流化床制粒影响因素的探讨

流化床制粒影响因素的探讨关键词:流化床，制粒，影响因素流化床制粒（fluidized bed granulation）又称沸腾制粒，指利用气流使粉末物料悬浮呈沸腾状，再喷入雾状粘合剂使粉末结合成 粒，最后得到干燥的颗粒。在此过程中，物料的混合、制粒、干燥同时完成，因此又称一步制粒。1964年Scott等将Wurster方法 作了改进并应用于医药工业。我国于1980年引进沸腾制粒、包衣设备，可取代传统湿法制粒。1流化床的结构和作用原理流化床制粒机由容器、筛板、喷嘴、捕集袋、空气进出口、物料进出口等部分组成。经净化的空气加热后通过筛板进入容器， 加热物料并使其呈流态化。此时粘合剂以雾状喷入，使物料粉末聚结成粒子核，进而形成颗粒，同步干燥，得到多孔性、表面积较 大的柔软颗粒。2流化床制粒的优点与挤出制粒相比，流化床制粒有以下优点：（1）混合、制粒、干燥一次完成，生产工艺简单、自动化程度高；（2 ）所得颗粒圆整、 均匀，溶解性能好；（3）颗粒的流动性和可压性好，压片时片重波动幅度小，所得片剂崩解性能好、外观质量佳；（4）颗粒间较少或 几不发生可溶性成分迁移，减小了由此造成片剂含量不均匀的可能性；（5）在密闭容器内操作，无粉尘飞扬，符合GMP要求。流化 床适于中成药，尤其是浸膏量大、辅料相对较少的中药颗粒的制备，及对湿和热敏感的药物制粒。3影响流化床制粒的因素3.1制粒材料用亲水性材料制粒时，粉末与粘合剂互溶，易凝集成粒，故适宜采用流化床制粒。而疏水性材料的粉粒需藉粘合剂的架桥作用 才能黏结在一起，溶剂蒸发后，形成颗粒。无论是亲水性还是疏水性材料，粉末粒度必须达到80目以上，否则制得的颗粒有色斑 或粒径偏大，分布不均匀，从而影响药物的溶出和吸收。通过进料前将原辅料在机外预混可改善制粒效果。吸湿性材料黏性强、流动性差、引湿性强，在贮存过程中易吸潮，若用以制粒则受热时会使其中易溶成分溶解导致物料软化结 块，未喷雾即出现粘筛和大面积结块，沸腾几乎停止（又称塌床）。因此，在制粒前应先进行干燥。经喷雾干燥的浸膏粉粒松散均匀、 含水量低、流动性好，易于“流化”，是目前最佳沸腾制粒粉料。对于黏性特别大和引湿性强的浸膏粉，可制成浓缩流浸膏作为粘合 剂喷雾，以其它黏性不大的原、辅料做颗粒母核。吸湿性较差:如淀粉）的材料成粒较困难，如以水为粘合剂，制得的淀粉颗粒细小， 且较松散；改用淀粉浆或糊精浆等黏度较大的溶液作粘合剂，可制得较大粒径的颗粒。若中药浸膏粉与辅料的密度相差较大，则沸腾时从下至上的物料密度逐渐减小，无法混匀，成粒也困难，压得的片剂色斑严重。 对此可采用前述制成浓缩流浸膏作粘合剂喷雾的方法解决。但也可能会带来两个问题：（1）流浸膏黏度过大，喷枪易堵塞，所得颗粒 粒径也偏大；（2）所得颗粒中流浸膏的含量偏低，与处方量不匹配。此时必须选择适当的辅料或改进前处理。制粒材料本身的含水量也会影响颗粒质量。一般情况下，颗粒粒径随含水量的增加而增大。因此，进料后应先预热物料进行适 当干燥，再喷粘合剂。3.2进风温度进风温度高，溶剂蒸发快，降低了粘合剂对粉末的润湿和渗透能力，所得颗粒粒径小、脆性大、松密度和流动性小；有些粘合 剂雾滴在接触粉料前就己挥干，造成颗粒中细粉较多。若温度过高，还会使颗粒表面的溶剂蒸发过快，得到大量外干内湿、色深的 大颗粒。此外，有些粉料高温下易软化，且黏性增大、流动性变差，易粘附在容器壁上，逐渐结成大的团块；甚至物料熔融、粘结 在筛板上，堵塞网眼造成塌床。温度过低，则湿颗粒不能及时干燥，相互聚结成大的团块，也会造成塌床。3.3 进风湿度进风湿度大，则湿颗粒不能及时干燥，易粘结粉料。当以易吸湿的中药浸膏粉为底料时，若进风湿度大，往往可能在物料预热 时就产生大量结块，造成塌床。因此，应控制环境湿度，降低进风空气的湿度。3.4 粘合剂黏度粘合剂黏度大，形成的雾滴大，所得颗粒粒径大、脆性小、硬度大。也易使物料结块，堵塞喷嘴，造成粘合剂实际流速低，颗 粒中细粉多；甚至在喷嘴处会有粘合剂的液滴滴入物料中，造成塌床。若粘合剂黏度低，则形成的雾滴小，物料成粒困难，所得颗 粒中细粉偏多，且较松散。3.5粘合剂流速粘合剂流速大，形成的雾滴大，则粘合剂的润湿和渗透能力大，所得颗粒粒径大，脆性小。在雾化压力确定的条件下，粘合剂 流速增加，颗粒的堆密度大。流速过大时，湿颗粒不能及时干燥会聚结成团块，造成塌床；较小时，颗粒粒径小，有时因雾滴较小 而易失去溶剂造成颗粒中细粉多。