七年制医学课件 统计学 医学科研设计

一、为什么要进行“设计”医学研究的对象是生物体（包括人、动物），由于生物体的“变异”特性，常常使很多规定性被偶然现象所掩盖，如果缺乏良好的设计，就会使研究结论出现偏倚，这种偏倚表现在研究的全过程。实例：实例：例例1 1：目的：肝癌患者性别差异目的：肝癌患者性别差异 观察对象：雌、雄鸭观察对象：雌、雄鸭 动物来源：市场购入动物来源：市场购入 结果：雌性肝癌发生率结果：雌性肝癌发生率 雄性肝癌发生率雄性肝癌发生率 问题：问题：例例2 2：目的：探讨绝经妇女服用雌激素是否引起子宫内膜癌目的：探讨绝经妇女服用雌激素是否引起子宫内膜癌观察对象：服用雌激素的绝经妇女观察对象：服用雌激素的绝经妇女研究方法：随访（病人来门诊就诊）研究方法：随访（病人来门诊就诊）结果：服用者患病有增加趋势结果：服用者患病有增加趋势问题：缺对照问题：缺对照 服用者出现宫血就诊，被检出服用者出现宫血就诊，被检出 未服用者，未作系统观察统计未服用者，未作系统观察统计例例3 3：目的：研究苦瓜制剂治疗糖尿病效果目的：研究苦瓜制剂治疗糖尿病效果 观察对象：糖尿病患者观察对象：糖尿病患者 研究方法：实验组：服用苦瓜制剂研究方法：实验组：服用苦瓜制剂 对照组：胰岛素对照组：胰岛素 各组各组5050人，但试验开始后有人，但试验开始后有4040名实验组的患者转入对名实验组的患者转入对照组，照组，问题：问题：对于一项课题的要求1.先进性2.新颖性3.可行性4.可靠性5.科学性6.有效性统计设计：就是通过合理地安排实验，正确地考察 实验效应，获得真实的实验结果。1.用最经济的人力、物力、时间得到有价值的结果2.准确的控制误差与估计误差大小3.获得更多的信息专业设计专业设计统计设计统计研究设计(statistical study design)医学研究计划的有机组成部分，是科研工作全过程的计划与安排。根据研究者是否主动安排处理因素，对观察对象施加干预，医学研究分为实验研究与调查研究二类。医学研究分类实验研究指研究者能主动地安排实验因素，控制实验条件，排除非实验因素干扰的研究；调查研究研究者较被动地进行观察，希望尽可能减少或控制非实验因素干扰的研究。实验研究与调查研究在设计上不尽相同，但在实际工作中彼此存在联系，调查研究常为实验研究提供线索，而实验研究成果又须回到现场实践中去验证。实验设计(experimental study design)完成实验全过程所依据的一系列规则，如实验设计基本要素（处理因素、受试对象、实验效应）与基本原则（对照、随机、重复）。其目的是合理安排实验因素，控制误差，排除干扰，考察效应，寻找主因，鉴别差异，修正数据，验证方法，发掘信息，以最少人力、物力、时间耗费达到实验目的。常见实验设计方案包括：完全随机设计、配伍组设计、配对设计、交叉设计、拉丁方设计、裂区设计、析因设计、正交设计等。二、如何进行科研设计二、如何进行科研设计 1.1.首先明确：首先明确：以人、动物作为观察（受试）对象以人、动物作为观察（受试）对象 2.2.确定三个基本要素确定三个基本要素 处理因素处理因素 受试对象受试对象 观察效应观察效应 3.3.遵守三个基本原则：遵守三个基本原则：设立对照设立对照 目的：控制系统误差目的：控制系统误差 随机化分组随机化分组 目的：控制系统误差目的：控制系统误差 足够的样本含量足够的样本含量 目的：减少随机误差目的：减少随机误差处理因素(treatment)处理因素与受试对象、实验效应共同构成实验设计的三个基本要素。处理因素指对受试对象给予的某种主动施加或客观存在的外部干预或措施。为控制各种非处理因素，排除其干扰作用，在确定处理因素时应注意以下问题：（1）处理因素的数目与水平-根据研究目的确定处理因素数目与水平。一次研究中，可有一个或几个处理因素。一般处理因素过少，不易提高研究的深度与广度，同时孤立地设置一个因素的传统研究，常意味着对该因素的水平限定带有主观倾向，将使研究结论受到一定限制。