肿瘤化学治疗的基本知识.ppt

肿瘤化学治疗的基本知识,江苏省肿瘤医院 肿瘤内科 陈嘉 2004/17/7 沐阳,肿瘤内科简况（1）,早在几千年前国内外医学史上，己有应用药物治疗“肿瘤”的记载，而近代药物治疗肿瘤起始于年应用亚砷酸溶液治疗慢性白血病，至年和等，试用氮芥治疗淋巴瘤及血液系统疾病取得了较为满意的疗效，得到了学术界广泛的重视，公认其为肿瘤化学药物治疗（简称为化疗）的开端。此后随着新药的不断筛选，临床药理及应用研究的发展，于年先后合成了环磷酰胺与氟尿嘧啶，使有些实体瘤取得了一定的疗效，加之放线菌素治疗肾母细胞瘤和绒毛膜上皮癌获得了成功，使肿瘤化疗受到了更广泛的的注意，各国逐渐建立和完善抗癌药物的研究体系，新的有效的抗癌药物不断涌现，并开始注意如何正确合理地确定剂量；给药时间；监测防治各种药物的毒付反应。特别是骨髓抑制及免疫功能受损而伴发的严重感染等。临床肿瘤化疗已成为内科领域内的一个专门学科。年arnofsky正式提出肿瘤内科学这一名称，初步确立了内科治疗在肿瘤临床上的地位。,肿瘤内科简况（2）,七十年代初，由于广谱抗肿瘤化疗药物顺铂和抗生素蒽环类阿霉素的发现，使一些肿瘤的治疗效果有了进一步的提高，有些还可望获得根治，肿瘤内科治疗，不再仅仅是一种姑息性治疗手段，已开始向根治性治疗过渡。在一些肿瘤的综合治疗中占有相当重要的地位。近几年来，由于作用机制较新的几种抗肿瘤药物的发现（如紫杉醇、半合成的喜树碱类衍生物、鬼臼毒素的半合成衍生物、去甲长春花碱及阿糖胞苷类衍生物等），以及从根治性治疗实践中进一步认识到疗效与剂量强度有着密切关系；基因重组人粒细胞集落刺激因子的临床使用，促进了自身骨髓移植（）及外周血造血干细胞移植（）的临床应用，尤其对有治愈可能的肿瘤可望通过超常规剂量化疗，以期提高治愈率提供了坚实的保障。此外对化疗引起的严重呕吐也有了比较满意的治疗方法，多药耐药基因的发现、生物治疗和基因治疗的兴起，以及对化疗后患者机体骨髓功能和内在抗病能力的恢复等方面所积累的临床经验使肿瘤内科治疗日趋完善。,肿瘤内科治疗疗效分级, 可根治的肿瘤（治愈率） 滋养叶细胞肿瘤 睾丸肿瘤 淋巴瘤 霍奇金氏病 大细胞型淋巴瘤 儿童急性白血病 肾母细胞瘤 神经母细胞瘤 儿童非何杰金氏淋巴瘤 可延长生存时间（治愈率在）的肿瘤 急性粒细胞性白血病 小细胞肺癌 成人急性淋巴细胞性白血病 成骨肉瘤 胃癌 姑息性 慢性粒细胞性白血病 肾癌 慢性淋巴细胞性白血病 乳腺癌 膀胱癌 前列腺癌 子宫内膜癌 黑色素瘤 头颈部癌,肿瘤化疗的适应症和必须遵循的基本原则,目前肿瘤化疗临床常用于治疗： 晚期或因各种原因无法进行手术或放疗，而又具备化疗条件的病人。如为初次治疗，以期取得近期缓解，一般称为诱导化疗，如初次化疗失败需要更换其他方案常称之为补救性治疗。 对已进行了手术或放疗的病人，为了消除微小残留病灶，防止复发、转移需给辅助性全身化疗。 因病情需要也选择经胸腹膜腔、骨髓、椎管内、及动脉内插管给予恰当的局部化疗。 对一些有望治愈的肿瘤，为提高治愈率，在和的支撑下，可选用高剂量或超常规剂量化疗。 为了使局限性肿瘤，在应用局部治疗手段前先使用化疗促使局部肿瘤缩小，以期减少切除范围，减少手术创伤入清除或抑制可能存在的微小转移灶，有利于最大限度地保持机体功能，防止转移以进一步改善预后，称之为新辅助化疗。,临床进行化疗时必须遵循以下原则,化疗前必须获得病理或细胞学诊断，个别确实难以取得组织学或细胞学材料，也应通过临床物理学及实验室检查获取比较确切的诊断依据，并结合临床征象体检，充分了解肿瘤侵犯范围，尽可能作出分期。 