白血病及白减-徐兵.ppt

第九章 白血病,南方医科大学第一临床医学院 徐 兵 教授 、主任医师、博士生导师,个人简介,徐兵，医学博士。 现任：南方医科大学南方医院血液科主任医师、教授， 博士研究生导师。 兼任：中华医学会血液病学会全国青年委员及诊断学组 委员；中华医学会广东省血液病学会常委和广东 省中西医结合学会血液病学会常委。 在白血病、淋巴瘤等血液肿瘤的诊断、治疗具有专长。获省部级科技进步二等奖2项（第一、二作者各1项）、三等奖9项（第一作者5项）。,病例,男性，25 岁 主诉：牙龈肿胀出血2周。 现病史: 2周前出现牙龈肿胀，间断出血，伴有低热、乏力。口服复方新诺明及甲硝唑治疗5天，症状无缓解。,体格检查:,皮肤、粘膜苍白. 周身散在片状淤斑. 牙龈广泛增生、肿胀充血 胸骨有压痛. 双肺底可闻及啰音. 肝肋下3cm，脾肋下4cm可触及.,血常规: Hb: 71g/L WBC: 82109 /L PLT: 27109 /L,第一节：概述,白血病（leukemia）是一类起源于造血（或淋巴）干细胞恶性疾病。白血病细胞失去分化成熟的能力，在骨髓和其他造血组织中大量增生积聚，并浸润其他器官和组织，而正常造血受抑制。,白血病的病理生理学 Pathophysiology of leukemia,正常造血 Normal hematopoiesis,造血干细胞,造血祖细胞,原始细胞,成熟细胞,各个系列的血细胞均来自多能造血干细胞,白血病性造血（Happenning of leukemia）,白血病祖细胞,正常血细胞,起初白血病细胞产生于单个恶性转化的造血祖细胞-即白血病祖细胞,Happenning of leukemia,白血病祖细胞,白血病细胞,正常血细胞,白血病细胞以2n的速度扩增，并大量积聚在骨髓,leukemic cells group,normal cells group,(正常血细胞群体),(白血病细胞群体),白血病细胞的数量远远超过正常血细胞，正常血细胞受到抑制。,Hematopoiesis in leukemia,白血病细胞浸润全身组织和器官,Hematopoiesis in leukemia normal hematopoiesis infiltrating organs and failure (正常造血衰竭) tissue(浸润组织和器官),根据白血病细胞的成熟程度和自然病程，白血病可分为急性和慢性两大类。 急性白血病可分为急性淋巴细胞白血病（急淋，acute lymphoblastic leukemia,ALL）及急性非淋巴细胞白血病（急非淋， acute nonlymphoblastic leukemia, ANLL）两大类。 慢性白血病可分为慢性粒细胞白血病（慢粒， CML）、慢性淋巴细胞白血病（慢淋, CLL）及少见类型慢性白血病（如毛细胞白血病、幼淋细胞白血病等）,发病情况,发病率 2.76/10万人口, 恶性肿瘤死亡率占男6位、女8位，0-35岁人群的恶性肿瘤占第一位。 急性:慢性=5.5:1男:女=1.8:1 ANLL 1.62/10万ALL 0.69/10万 (成人) (儿童) CML 0.36/10万 CLL 0.05/10万 (中老人)(老人),【病因和发病机制】 pathogeny and pathogenesy of leukemia 病因尚不完全清楚，其中病毒可能是主要的因素。 一、病毒：T淋巴细胞病毒-I 二、电离辐射： 三、化学因素： 四、遗传因素： 五、遗传因素： 六、其他血液病：,第二节 急性白血病,分类 一、FAB分类： 从治疗方法和预后的估计出发，急性白血病可分为急性淋巴细胞白血病（急淋，ALL）及急性非淋巴细胞白血病（急非淋，ANLL）两大类。1976年法英美三国协作组（FAB协作组）制订了急性白血病分型诊断标准，已为世界各国采用。