《运动障碍性疾病》PPT课件

第四章 运动障碍疾病,Movement Disorders,第一节 概述,肌张力增高-运动减少综合征(以帕金森病为代表) 特征: 静止性震颤运动迟缓肌强直 肌张力降低-运动过多综合征(以亨廷顿病为代表) 特征: 异常不自主运动,运动障碍疾病(movement disorder)即锥体外系统 病(extraparamidial disease) 随意运动调节功能障碍, 肌力&感觉正常 病变部位为基底节(basal ganglia),概念,两类临床综合征,基底节 3个主要神经环路,皮质-皮质环路: 大脑皮质尾状核壳核内侧苍白球丘脑大脑皮质,黑质-纹状体环路: 黑质与尾状核&壳核间往返联系纤维,纹状体-苍白球环路: 尾状核壳核外侧苍白球丘脑底核内侧苍白球,基底节神经联系环路,基底节的基本神经元环路,诊断路径,要点提示,婴儿期或童年早期起病的运动障碍提示产伤 核黄疸脑缺氧或遗传性疾病 成人早期出现震颤可能为良性特发性震颤 中老年期震颤可能为帕金森病,第二节 帕金森病 Parkinson disease, PD,帕金森病(Parkinsondisease, PD) - 震颤麻痹(paralysis agitans) 中老年常见的神经系统变性疾病,临床特征: 静止性震颤 运动迟缓 肌强直 姿势步态异常,概念,病理特征: 黑质多巴胺(DA)能神经元变性缺失 路易体(Lewy body)形成,65岁以上人群患病率1 000/10万,两性患病率无显著差异，男性略多于女性,国内资料: 65岁以上患病率1 700/10万, 其中40%70%未诊断,流行病学,随年龄患病率增高,病因&发病机制,黑质DA能神经元死亡,PD发病可能与多种因素有关, 多种发病机制参与,遗传因素,环境因素,临床症状,生理老化,自由基 线粒体功能衰竭 钙超载 兴奋氨基酸 细胞凋亡,其他受累脑区 中缝核 迷走神经背核,病理,病变部位 黑质 蓝斑,典型病理特点,黑质蓝斑核含黑色素DA神经元 进行性大量丧失(50%70%),残留的黑质DA能神经元胞浆内 出现嗜酸性包涵体Lewy体,病理,含色素的黑质致密部DA能神经元变性缺失,正常脑,PD 脑,生化病理,黑质纹状体神经递质系统,PD: 黑质-纹状体系统多巴胺含量显著减少(80%),病理生理基础,DA,ACh功能相对亢进,肌张力, 运动,神经生化改变与症状成正比,左旋酪氨酸,酪氨酸羟化酶TH,多巴脱羧酶DDC,COMT、MAO-B,生化病理,L-DOPA,DA,高香草酸（HVA）,黑质-纹状体 通路的DA 递质代谢,多在60岁后发病, 偶有20余岁发病,起病隐袭, 缓慢进展,临床表现,PD的一般特点,首发症状: 静止性震颤 60%70% 步态异常 12% 肌强直 10% 运动迟缓 10%,症状不对称（呈“N”字形发展）,1. 静止性震颤,3. 运动迟缓,2. 肌强直,4. 姿势步态异常,PD主要的临床症状,临床表现,拇指与食指“搓丸样”动作 (pill-rolling), 46Hz,静止性震颤,临床表现,1. 静止性震颤(static tremor),多为首发症状， 自一侧上肢开始, 不对称,静止性震颤特点: 安静时出现, 随意运动减轻 紧张时加剧, 入睡后消失,临床表现,70岁以上发病 者, 可不出现震颤,部分患者可合 并姿势性震颤,1. 静止性震颤(static tremor),姿势性震颤,诊断路径,要点提示,临床须高度注意震颤与活动的关系 震颤为静止性或动作性通常可提示病因 帕金森病为静止性震颤,铅管样强直 (lead-pipe rigidity) 屈肌&伸肌均受累, 被动运动关节阻力 始终增高, 似弯曲 软铅管,临床表现,2. 肌强直(rigidity),特点: 被动运动关节时阻力增加,铅管样强直,齿轮样强直 (cogwheel rigidity) 肌强直静止性震 颤, 均匀阻力有断 续停顿, 似转动齿轮,临床表现,2. 肌强直(rigidity),齿轮样强直,与锥体束受损导致的肌张力增高或痉挛 (spasticity, 折刀样强直)鉴别,折刀样强直 被动运动关节时, 开始阻力明显, 随后迅速 减弱, 如开水果刀样 常伴腱反射亢进&病理征,临床表现,2. 