研究中同时观察几个因素，不仅节省时间，而且可分析几个因素间相互作用，如协同作用和拮抗作用，但一次研究中不能考察太多因素；（2）处理因素的标准化-在整个研究过程中，处理因素必须相对固定，统一标准；（3）控制非处理因素-考察处理因素的同时，应控制非处理因素，避免混杂效应。受试对象（study subjects）根据研究目的而确定的同质的观察目标总体，是处理因素作用的客体。受试对象1、动物实验对象2、临床（现场）试验对象实验效应(experimental effects)处理因素作用于受试对象的反应，是研究结果以指标形式的最终体现，所选指标应具有：客观性、特异性、敏感性、精确性实验误差1、系统误差2、随机误差系统误差在一定条件下，由于某种偏因使得观测值出现倾向性的偏差，表现为恒定偏大或偏小，或周期性变化。来自：受试对象、研究者、实验条件随机误差 又称为偶然误差，在排除了系统误差后仍然存在，由一系列有关实验因素微小随机波动引起的方向不定又可相互抵偿的误差，该误差决定了测量的精密度。一次测量中，随机误差的大小与方向不可预言，但大量重复测定中，随机误差的出现具有统计规律性。系统误差与随机误差在一定条件下相互转化实验误差的控制根据误差产生的来源，控制实验误差，必须遵循实验设计的基本原则实验设计的原则1、对照2、随机、盲法3、重复实验设计原则1-对照（control）在确定接受处理因素的实验组时，要同时设立不施加处理的对照组。通过对照消除非处理因素对实验结果的影响。设置对照时应满足均衡原则，即对照组与实验组除处理因素不同外，其余影响实验效应的非处理因素应尽量均衡一致实例20世纪20-30年代，采用金制剂疗法治疗结核病长达15年之久，印度名医为此发表论文数以百计，并曾作为定论编入医学院的讲义，在沿用15年后，由于采用了有对照的临床试验，才对它作了否定的评价。常用对照形式1、标准对照：不设立专门的对照组，以现有标准或正常值作对照；常用对照形式2、配对对照：将受试对象按非处理因素条件一致的配成一对，然后采用随机分组方法将他（它）们分别置于实验组与对照组 常用对照形式3、自身对照：对照和处理在同一受试者身上进行常用对照形式4、组间对照：将受试对象随机分为两组或多组，并对各组进行不同的处理，比较组间差异。常用对照形式5、空白对照：是指不给予任何处理的对照，这在动物实验以及实验室方法学研究中常采用（如空白管的设置），以评定测量方法的准确度，以及观察实验是否处于正常状态。常用对照形式6、实验对照：仅空白对照不能控制影响结果的全部因素，需设置不施加处理因素，但施加某种与处理因素有关的实验因素。如赖氨酸添加实验中，实验组儿童的课间餐为加赖氨酸的面包，对照组为不加赖氨酸的面包。常用对照形式7、历史对照（潜在对照）：以过去的研究结果作对照，仅适用于非处理因素对实验效应影响较小的研究中，一般不宜使用，用是特别注意资料的可比性。常用对照形式8、安慰剂对照：对照组采用一种无药理作用的物质，但剂型或处置上不能为受试者识别。安慰剂对照的优点1、使用安慰剂对照有助于防止对照组与实验组产生不同的心理作用，最大限度地减少受试者和研究者的主观期望效应和偏倚；2、消除疾病自然进程的影响，直接度量实验组与安慰剂组间的疗效和安全性安慰剂对照的缺点1、伦理问题2、依从性差实验设计原则2-随机化（randomization)定义：指在对某研究总体的抽样或实验研究过程中，使总体的每一个研究对象（观察单位）都能概率均等的随机分到实验组或对照组，或有同等的机会被抽到研究的样本中去的一种手段实验设计原则2-随机化（randomization)目的：将实验对象的实验顺序及分组进行随机分配，这是保证非处理因素均衡一致的另一重要手段。实验设计原则2-随机化（randomization)常用的随机化方法：抽签法、随机数字表、随机排列表、计算机产生伪随机数 医学抽样研究和实验对象的分组以随机数字表和随机排列表较方便实验设计原则2-随机化（randomization)随机数字表：随机数是由阿拉伯数字组成的数字序列，在全部数字序列中，0-9这10个数字彼此独立服从均匀分布，每个数字出现的概率相同，均为0.1。