,急性淋巴细胞白血病共分3型： L1：以小细胞为主，大小较一致，核仁小而不清 L2：以大细胞为主，大小不一，核仁大 L3：以大细胞为主，大小较一致，核仁明显,急性非淋巴细胞白血病分为八型： （一）急性髓细胞白血病微分化型(M0) （二）急性粒细胞白血病未分化型（M1） （三）急性粒细胞白血病部分分化型（M2） （四）急性早幼粒细胞白血病（M3） （五）急性粒-单核细胞白血病（M4） （六）急性单核细胞白血病（M5） （七）红白血病（M6） （八）急性巨核细胞白血病（M7）,原始：粒系,红系,成熟,巨核系,髓系祖细胞,早幼粒,中幼粒,晚幼粒,淋巴系,幼单,单核系,二、MICM分型： 形态学（Morphology） 免疫学（Immunology） 细胞遗传学（Cytogenetics) 分子生物学（Molecular biology) 三、WHO分型： WHO2001及WHO2008,临床表现 一、贫血： 二、发热： 三、出血： 急性早幼粒白血病易并发弥散性血管内凝血（DIC）而出现全身广泛出血。,四、器官和组织浸润的表现： （一）淋巴结和肝脾肿大 （二）骨骼和关节疼痛 （三）绿色瘤 （四）口腔和皮肤 （五）中枢神经系统白血病（CNS-L） （六）睾丸,急性白血病的临床表现: 四大临床特点：,急性白血病,贫血,急性白血病的临床表现: 四大临床特点：,急性白血病,急性早幼粒白血病（M3）易并发弥散性血管内凝血（DIC）而出现全身广泛出血。,出血,器官和组织浸润的表现：,急性白血病,淋巴结和肝脾肿大,器官和组织浸润的表现：,急性白血病,口腔和皮肤浸润,器官和组织浸润的表现：,急性白血病,牙龈浸润,器官和组织浸润的表现：,急性白血病,中枢神经系 统白血病,器官和组织浸润的表现：,急性白血病,睾丸白血病,实验室检查 一、血象 大多数病人白细胞数增多，疾病晚期增多更显著，分类检查可见相当数量的原始和早幼细胞，一般占30%-90%，白血病病人有不同程度的贫血，约50%的病人血小板低于60109/L。,二、骨髓象：有核细胞显著增多，白血病性的原始细胞，一般占非红系细胞的20%-90%。正常的幼红细胞和巨核细胞减少。 三、细胞化学： 过氧化酶（POX）：鉴别淋巴系和髓系 非特异脂酶（NAE）：鉴别粒系和单核系,四、免疫学检查 五、染色体改变：AML染色体分层 六、粒-单核系祖细胞（CFU-GM）培养： 七、血液生化改变： 出现中枢神经白血病时，脑脊液白细胞数增多（0.01109/L）,蛋白质增多（450mg/L）,涂片中可找到白血病细胞。,诊断和鉴别诊断 一、骨髓增生异常综合征： 二、类白血病反应 三、巨幼细胞贫血 四、再生障碍性贫血 五、特发性血小板减少性紫癜(ITP) 六、急性粒细胞缺乏症恢复期,治疗 一、支持疗法 （一）紧急处理高白细胞血症：单采化疗 （二）防治感染 （三）成分输血：改善贫血及控制出血 （四）尿酸性肾病防治 （五）维持营养,二、抗白血病治疗 （一）化学治疗的策略：迅速，尽快地杀灭白血病细胞，使机体正常造血恢复，达到完全缓解（血常规正常，骨髓白血病细胞小于5）。 分诱导缓解和缓解后治疗（包括巩固强化、造血干细胞移植和维持治疗等）二个阶段.,急淋白血病治疗,概况：儿童疗效好，治愈率达70左右，成人虽然CR率高，但长期生存低。 诱导方案：VP方案（长春新硷+强的松）、VDP（VP+柔红霉素）和VDAP（VDP+门冬酰胺酶）。 缓解后治疗：目前主张大剂量MTX、Ara-C和CTX巩固化疗后进行23年维持治疗。 4. 复发：髓内和髓外（中枢神经系统和睾丸等）复发,中枢神经系统白血病的治疗：鞘内注射甲氨蝶呤、阿糖胞苷，颅部放射（2400-3000cGY）。 睾丸白血病治疗：必须放射治疗（总剂量约2000cGy），即使一侧睾丸肿大，也须采用两侧放射。,Ph染色体阳性急性淋巴细胞性白血病治疗,目前Ph+ALL治疗方案,酪氨酸酶抑制剂（TKI）的问世对于Ph+ALL的治疗具有标志性的意义，可明显改善Ph+ALL预后。 单药有效，但维持时间短，复发较快。 TKI与其他化疗药合用时具有协同效应，所有的临床试验均提示化疗联合TKI CR率高（95%）、持续CR时间延长，异体造血干细胞移植机会较大。