肌强直(rigidity),折刀样强直,面具脸(masked face)表情肌活动少, 双眼凝视, 瞬目减少,临床表现,3. 运动迟缓(bradykinesia),行走&转身缓慢,运动迟缓特点: 随意运动减少&缓慢,手指精细动作困难&僵住,临床表现,3. 运动迟缓(bradykinesia),小写症(micrographia),步态: 早期: 下肢拖曳(freezing), 上肢摆动消失 后期: 小步态, 启动困难, 慌张步态 (festination),姿势: 站-屈曲体姿,临床表现,4. 姿势&步态异常,转弯时躯干僵硬, 用 连续小步使躯干与头 部一起转动,自坐位卧位起立困难 行走时小步前冲(慌张 步态 festination gait),临床表现,4. 姿势步态异常,慌张步态,Myerson征: 反复叩击眉弓上缘持续眨眼 反应(正常人不持续),临床表现,5. 其他症状,睑阵挛: 闭合的眼睑轻颤动,睑痉挛: 眼睑不自主闭合,脂颜(oily face): 皮脂腺汗腺分泌亢进,临床表现,5. 其他症状,自主神经系统症状: 多汗顽固性便秘&直立性 低血压,轻度认知功能减退: 抑郁&视幻觉,基因检测: 用DNA印迹技术(southern blot)PCR DNA序列分析检查家族性PD基因突变,生化检测: 高效液相色谱(HPLC)检测CSF HVA,辅助检查,PET & SPECT检测: 早期可显示脑内DAT功能显 著 , DA递质合成, 可早期诊断&病情监测,血&CSF检查无异常, CTMRI检查无特征性所见,PD脑纹状体DAT功能逐渐显著降低,基线,22月,34月,46月,125I-CIT 示踪DA转运体PET成像,辅助检查,1. PD临床诊断标准,诊断&鉴别诊断,四主征至少具备2项(前2项必备其一), 症状不对称 静止性震颤 运动迟缓 齿轮铅管样肌强直 步态异常,中老年发病, 缓慢进行性病程,左旋多巴治疗有效,患者无眼外肌麻痹小脑体征体位性低血压锥体 系损害&肌萎缩,(4) 变性(遗传性)帕金森综合征,(5) 帕金森叠加综合征,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,(1) 特发性震颤,(2) 抑郁症,(3) (继发性)帕金森综合征,弥散性路易体病(DLBD) 肝豆状核变性(WD) 亨廷顿舞蹈病(HD),多系统萎缩(MSA) 进行性核上性麻痹(PSP) 皮质基底节变性(CBGD),发病年龄早, 姿势性或动作性震颤, 常影响头部 引起点头或摇晃, 无肌强直&运动迟缓 饮酒&服心得安震颤显著减轻 约1/3的患者有家族史,(1) 特发性震颤,2. 鉴别诊断,诊断&鉴别诊断,(2) 抑郁症,可伴表情贫乏言语单调自主运动减少, 与PD相 似, 二者常在同一患者并存 无肌强直&震颤 抗抑郁药试验治疗有效,2. 鉴别诊断,诊断&鉴别诊断,(3) (继发性)帕金森综合征,病因明确, 例如: 脑外伤 脑卒中 病毒性脑炎 药物重金属& CO中毒,2. 鉴别诊断,诊断&鉴别诊断,(4) 变性(遗传性)帕金森综合征,6080岁多见 临床特征: 痴呆幻觉帕金森综合征运动障碍, 痴呆出现早, 进展迅速, 可有肌阵挛 对左旋多巴反应不佳, 对副作用极敏感,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,1) 弥散性路易体病(diffuse Lewy body disease, DLBD),(4) 变性(遗传性)帕金森综合征,可引起帕金森综合征 青少年发病, 一侧或两侧上肢粗大震颤, 随意运动 加重, 静止减轻, 有肌强直动作缓慢或不自主运动 肝损害&角膜K-F环 血清铜铜蓝蛋白铜氧化酶活性, 尿铜 CT/MRI可见双侧豆状核异常,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,2) 肝豆状核变性(Wilson disease, WD),(4) 