接受化疗的病人体质状况应比较好，基本能生活自理，无伴发其他严重的疾病，血常规、肝肾功能及心电图均正常，才可能耐受化疗。凡骨髓或肝肾功能有轻度损伤时、可参照有关标准调整化疗药物用量。 必须在肿瘤专业医师指导下进行化疗，应该让病人熟悉有关药物的常见副反应，以便与医护人员密切配合，详细做好各项指标的监测，以便及时发现情况，作出相应的处理，尽可能减轻毒副反应，提高治疗效果。 根据病理类型和分期，是否存在高危复发因素，按初治或复治等情况，制订合适的策略，选择合理的、最佳的化疗方案。对有望治愈的病人，应争取首次治疗取得完全缓解，此后再予巩固强化治疗争取达到根治。 化疗期间应注意观察化疗药物过敏，粒细胞减少及并发感染的处理。 应帮助病人树立战胜肿瘤的信心，消除对化疗的恐惧心理，对可能出现的消化道反应及脱发要有足够的思想和心理准备，如原有晕船或咽喉反射较敏感的病人，需及早采用预防止吐措施，尽量减轻首次化疗的胃肠反应。 治疗期间应注意卧床休息，进清淡、富于营养、易消化吸收的饮食。也要补充适量的新鲜水果及液体以便促进药物分解物从尿中排泄。此外必须注意保持口腔清洁，防止粘膜损伤，减少并发感染的机会。 当化疗期间出现频繁呕吐影响进食或每日腹泻超过次且伴有血性粘液，白细胞总数低于 ，血小板少于 ，出现心律紊乱及肝肾功能损伤应及时停药观察。,常用化疗药物的分类,烷化剂 氮 芥 环磷酰胺 异环磷酰胺 甲酰溶肉瘤素 甘磷酰芥 美法仑 卡莫司汀 司莫司汀 洛莫司汀 消卡芥 六甲密胺 苯丁酸氮芥 塞替派 抗代谢药 甲氨蝶呤 巯嘌呤 氟尿嘧啶 替加氟 阿糖胞苷 羟基脲 健择 抗肿瘤抗生素 放线菌素D 丝裂霉素 平阳霉素 柔红霉素阿霉素 阿克拉霉素 抗肿瘤植物药 长春碱 长春新碱 异长春花碱 依托泊甙 高三尖杉酯碱 羟基喜树碱 开普拓 替尼泊甙 紫杉醇 紫杉特尔 抗肿瘤激素类 他莫昔芬 氨鲁米特 甲羟孕酮醋酸酯 其他抗肿瘤药 丙卡巴肼 达卡巴嗪 顺铂 卡铂 奥沙利铂 奈达铂 络铂 左旋门冬酰氨酯 干扰素 亚叶酸钙 米托蒽醌 恩丹西酮 美司钠 环胞菌素A 香菇多糖,常用化疗药物的机制,化疗药物的毒副作用（1）,近期毒副反应 过敏反应仅少数药物其发生率达，如左旋门冬酰胺酶和紫杉醇，可引起速发型过敏反应，呈现喘鸣、瘙痒、皮疹、血管性水肿、肢体疼痛和低血压，对以往有药物过敏史者应用时需慎重，为了预防或减轻过敏反应可在用上述药物前常规使用地塞米松及苯海拉明等的同时必须严密观察用药过程。 局部及全身性皮肤毒性局部毒性表现为包括静脉炎，疼痛、红斑和继发于药物外渗的组织坏死，常在使用蒽环类、去甲长春花碱类、丝裂霉素、博莱霉素类、紫杉醇、鬼臼乙叉甙、氮芥及氟尿嘧啶时多见，有时还可导致全身性毒性包括脱发及皮肤色素沉着。长期化疗除了脱发外还可引起阴毛、腋毛和胸毛脱落。一般在用药后周发生。停药后月开始再生，用药前需向病人说明，消除其思想顾虑。,化疗药物的毒副作用（2）,骨髓抑制化疗后通常先出现白细胞减少，然后出现血小板减少，很少引起严重贫血。化疗药物除博莱霉素类等少数药物外都会引起不同程度的骨髓抑制作用，且常与剂量强度有着密切关系。 粒细胞减少的后果是并发严重感染的机率明显上升，可直接危及生命。一旦白细胞在 以下持续天，尤其是粒细胞绝对数低于 持续天以上，必然会诱发严重感染，必须尽快使用有效的广谱抗菌素，同时应给输注粒细胞。有条件应在化疗停药小时，立即给粒细胞集落刺激因子（G-CSF)，能促进骨髓干细胞的分化和粒细胞的增殖，缩短中性粒细胞的恢复，可有效地防止化疗后并发严重感染。 血小板减少，只要结合病情恰当掌握用药剂量，很少出现由化疗诱发血小板而减少而导致严重出血的并发症。