,目前TKI联合化疗已成为Ph+ALL一线治疗方案 目前并无证据表明基于TKI的治疗能明显改善无移植术的患者的总体生存率及无病生存率，但可改善移植患者预后 。 目前认为CR1后尽早行alloSCT仍是获得长期生存的唯一有效、可行的治疗措施。,急非淋白血病治疗,概况：M3疗效好，治愈率达70左右，目前 CR率80左右，长期生存3050。 诱导方案：DA（柔红霉素+阿糖胞苷）方案等。 缓解后治疗：目前主张大剂量 Ara-C 巩固化疗。 4. M3治疗：缓解分化（维甲酸、砷剂等） 5. 复发难治的治疗：二线化疗方案,造血干细胞移植,（一）自体造血干细胞移植 （二）异基因造血干细胞移植 1.同胞供者 2.无关供者 （三）脐血移植 （四）非清髓造血干细胞移植,第三节 慢性粒细胞白血病,慢性粒细胞白血病（慢粒，chronic granulocytic leukemia）是一种起源于早期多能干细胞的肿瘤性增生疾病。存在PH1 染色体和bcl/abl融合基因。自然病程35年，分慢性期、加速期和急变期,临床表现 慢性期：中年起病最多见，起病缓慢，早期常无自觉症状。脾肿大常最为突出体征。白细胞极度增高时（例如200109/L）可发生“白细胞淤滞症”。 加速期和急变期：同急性白血病,实验室检查 一、血象： 白细胞数明显增高，常超过20109/L，以中性中幼，晚幼和杆状核粒细胞居；原始细胞不超过10%。嗜酸、嗜碱性粒细胞增多。,二、骨髓： 骨髓增生明显至极度活跃，中性中幼、晚幼及杆状核粒细胞明显增多。原粒细胞不超过10%。嗜酸、嗜碱性粒细胞增多。中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）活性减低或或阴性反应。 三、染色体检查： Ph染色体阳性或bcr/ablmRNA阳性。,Philadelphia Chromosome Ph染色体,Ph染色体易位机制,Faderl, S. et al. N Engl J Med 1999;341:164-172,具有络氨酸激酶活性的融合蛋白,BCR-ABL,激酶结构域磷酸化后可激活下游蛋白如:PI3 这些活化的蛋白可启动一系列的信号传导通路最终导致白血病细胞的增殖 诱导细胞增殖 抑制细胞调亡 改变黏附通路,P,P,P,P,P,ATP,Bcr-Abl,诊断 慢性期：根据外周血白细胞数明显增多，脾大及骨髓检测Ph1染色体或bcr/abl融合基因即可诊断。 急变期：骨髓中白血病细胞超过20，或外周血白血病细胞超脱30，或出现髓外白血病细胞侵润即可诊断。,鉴别诊断,一、其他原因引起的脾肿大： 血吸虫病肝病、慢性疟疾等。 二、类白血病反应： 三、骨髓纤维化：,治疗 化疗不能改善慢粒患者中数存活期，虽可使大多数慢粒趋向稳定，异基因骨髓移植是当前使慢粒取得痊愈的唯一有希望的疗法。,一、化学治疗 （一）羟基脲：首选药物。 二、干扰素： 长期足量疗后约1/3的病人Ph染色体减少。 三、酪氨酸酶抑制剂： 第一代：伊马替尼 第二代：达沙替尼、尼罗替尼等 四、异基因造血干细胞移植： 五、慢粒急变的治疗,第四节 慢性淋巴细胞白血病 临床特点,1、中位年龄65岁，男女21 2、西方国家发病率高，占白血病发病总数的20%30%，我国发病率较低。 3、无症状或表现无力，自体免疫性贫血，易感染，骨髓和周围血大多累及，可伴脾脏肿大 4、总体5年生存率50%60左右，但异质性强 有的终生无需治疗；有的需立即治疗；有的缓慢进展而 最终才需要治疗。 准确判断预后 是决定是否治疗和选择合适治疗的前提。,实验室检查 一、血象： 持续性淋巴细胞增多，白细胞大于10109，淋巴细胞比例50%以上，绝对值大于5109 (持续四周以上) ，以小淋巴细胞增多为主。 二、骨髓涂片：淋巴细胞40 三、免疫学检查： 慢淋白血病细胞表面标志具有单克隆性。 