变性(遗传性)帕金森综合征,舞蹈-手足徐动样不自主运动 如运动障碍以肌强直运动减少为主, 易误诊PD 家族史(常染色体显性遗传) 伴痴呆精神症状可鉴别 遗传学检查(HD基因 4p16.3)可确诊,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,3) 亨廷顿舞蹈病(Huntington disease, HD),临床症状体征: 锥体外系 锥体系 小脑 自主神经,1) 多系统萎缩(Multiple system atrophy, MSA),主要累及基底节脑桥橄榄小脑自主神经系统 左旋多巴治疗不敏感,根据临床&病理分为: 纹状体黑质变性(SND) Shy-Drager综合征(SDS) 橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA),(5) 帕金森叠加综合征,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,1) MSA: 纹状体黑质变性(SND),病理改变: 累及尾状核壳核苍白球,临床特征 运动迟缓&肌强直, 震颤不明显 可有锥体系小脑&自主神经症状,(5) 帕金森叠加综合征,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,1) MSA: Shy-Drager综合征(SDS),临床特征: 自主神经症状最突出 直立性低血压 性功能障碍 排尿障碍,(5) 帕金森叠加综合征,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,1) MSA: 橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA),临床特征: 小脑锥体系症状突出 MRI显示: 小脑&脑干萎缩,(5) 帕金森叠加综合征,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,2) 进行性核上性麻痹(PSP),临床特征: 核上性眼肌麻痹(垂直凝视不能) 常伴额颞痴呆/假性球麻痹 构音障碍&锥体束征 对左旋多巴反应差,(5) 帕金森叠加综合征,CT/MRI特征: 脑干上部萎缩,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,神经保护治疗, 减缓阻断神经变性过程,避免推迟减轻药物并发症&不良反应,缓解症状, 减轻生活残疾,治疗,治疗目的,2. 手术治疗,3. 康复治疗,1. 药物治疗,促进DA释放 (金刚烷胺),L-Dopa替代 (L-Dopa),DA受体激动 (溴隐亭),抗ACh (安坦),拟DA,对症治疗, 恢复DA-ACh平衡,L-Dopa增效剂 (恩托可朋),治疗,PD药物治疗作用位点,1. 药物治疗,治疗,3一氧甲基酪氨酸,二羟基苯乙酸,副作用: 口干视物模糊便秘排尿困难 严重可有幻觉妄想, 可加重认知障碍 青光眼前列腺肥大禁用,对震颤强直均有效, 对运动迟缓疗效差,安坦(artane) 12mg, 3次/d, p.o,(1) 抗胆碱能药,治疗,1. 药物治疗,100mg, 2次/d, p.o 不宜300mg/d,副作用: 不安意识模糊下肢网状青斑踝部水肿心律失常 慎用: 肾功能不全癫痫严重胃溃疡肝病 禁用: 哺乳期妇女,治疗,1. 药物治疗,(2) 金刚烷胺(amantadine),促进DA释放&减少DA再摄取, 改善运动减少强直 &震颤等, 单独或与安坦合用, 适于早期轻症患者,目前控制症状最有效药物/PD治疗的金标准,替代机制: 外源性多巴胺前体(L-Dopa)透过血 脑屏障(BBB)DA能神经元摄取&脱羧DA,(3) DA替代药物(L-Dopa, 复方L-Dopa),对运动迟缓&肌强直疗效好 可改善PD病人所有临床症状,早期小剂量、晚期可合用DA受体激动剂,治疗,1. 