如果血小板数减少到低于 可能会引起出血，一旦血小板低于 就容易引起危及生命的中枢神经系统出血或胃肠道大出血及呼吸道出血。可使用IL-11预防血小析减少。 贫血由于红细胞半衰期较长，因此血红蛋的下降程度不如其他半衰期较短的血细胞明显，凡化疗后出现明显贫血时，首先应除外溶血及失血等因素。当血红蛋白低于以下可给输注红细胞，也可试用促红细胞生成素（）来调节骨髓红细胞的产生，但起效较慢。,化疗药物的毒副作用（3）,胃肠道毒性，主要表现为恶心呕吐，严重时可引起脱水、电解质紊乱。化疗引起的呕吐可分为：急性呕吐化疗后小时内发生的呕吐；延缓性呕吐化疗后小时以后至第天所发生的呕吐；预期性呕吐病人在第一次化疗经历呕吐后，在下次化疗给药前所发生的恶心呕吐等三种。化疗药物中以顺铂、氮烯咪胺、氮芥、及氨甲喋呤等引起呕吐的机率较高。为了减少病人对化疗引起呕吐恶心反应的反感，确保治疗的正常进行，现在主张化疗期间使用受体拮抗剂如康泉、枢复宁常能取得满意的效果防治化疗导致的恶心呕吐；其次为腹泻，尤其在使用开普拓时较为明显，预防用药如易蒙停对这类病人非常重要。 心脏毒性是蒽环类药物剂量限制性毒性反应，一般为可逆性损伤，充血性心力衰竭常于用药后个月发生，也可发生于停药周后。应用洋地黄利尿剂常有效，凡原有心脏疾病或胸部心前区接受过放疗者选用蒽环类药物应慎重。 。肝脏毒性是一些抗代谢类及抗生素肿瘤药物常可会引起肝功能障碍，尤其在较长时间用药时必须经常复查肝功能，以便及时调整用剂量。 。肾及膀胱毒性。肾毒性是顺铂的剂量限制性毒性，常可引起无症状性血清肌酐增高。用药期间必须注意水化及利尿。卡铂，奥沙利铂是顺铂的替代药物，其肾毒性较轻，但并非没有肾毒性，切勿麻痹大意。,化疗药物的毒副作用（4）,远期毒副反应 随着癌症治疗效果的提高，长期生存或治愈的病人逐渐增加，化疗药物远期毒副反应日益受到重视。 神经毒性通常是可逆性的，但有的可持续较长时间才能逐步慢慢恢复。常见于长春新碱类、紫杉醇类及铂类等药物。神经毒可表现为肢端对称性感觉异常，肌无力，肌萎缩，便秘，肠麻痹，尿潴留，体位性低血压及复视、面瘫等。一般缺少有效的防治方法，一旦症状明显必须立即停药。 烷化剂类常可引起精子减少或缺乏，也可引起成年女性发生闭经。常于停药年左右性功能可望逐步恢复。 博莱霉素、丝裂霉素、亚硝脲类及氨甲喋呤等，均可引起不同程度的肺毒性，与皮质类固醇激素合用时，可能会减少或减轻肺毒性，一旦疑有肺毒性，宜及时停药，并积极防止并发肺部感染。 烷化剂，亚硝脲类及鬼臼毒类药物治疗后长期生存的病人，可能会诱发各种不同类型的急性非淋巴细胞性白血病，经研究发现霍奇金病经方案化疗并合并放疗后年，常是诱发急性非淋巴细胞白血病的高危因素，而使用方案治疗的病人，诱发白血病者明显减少。 此外多数化疗药物均能抑制机体免疫功能，随着生物反应调节剂的进入临床，对保护机体免疫功能，提高治疗效果，必将发挥积极的影响。最后必须指出上述各类毒副反应并非每个病人都会同时出现，其程度也因个体差异而存在着很大的差别。临床实践证明只要合理掌握用药剂量和疗程，熟悉种类药物的性能，严格掌握适应症和禁忌症，完全有可能减少或防止严重毒副反应的发生。,恶性肿瘤的综合治疗原则,四种主要治疗手段的适应证和限制 治疗手段 主要适应症 主要限制或失败原因 手术治疗 局限性肿瘤 局部扩散 潜在的局部转移 放射治疗 区域性敏感性肿瘤 剂量限制性毒性 放射抗拒（原发或继发） 潜在的远处转移 化学治疗 晚期或转移性肿瘤 缺乏选择性，全身毒性 潜在转移 免疫抑制 一级动力学，只能杀灭一定 比例的肿瘤细胞 疗效与细胞总数有关 有些部位药物不能进入 抗药性 生物反应调节剂 残存肿瘤 细胞负荷不能过大，目前只 某些与免疫相关的 能杀灭6-9肿瘤细胞 肿瘤 免疫抗拒（原发或继发）,恶性肿瘤的综合治疗,恶性肿瘤的治疗失败的根本原因在于不能控制恶性肿瘤的远处转移和复发。