四、细胞遗传学：50%80%均有遗传学异常,CLL表型细胞5000/l, 3月 5000/l 单克隆B淋巴细胞增多症(MBL) 形态学：小的成熟淋巴细胞 免疫表型特征 CD5+CD23+CD19+FMC-7- 弱表达表面免疫球蛋白(smIgdim) 轻链(或)限制表达,CLL诊断标准 (IWCLL),诊断和鉴别诊断 结合临床表现，血片及骨髓涂片中小淋巴细胞持续增多，细胞具有单克隆性，并有免疫学表面标志，骨髓活检有淋巴细胞浸润，可以肯定诊断，鉴别：病毒感染也引起淋巴增多；淋巴瘤转化为淋巴细胞白血病；幼淋巴细胞白血病；毛细胞白血病。,CLL临床分期,分子标志对CLL预后的影响,标志物 比例（） TTT（月） OS（月） 细胞遗传学 del 13p 55 92 133 正常 18 49 111 12三体 16 33 114 del 11q 13 13 del 17p 9 9 IgVH 突变 47 110 300 未突变 53 42 115 ZAP70 阴性 54 110 NS 阳性 46 35 NS CD38 阴性 67 94 193 阳性 33 40 109,临床分期与预后,Binet 分期 比例(%) 中位生存时间 A 63 10年 B 30 5年 C 7 1.53年 Rai分期 比例 （） 中位生存时间 0（低） 30 10年 /（中） 60 7年 /（高） 10 1.5年,CLL治疗指征 (NCCN),符合临床试验指征 重要的疾病相关症状 疲乏 夜间盗汗 体重下降 非感染发热 终末器官功能受损 巨块型病变（脾肋下6 cm，淋巴结10 cm） 淋巴细胞倍增时间6个月 进行性贫血 血小板100109/L Rai高危（-） 组织学转化为弥漫大细胞或霍奇金淋巴瘤,注：单纯淋巴细胞绝对数高低不是治疗指证,治疗 一、化学治疗： 一般1期病人无需治疗，2及3期病人应予化学治疗。最常用的药物为苯丁酸氮芥和氟达拉滨。 二、免疫治疗： CD20和CD52单抗 三、并发症治疗,CLL: 治疗的演进,化疗 单药或联合方案(e.g. 氟达拉滨, FC, 其它嘌呤类似物) 免疫化疗 美罗华 + 化疗 ( 基于氟达拉滨, 苯达莫斯汀,苯丁酸氮芥等), 阿仑单抗 + 化疗 移植 Auto, allo, RIC allo DLI 正在研究中的药物 e.g. 来那度胺, ofatumumab, GA101, lumiliximab, galiximab, etc,过去,现在,观察-等待,苯丁酸氮芥,保守治疗,小结 本次课讲授是白血病的病因，临床表现，实验室检查，诊断与鉴别诊断，治疗原则及预后。重点是临床表现，诊断标准，鉴别诊断及治疗原则，难点是各项实验室检查，尤其是骨髓检查。新进展是外周血造血干细胞移植。,病例,男性，25 岁 主诉：牙龈肿胀出血2周。 现病史: 2周前出现牙龈肿胀，间断出血，伴有低热、乏力。口服复方新诺明及甲硝唑治疗5天，症状无缓解。 查体：皮肤、粘膜苍白，周身散在片状淤斑.，牙龈广泛增生、肿胀充血，胸骨有压痛，双肺底可闻及啰音，肝肋下3cm，脾肋下4cm可触及。 血常规: Hb: 71g/L，WBC: 82109 /L，PLT: 27109 /L,问题1,该患者确诊还需做那些检查？ 1、骨髓检查 2、免疫分型和染色体检查 3、肝肾功能检查 4、胸片、心电图、B超检查 5、脑脊液穿刺检查,问题2,诊断依据是什么？ 1、临床表现；患者存在发热、贫血、出血和肝脾肿大、牙龈肿胀等白血病浸润症状和体征。 2、血象显示一高两低。 3、骨髓增生明显活跃，白血病细胞超过30%，红系和巨核系明显受抑。 4、免疫分型和染色体支持急性白血病的诊断。 5、除外其他可能引起相应临床表现的疾病。其中骨髓检查是最重要的。,问题3,需要与那些疾病相鉴别？ 1、再生障碍性贫血 2、骨髓增生异常综合征 3、牙龈炎所致类白血病反应 4、急性粒细胞缺乏症恢复期,问题4,该患者的治疗原则是什么？ 1、输红细胞和血小板 2、别嘌醇和碳酸氢钠 3、抗菌素治疗 4、补液及维持水、电、酸碱平衡 5、补充营养 6、化疗：DA方案 7、止呕、护肝、护心等支持对症治疗,参考文献 1丁训杰主编：实用血液病学 2艾辉胜主编：现代白血病学 复习思考题 1急性白血病的诊断标准是什么？ 2慢性粒细胞性白血病应与哪些疾病鉴 别？ 