚、酸、碱中的溶解度（即极性、非极性溶剂中的溶解度）。,溶解行为,物理常数也在性状项内描述，指: 熔点 馏程 比旋度 折光率 粘度 相对密度 吸收系数等,物理常数,生成气体法 生成颜色 生成沉淀 制成衍生物药物 色谱鉴别 光谱鉴别,（三）鉴别（强调专属性）,检查项目 纯度检查 有效性检查 安全性检查 某些关系到制剂质量的检查 对影响药品有效性和安全性的杂质是检查重点。,（四）检查,（1）有针对性检查某些特殊杂质 （2）检查影响药品质量的杂质 （3）检查危害健康的杂质 （4）检查一般杂质,. 制订杂质检查的四个原则,薄层色谱法 高效液相色谱法,有关物质检查,主要存在问题 1.对有关物质认识不全面 2.方法学研究不深入 3.将有关物质考察与稳定性试验研究中降解产物的考察混为一谈 4.TCL方法重现性、精确度与HPLC法比较受到限制，杂质分离效果不佳,（1）溶出度 （2）释放度测定 （3）含量均匀度 （4）气雾剂的每揿主药含量,3制剂通则要求检查的项目,当原料药制成制剂后该杂质不会再增加者，就不再检查； 会再分解成该杂质，要检查； 经加工成制剂后和贮存中产生的杂质，应订入该制剂的质量标准中。,4原料药中控制的杂质制成制 剂后是否还要制订该项检查,随着环保意识、劳动保护意识的加强，这部分内容得到强化。 应限制使用乙睛、氯仿、二氯甲烷、甲苯、吡啶、二氧六环、环氧乙烷等26种溶剂。,5有机溶剂残留量检查,中国药典2000年版已根据ICH的规定，对工艺中常用的溶剂重新规定了限度。,工艺中只要用到上述溶剂，则在成品中要做残留量检查。 通常采用GC方法，沸点高的溶剂可直接进样检测，沸点低的可用顶空法进样检测。 中国药典中列出的溶剂其残留量可按药典的方法直接进行检测，其他溶剂残留量的检测应有方法学研究。,过去的新药申报中往往不太重视此点，一般只检测最后重结晶所用的溶剂，其他不检测。 在工艺中常使用苯、二氯乙烷，在今后的研究中最好革除，如果一定要用，就要严格控制，苯残留量小于2 ppm，二氯乙烷残留量小于5 ppm。, 要根据药物化学结构、剂量、大 小、剂型特点和理化性质综合考虑； 所用的分析方法应该是测定药物中对 生理作用有效的部分； 分析方法专属、灵敏、准确、精密和 稳定。,（五）含量测定,（1）西药原料应首选容量法。 （2）原料药含量测定应该做 精密度试验，也就是 重现性试验。,1原料药的测定方法,（3）原料药如果不能用容量法测定 含量时，再考虑采用重量法。 （4）如果这两类方法都不适用时， 考虑采用紫外分光光度法。,（1）制剂的含量测定方法 紫外分光光度法 容量法 高效液相色谱法 方法学考证 精密度试验（重现性试验） 准确度试验（回收率试验） 线性试验（线性与范围） 空白测定（基准对照） 对复方制剂，每个成分都应测定含量。,2制剂,1要考虑是原料还是制剂，原料限 度要求高些；制剂相对低一些。 2要考虑剂型与药用途径同一。 3要考虑测定方法。,（六）含量限度,3要考虑工艺和实际水平。 4要考虑主药含量多少，原则上 主药含量小，限度适当宽；主 药含量大，适当严。,1. 作用与用途、用法与用量，应 该以药理、药代、毒理、临床 试验为基础； 2. 用法与用量也要以实验结果为 基础； 3. 贮藏应以稳定性研究结果支持。,（七）其他, 质量标准的建立 外观要详述 理化常数要确切 鉴别要专属性强 检查：对影响药品安全、有效的杂志要进行控制，尤其是有关物质 含量测定要进行方法学研究,五、新药质量标准 起草说明,介绍药品的研制过程，简略他说明实验室研究与临床试验的时间、机构及试验结论。,1背景材料,2. 药品的制造方法 简略说明合成路线、工艺、处方、原辅料的来源及质量要求。,（1）一类药，一般都应有专题 报告证明其结构和理化指 标，而且要用精制品测定。,3. 理化性质,（2）仿制品，要有材料证明该 物质与被仿制品有相同的 理化常数，证明两者为同 一物质应有图谱。,应说明选用的鉴别反应的依据，最好能说明鉴别反应的原理。,4. 