3.6 雾化空气压力压力增大，易使粘合剂形成细雾，降低对粉末的湿润能力，所得颗粒粒径小、脆性大，而松密度和流动性则不受影响。压力过 高会改变流化状态，使气流紊乱，粉粒在局部结块；压力较小则粘合剂雾滴大，颗粒粒径大。3.7风量风量指进入容器的空气量，其大小（可通过调节风门大小控制）直接影响物料的沸腾状态。风量大，物料保持良好的沸腾状态， 有利于制粒，且热交换快，颗粒干燥及时，但细粉也稍偏多。但若风量过大，物料沸腾高度过于接近喷枪，致使粘合剂雾化后还未 分散就与物料接触，所得颗粒粒度不均匀。且捕集袋上也容易堆积大量粉尘，影响正常操作。风量小，物料沸腾状态差，湿颗粒干 燥不及时，易造成塌床。3.8喷嘴位置喷嘴位于流化室顶部，其高度影响颗粒的粒径分布。为使粒径分布尽可能窄，应尽量调整喷雾面积与湿床表面积一样大。喷嘴 位置越接近流化粉体，所得颗粒粒径越大，脆性下降，但流动性变化甚微，松密度变化也不大；但过近时，易产生与风量过大时相 同的情况。若位置过高，则会使粘合剂喷到壁上，使颗粒中细粉增多。3.9静床深度静床深度是指物料沸腾前占容器的深度，其大小取决于机械设计的生产量和物料性质。采用锥形床时，静床深度低，颗粒成长 明显。因在线速度小，近壁处流化性不佳，静床深度愈大这种情况愈明显。静床深度较浅时流化效果好，粒子均有机会与雾滴相遇， 达到传热、传质效果。若太浅则气流直接穿透物料层，不能形成较好的流化状态，影响颗粒质量。3.10其它因素喷枪种类、捕集袋质量及振摇频次对颗粒质量也有一定影响。影响粘合剂雾化效果的因素有粘合剂黏度、流速、雾化空气压力 及喷枪种类（单气流、双气流、高速飞轮和高压无气喷枪等）。单气流喷枪价廉但雾化效果欠佳；双气流喷枪价格合理、效果较佳。 使用时应选择雾化压力低、雾粒粒径分布窄、雾锥对称的喷枪和光滑、通透性好的捕集袋。若底料中黏性强的粉料较多，应增加振 摇频次。颗粒成型后，若干燥温度过高、时间过长，颗粒之间磨擦也会产生较多的细粉。4流化床制粒在实际生产中的问题一般颗粒粒径偏大时，可采用降低粘合剂流速、在其中加入水或乙醇、加热以降低黏度，以及提高进风温度或加大风门的方法 解决；粒径偏小时则反之。但有时加大粘合剂流速会使大颗粒的粒径进一步增大，同时细粉量反而更多。其原因是粉粒量过大，或 粘合剂总量偏低、流速偏大，使粘合剂不能均匀分布，使一部分粉粒无法接触粘合剂。此时要降低固体物料投料量，或降低粘合剂 流速并增加其总量，以改善其均匀性，提高颗粒质量。当连续使用流化床制粒机时，筛板的网眼易被细粉堵塞，捕集袋上也会粘附较多的细粉，造成风量降低，颗粒不易干燥而结块； 有时干燥时间延长数倍，颗粒均匀性差。因此，连续使用一段时间后，应清洗容器和筛板，必要时更换捕集袋（可观察“捕集袋负 压”这一参数，当捕集袋粘附有较多细粉时，通透性会变差，此参数值会变大）。静电是引起细粉粘附捕集袋又一主要原因，可在捕 集袋支架上连接导线，将静电导走。此外，流化床制得的颗粒以及后序加工生产的片剂等都有卫生学要求。因此在生产过程中对所接触的热空气、压缩空气都应保 证无菌。热空气一般来源于洁净区的空气，本身具有一定的洁净级别。并且在进气管道中都装有初、中效或高效过滤器，以保证空 气质量；压缩空气应用无油压缩机及压缩空气吸附式干燥器，所用管道为不锈钢。采用AO级（5x10-7）空气过滤器，二级过滤器 选用ACS级（除臭过滤器）。定期检查，定期更换过滤介质，并对管路清洗消毒。生产结束后对设备的清洗也是保证产品质量的重 要一环。随着制剂装备的发展，在位清洗技术（clean-in-place,CIP）被引入医药生产中。CIP清洗技术符合GMP的要求，是生物 制药行业的发展方向。CIP洗涤过程是物理作用和化学作用两方面共同完成的。物理作用包括高速湍流、流体喷射和机械搅拌；而 化学作用则是通过水、表面活性剂、碱、酸和卫生消毒剂进行的，占有主要地位。在位清洗流化床内一般装有能360。喷射液体的高 压喷头，其通过管道与控制系统及清洗液（洗涤剂、纯水等）相连，清洗过程能按预先设置的清洗程序自动进行（无须拆卸设备） 以将设备内部完全洗净并消毒。5结语流化床制粒所得颗粒的粒径是颗粒长大和在外力作用下磨损二者保持平衡的结果。本法技术要求较高，需综合考虑粘合剂的喷 雾效果和物料的流化状态，以制得质量合格的颗粒。（中国医药工业杂志第35卷第9期）