药物治疗,2) 复方L-Dopa (L-Dopa+多巴脱羧酶抑制剂),1) L-Dopa,控释剂(作用时间长) Madopar HBS 息宁(Sinemet CR),标准型 美多芭(Madopar)- L-Dopa+苄丝肼 帕金宁(Sinemet)-L-Dopa+卡比多巴,水溶剂(起效快) 弥散型美多芭(Madopar dispersible),(3) DA替代药物,治疗,1. 药物治疗,小剂量开始: 125mg(1/2片)开始, 23次/d 缓慢加量 注意: 禁止合用VB6,L-Dopa, 250mg,治疗,1. 药物治疗,(3) DA替代药物,1) L-Dopa,小剂量开始: 开始用62.5mg(1/4片), bid-tid 缓慢加量: 视症状控制增至125mg, bid-tid 最大剂量: 250mg, tid-qid 剂量个体化: 根据年龄症状类型&严重度确定 注意副作用,标准剂,Madopar250(L-Dopa+苄丝肼),2) 复方L-Dopa,治疗,1. 药物治疗,(3) DA替代药物,首选药物: 标准剂型美多芭(Madopar)250, 用法,空腹用药(餐前1h&餐后2h),治疗,1. 药物治疗,(3) DA替代药物,适用于症状波动早期轻症患者 不能替代美多芭作为首选药物,控释剂,缺点: 生物利用度较低, 起效缓慢,优点: 血药浓度稳定, 作用时间长, 利于控制症状波动,Madopar HBS (L-Dopa+苄丝肼),息宁 (Sinemet CR),治疗,1. 药物治疗,(3) DA替代药物,2) 复方L-Dopa,帕金森病药物治疗,要点提示,帕金森病的DA替代治疗应制定计划 尽量减少发生&处理与L-Dopa治疗相关的 后期合并症的风险,水溶剂,适用于,适应证: 吞咽障碍需迅速改善症状者 清晨运动不能 “开”期延迟, 下午“关闭”状态 剂末肌张力障碍患者,10min起效, 作用维持时间同标准型,美多芭快,治疗,1. 药物治疗,(3) DA替代药物,2) 复方L-Dopa,禁用: 狭角型青光眼、精神病 慎用: 活动性消化道溃疡,急性副作用: 恶心呕吐体位性低血压, 偶有心律失常,迟发合并症: 运动症状波动异动症精神症状,(3) DA替代药物-副作用,治疗,1. 药物治疗,治疗 增加每日服药次数 增加每次服药剂量 用缓释剂或加辅助药,剂末效应(wearing-off),治疗,1. 药物治疗,(3) DA替代药物-副作用(迟发并发症),1) 症状波动(motor fluctuation),表现 每次用药有效时间 出现运动功能下降 用药后又改善, “开-关 ” (on-off)现象,表现: 运动不能(关)与运动 改善(开)交替出现 开期常伴异动症 关期可僵住(freezing) 与服药时间血药浓度无关,治疗可试用 DA受体激动剂 控释型息宁,1) 症状波动(motor fluctuation),治疗,1. 药物治疗,(3) DA替代药物-副作用(迟发并发症),表现: 舞蹈-手足徐动 单调刻板不自主动作 肌张力障碍,分类: 剂峰运动障碍 双向运动障碍 肌张力障碍,2) 异动症(dyskinesia),治疗,1. 药物治疗,(3) DA替代药物-副作用(迟发并发症),表现: 血药浓度高峰期 (用药12h)出现运动 增多 与用药过量&DA受 体超敏有关,剂峰运动障碍(peak-dose dyskinesia),治疗: 减少复方L-Dopa单 次剂量 晚期患者需合用DA 受体激动剂,2) 异动症(dyskinesia),治疗,1. 药物治疗,(3) DA替代药物-副作用(迟发并发症),表现: 剂初&剂末期运动障碍 (onset & end-of-dose dyskinesia) 机制不清, 治疗困难,双相运动障碍(biphasic dyskinesia),治疗: 用弥散型美多芭 增加服药次数 加用DA受体激动剂,2) 异动症(dyskinesia),治疗,1. 药物治疗,(3) DA替代药物-副作用(迟发并发症),表现: 足小腿痛性痉挛 多发于清晨服药前 清晨肌张力障碍 (early-morning dystonia),肌张力障碍(dystonia),2) 异动症(dyskinesia),治疗,1. 