鉴别,一般杂质检查 特殊杂质检查 检出灵敏度 对确定的限度的理由要加以解释 说明增减项目的理由 尤其对国外药典列入的检查项目不订 入标准中更要说明理由,5检查,制剂的检查项目： 固体制剂的崩解时限、溶出度； 缓释、控释制剂的释放度考察数据； 热原与安全性试验结果； 选择剂量的参考资料； 无菌试验的测定结果； 微生物检查情况等。,测定的原理 测定方法的精密度、准确度 影响测定结果的因素 对制剂还应做回收率试验,6含量测定,质量标准中有的要用到对照品，根据不同用途，可分为： 用于鉴别； 用于纯度检查或杂质检查； 用于含量测定。,7. 对照品问题,应该以药理、药代、毒理、临床试验为基础。 用法与用量也要以实验结果为基础。,8作用与用途、用法与用量、 注意事项的说明,9. 贮藏 需要特殊贮藏的，要结合稳定性试验结果加以说明。,10. 其他问题 指有待研究改进的问题、 及需要积累的数据等。,11. 质量标准对比表 如果属于国外药典已收载的品种或另有质量标准的品种，宜用表格形式对各检验项目加以比较； 质量标准上的不同之处，选用或删去某些指标的理由宜在各有关部分加以说明。,在实际制订药品质量标准时，以上内容不一定各项都有详细资料，因此只要对其主要内容有清晰合理的说明就可。 可以认为，质量标准可用于判断药品的质量水平，而起草说明则可以反映出制订药品质量标准的水平。,中药质量评价手段的探讨,辨证论治 随症加减 因人 因时 因地 整体发挥作用 非线性（Non-linearity） 不确定性（Uncertainty）,主流中药质量控制模式 模仿化学合成药物 对已知某一单一活性成分或 有效成分给以定性和定量分析,人参、西洋参、三七含量测定的指标 人参皂甙 Rb1 Re Rg1 NR1(三七皂甙) 生晒参 - 0.25% 红参 - 0.2% 人参叶 - 2.25% 西洋参 1.0% - - 三七 Rb1+ Rg1 3.8% - -,六味地黄丸 山茱萸 山楂 熊果酸,金银花 氯原酸,白芍：平肝止痛、养血调经、敛阴止汗 赤勺：清热凉血、散淤止痛 芍药甙,新的质量控制模式的探索,不能用线性分析的思维对待非线性性质的问题 处理确定性事物的方法解决不了具有不确定性事物的问题 用非线性的思维，综合、宏观的分析模式解决天然带有不确定性的中药的质量控制问题是势所必然,中药化学指纹图谱的特点与作用,整体性 模糊性 将定量取样、定量操作得到的供试品的色谱图谱的整体特征作为“指纹”，与同样定量取样、定量操作得到的供试品的色谱相比较，从其相似程度达到鉴别真伪和判断工业产品批间质量的是否一致的问题。, 道地药材的选择 中草药产地GAP的落实 药材的基原鉴定技术 炮制标准 生菌数、农药残留量及重金属含量的管控 干燥减重、水抽提物、稀醇抽提物、精油、灰分、酸不溶灰分测定 化学指纹图谱,中草药CMC规范 Chemistry Manufacturing Control,美国FDA 英国草药典 德国药用植物学会,中药化学指纹图谱的问题, 中药材受自然环境影响而固有的不确定性和不稳定性 中药化学成分和药效作用的复杂性 基础研究和质量监控的薄弱 现有色谱分析技术的局限性,中药化学指纹图谱的发展趋势, 从色谱的整体特征考虑“谱效关系” 多学科的交叉和介入,中国传统药品如何进入西方市场,西方市场前景 1.医疗模式的转变 回归自然潮流 2.疾病谱及健康观念发生了巨大的改变 3.医疗费用上涨 公共福利开支负担沉重 4.高科技参与,进入西方市场所存在的问题,1.管理分散 各自为政 方向不明 2.政府宣传力度不够 3.企业努力不够 4.无高科技的国际级中药产品,5.药品成分违规 6.高门槛的技术壁垒、绿色贸易壁垒 7.濒危野生动植物受保护的种类和品种 8.包装问题 9.假冒伪劣产品 10.无应有的法律地位,如何应对西方市场,1.制订为国际所接受的中药制剂规范 2.中药是中医理论指导下应用的，二者应齐头并进，否则会费医存药 3.邀请国外的传统医学专家作顾问 4.采用现代科学的方法发掘古方,