3急性白血病的治疗原则。,第七章 白细胞减少和粒细胞缺乏症,一、定义： 外周血白细胞数持续低于正常值（成人4109L）时称为白细胞减少（leukopenia）。 当中性粒细胞绝对数低于2109L时称为粒细胞减少（granulocytopenia）； 低于0.5109L时称为粒细胞缺乏症（agranulocytosis）。,病因与发病机制,一、粒细胞生成障碍,1电离辐射 2化学毒物：药物及化学物质。常见的药物包括：抗肿瘤药、解热镇痛药、镇静药、抗甲状腺药、抗癫痫药、磺胺类药、抗生素、抗结核药、抗疟药、抗组胺药、降血糖药、心血管病药、利尿药、吩噻嗪类药等。,化学毒物所致粒细胞生长障碍常与剂量有关，但某些药物与剂量大小无关，如吩噻嗪类药物、氯霉素、磺胺类、保泰松、抗甲状腺药、降血糖药及抗癫痫药。 3血液系统疾病：维生素B12或叶酸缺乏，骨髓增生异常综合征、白血病等。 4其他：病毒性肝炎及周期性粒细胞减少症等。,二、粒细胞破坏或消耗过多，超过骨髓代偿能力,1与免疫有关的疾病 （1）药物所致的免疫性粒细胞减少 （2）自身免疫性粒细胞减少，如系统性红斑 狼疮等 （3）新生儿同种免疫性粒细胞减少症,2其他疾病 （1）恶性组织细胞病 （2）脾功能亢进 （3）某些病毒、细菌感染及严重的败血症,三、粒细胞分布紊乱：异体蛋白反应及内毒素血症。 四、释放障碍：惰性白细胞综合症,临床表现,一、粒细胞缺乏症：大多由药物或化学毒物通过免疫反应引起。,1起病急，突然畏寒、高热、周身不适。 267天后粒细胞已极度低下常出现严重感染。 3咽部疼痛、红肿、溃疡和坏死及急性咽峡炎。 4口腔、鼻腔、食管、肠道、肛门、阴道等处 粘膜可出现坏死性溃疡。 5严重的肺部感染、败血症、脓毒血症可导致 患者死亡。,二、白细胞减少症,1起病缓，检查血象时才被发现。 2患者可有头晕、乏力、疲困。 3部分患者可反复感染。,实验室检查,一、白细胞减少症,1白细胞计数4.0109L。中性粒细胞绝对值 2.0109L。 2淋巴细胞相对增多，粒细胞核左移或核分叶过多， 胞浆内常有中毒颗粒。 3红细胞及血小板大致正常。 4骨髓象可以呈幼粒细胞不少而成熟粒细胞减少的“成熟障碍”表现，或者呈代偿性增生改变。,二、粒细胞缺乏症,1中性粒细胞绝对值低于0.5109/L,甚至 2粒细胞胞浆中有中毒颗粒,淋巴细胞相对增多。 3红细胞及血小板一般正常。 4骨髓中各阶段的粒细胞几乎消失。,诊断和鉴别诊断,必须多次查血象方能确定有无白细胞减少症。 详细询问病史，有助于寻找病因。 骨髓检查可观察粒细胞增生程度，也可除外其他血液病。 急性粒细胞缺乏症应与白细胞不增多的白血病、急性再生障碍性贫血相鉴别。骨髓检查最具有鉴别价值。,治疗,原则：去除病因、积极控制感染， 治疗原发病，应用升白药物。,一、粒细胞缺乏症,1全环境保护 2积极寻找感染病灶及致病菌 3早期足量的广谱抗菌药物进行经验性治疗，待病原体及药物敏感明确后再调整抗菌药物。,4重组人粒系集落刺激因子GCSF 25g/(kg.d)，皮下注射或粒单系集落刺激因子GMCSF 310g/(kg.d)，皮下注射用于粒细胞缺乏者，疗效良好。 5严重者可予大剂量静脉注射丙种球蛋白和输新鲜全血等支持治疗。 6浓缩白细胞输注疗效不肯定，且有明显的副作用，已很少应用。,二、白细胞减少症,1对症治疗 2升高白细胞药物：如释佰能、升白安、肌苷、维生素B4、利血生等,预防 避免接触放射线、苯或其他有害物质时，定期进行血液检查。 预后 急性粒细胞缺乏症死亡率高达7590，GCSFGMCSF及抗菌药物广泛应用以后，死亡率已降至25以下。骨髓中尚保留少量幼稚细胞比完全缺乏者恢复较快。,上述病例经过抗生素治疗后体温恢复正常，DA方案化疗后第7天又出现发热，化验显示白细胞0.4 109L，目前的处理原则?,1、消毒隔离 2、血培养检查，胸部CT检查及全面细致的查体，尽可能发现感染灶。 3、联合应用足量的能同时覆盖G+、G及厌氧菌的广谱抗菌药物治疗。 4、 GCSF 皮下注射 5、大剂量丙球及输注红细胞等支持治疗。,