药物治疗,(3) DA替代药物-副作用(迟发并发症),治疗: 睡前用控释片或长效 DA受体激动剂 起床前服弥散型美多芭 或标准剂 根据剂峰剂末运动障 碍发生时间增减复方 L-Dopa用量,表现多样: 生动的梦境 抑郁焦虑欣快轻躁狂 错觉幻觉精神错乱 意识模糊,治疗: 调整药物&剂量, 无效可用 奥氮平(olanzepine) 喹迪平(quetiapine) 利哌酮(risperidone),3) 精神症状,治疗,1. 药物治疗,(3) DA替代药物-副作用(迟发并发症),并发症,生活质量,Early or late use L-Dopa ?,权衡利弊, 早期小剂量使用L-Dopa,迟用L-Dopa不利: 药物疗效 活动能力生活质量 工作能力 死亡率可能,治疗,1. 药物治疗,激活D1D2受体, 药效强, 作用长,培高利特(Pergolide, 协良行),治疗,1. 药物治疗,(4) DA受体激动剂,由于增加返流性心瓣膜病的发生率 2008年退出中国市场,激活D2, D3受体 剂量50150mg/d,吡贝地尔(Trastal, 泰舒达),治疗,1. 药物治疗,(4) DA受体激动剂,早期病人可单用 中期病人可与复方L-Dopa合用 不易引起异动症&症状波动,协同复方L-Dopa的作用, 减少Madopar用量 延缓开关现象出现 用作神经保护剂(DATATOP方案与维生素E合用),抑制神经元内DA分解, 增加脑内DA含量,治疗,1. 药物治疗,(5) 单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂-L-Dopa增效剂,副作用: 口干胃纳减退 体位性低血压等 慎用: 胃溃疡患者,用法: 2.55mg, 2次/d(早午) 可引起失眠, 避免傍晚 服用,治疗,1. 药物治疗,(5) 单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂,思吉宁(selegiline) 成分: 丙炔苯丙胺(deprenyl),增加脑内DA含量机制 抑制L-Dopa在外周代谢 加速通过血脑屏障 阻止胶质细胞内DA降解,增强Madopar疗效 减少症状波动 单独使用无效,治疗,1. 药物治疗,(6) 儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂,思柯丹(Comtan)200 mg, 5次/d 恩托可朋(entacapone),答是美(Tasmar)100200mg, 3次/d 托可朋(tolcapone),苍白球丘脑底核毁损切除术,脑深部电刺激(DBS),细胞移植术,总体评价: 不适合早期患者, 术后仍须坚持服药 毁损术有效, 但不提倡 DBS是中晚期PD患者药物治疗无效时的较好选择 细胞移植术尚处在实验室阶段,治疗,2. 外科治疗,苍白球丘脑底核毁损切除术,丘脑毁损切除手术: 对震颤有效 苍白球毁损切除手术: 对运动迟缓有效,适应证: 单侧, 以震颤强直为主 药物治疗失败或出现不能耐受的副作用 禁忌证: 脑卒中史,治疗,2. 外科治疗,脑深部电刺激(DBS),适应证: 药物治疗失效不能耐受&出现异动症患者 对年龄较轻, 一侧的震颤、强直疗效好 术后仍需药物治疗,治疗,2. 外科治疗,刺激靶点: 丘脑底核, 苍白球,原理: 纠正基底节过高的抑制性输出, 改善症状,ActivaTM 运动控制系统,治疗,2. 外科治疗,脑深部电刺激(DBS),细胞移植术,供体: 自体或胎儿肾上腺髓质&黑质 靶点: 壳核&尾状核 目标: 移植细胞继续合成释放DA,目前仍处于试验阶段,治疗,2. 外科治疗,加强护理, 减少并发症: 晚期卧床者适用,功能训练: 语言进食行走等训练&指导,改进日常用具 房间卫生间的扶手, 防滑橡胶桌垫, 餐具把手 提高生活自理能力,治疗,3. 康复治疗,变性疾病, 无根治方法 早期患者: 合理的DA治疗, 可维持数年工作& 生活自理能力 晚期患者: 全身僵直, 卧床不起,常见的死因：肺炎、骨折等并发症,预后,