随机数字是随机化分组和随机化抽样的基本依据实验设计原则2-随机化（randomization)随机排列表：根据等概率随机抽样的原理由1-n个数字的随机数字及这些随机数字的多种排列所组成的，用于随机化分组的工具表。表中每行的1-n个随机数字与表头上有序的自然数字序列1，2，n间是相互独立的。使用时可任选一行随机数字，但不能按列查。实验设计原则3-重复（replication)指处理组与对照组的受试者要有一定的数量，即样本含量。重复最主要的作用是估计实验误差，降低实验误差，从而提高精密度。但也不是指样本含量越多越好。样本含量估计是一个复杂的问题，有待统计工作者不断探索和研究。样本含量太少，实验结果可以受个别极端值影响而产生较大误差，而样本含量太多，将加大实验规模，人力、物力、时间耗费加大，系统误差出现可能性也增大。因此，在保证研究具有一定代表性与可靠性的条件下，具有最少的样本含量原则是实验设计必须遵循的一个重要原则。实验研究分类根据研究对象的不同，常将实验研究分为三类：1、动物实验2、临床试验3、社区干预试验实验研究分类-动物实验为探讨某些处理因素对人体组织、器官系统及功能的影响，必须事先进行有效的动物实验，复制成功的动物模型，而后进行人体观察。如毒理实验、预防接种、免疫制品、药品鉴定、疗效观察、手术效果等。实验研究分类-动物实验动物实验的过程包括：建立模型，从原物客体过度到动物模型 对模型进行实验将动物实验结果转移到人体。动物模型必须满足下列条件：1、模型与原型之间必须具有相似关系；2、模型只是被研究客体-人的代替品；3、对模型的研究能够得到关于原型的信息实验研究分类-动物实验方法与步骤1、实验动物的选择：正确选择实验动物是获得可靠研究结果的必备条件，其生长发育、代谢等应与人类接近且经济易得。动物的种类、品系、质量、规格、年龄与性别等的选择要根据实验观察的目的而定，一般应经过筛选，选择敏感、特异、稳定的动物方法与步骤：2、预实验：正式实验前的小规模实验，通过预实验进行技术训练，摸清实验动物对各种处理的反应情况，如筛选研究因素数目、确定每个因素的变化水平等。方法与步骤3、方法：1）实验动物的分组：随机、均衡的原则2）估计所需要动物数3）设置对照4）设计方案5）选择观测指标实验研究分类-动物实验优点：动物实验与临床试验相比有其独特优点。1、可以严格地控制实验条件；2、可以对肌体有害或可能有害的处理因素进行研究3、可以最大限度地获得反映实验效应的样本，4、动物传代快，可以培育基因型明确的纯系或有遗传缺陷的品系，为遗传、免疫、肿瘤等研究提供了方便；实验研究分类-动物实验注意的问题1、局限性；2、不同种系的动物有不同的生物学特点3、意外死亡实验研究分类-临床试验（clinical trial）临床试验：在人群中，通过比较干预组与对照组的结果，确定某项治疗或预防措施的效果与价值的一种前瞻性研究实验研究分类-临床试验意义1、动物实验不能取代临床试验：动物实验结果有效，对病人不一定有效；动物不能表达自我感觉，如头痛、不适、无力；有些副作用可能在用药后几年或几十年出现，不可能由动物实验得出结论2、病例资料的积累、经验总结等不属于临床试验实验研究分类-临床试验分期：临床试验阶段的划分I期试验：试验对象为少数自愿者，主要观察有关药物的耐药性、毒性、安全用量。II期试验：探索适应类型，最适剂量、以及研究的价值。第一步，少量患者的预试验，主要观察疗效和不良反应，确定是否进一步试验；通过了预试验后，取较多的患者，对疗效提供较准确估计。III期实验：较大样本的验证性试验，必须设立对照。实验研究分类-临床试验临床试验以人作为观察对象，不同于动物实验，其特点为：1、必须在不损害人体健康的原则下进行；2、受试者知情同意：研究者必须向受试者说明有关临床试验的详细情况，如自愿原则、个人隐私的保密、可能的受益和风险等3、受试者逐个进入实验，难以配伍；4、研究者、受试者心理作用对实验结果可能产生影响；实验研究分类-临床试验设计步骤1、确定处理因素：2、拟订观察项目 I期：基本情况、安全性、耐受性指标 II期、III期：基本情况、疗效与安全性指标3、确定试验对象和数量4、选择合适的设计类型