其原因在于恶性肿瘤在其发生发展的过程中不断出现肿瘤细胞血行和淋巴道的播散，在其原发灶得到控制后，全身转移性病灶的再发成为恶性肿瘤病人的死亡的最主要原因。根据现有的治疗手段，结合病人的肿瘤情况，综合和合理采用不同的治疗方法称之为综合治疗。其优点在于可以相互弥补各种治疗手段之间的不足，获得最大限度的杀伤肿瘤细胞的作用。 临床根据现有的治疗手段，采用如术前化疗，术中化疗，术后辅助化疗，放、化疗结合，化疗合并使用生物反应调节剂，中药治疗等手段的综合应用，使一部分肿瘤病人的治疗水平得到了进一步的提高。,常见相关肿瘤的治疗要点及临床方案,恶性淋巴瘤,恶性淋巴瘤是原发于淋巴结和淋巴结以外的淋巴组织的恶性肿瘤，可分为霍奇金氏病和非霍奇金氏淋巴瘤两大类，现将结合病理类型、临床分期的常用化疗方案简介如下： 霍奇金氏病（）凡纵膈巨大肿块或淋巴细胞衰减型及其它病理类型的、期病人，首先化疗一定时间后再加用放射治疗，为了减少联合化疗对男性生殖细胞的抑制及诱发第二原发肿瘤目前常用交替化疗方案治疗。其完全缓解率可达，年无病生存率为。 氮芥 静脉冲入 第、天 长春新碱 静脉冲入 第、天 甲基卞肼 口服 第天 强的松 口服 第天 阿霉素 静脉注射 第、天 博莱霉素 静脉注射 第、天 长春新碱 静脉注射 第、天 氮烯咪胺 静脉注射 第、天 以上两方案每天交替给药，共周期。,恶性淋巴瘤,非霍奇金氏淋巴瘤（） 低度恶性期病人以放射治疗为主，可采用单药化疗。如鬼臼乙叉甙（）每日一次连服天，强烈的联合化疗并不延长生存期。期病人以化疗为主，常可选用或方案，必要时再配以放射治疗。 环磷酰胺 静脉注射 第、天 长春新碱 静脉注射 第、天 强的松 口服 第天 每天为一周期，可用周期。 环磷酰胺 静脉注射 第天 阿霉素 静脉注射 第天 或表阿霉素 静脉注射 第天 长春新碱 静脉注射 第、天 强的松 口服 第天 每天为一周期，可用周期。,恶性淋巴瘤,中高恶性期病人以放射治疗为主。而期病人则应在化疗后作为巩固治疗，或在化疗失败时以放疗作为解救治疗。期病人以化疗为主，常用化疗方案为和。必要时可换用方案以期巩固及消除残存的肿瘤细胞。 环磷酰胺 静脉注射 第天 阿霉素 静脉注射 第天 或表阿霉素 静脉注射 第天 长春新碱 静脉注射 第、天 强的松 口服 第天 每天为一周期，可用周期。 博莱霉素 肌肉注射 第、天 阿霉素 静脉冲入 第、天 或表阿霉素 静脉冲入 第、天 环磷酰胺 静脉注射 第、天 长春新碱 静脉注射 第、天 强的松 口服 第天 每周为一周期，可用周期。 异环磷酰胺 静脉持续输注 第天 巯乙磺酸钠 每日在注射前，注射后 、小时各静脉注射次 氨甲喋呤 静脉注射 第、天 鬼臼乙叉甙 静脉注射 第天 每天为一周期。,乳腺癌,乳腺癌是妇女中常见的恶性肿瘤，其发病率有逐年增高趋势。多数学者认为乳腺癌是一种全身性疾病，因此在综合治疗中化疗的地位愈来愈显示其重要性。期病人如有高危复发因素，手术后可给化疗，如期病灶位于内象限手术后可考虑作内乳区放疗。、期病人经手术切除后病人，只要无化疗禁忌症宜于手术后四周内给辅助性化疗个周期。激素受体阳性者或绝经后病人可加用抑制雌性激素的药物。腋下淋巴结转移超过4个或肿块5cm，化疗后还得进行局部放疗，有些病灶较大的病人为了有利于手术切除减少术后转移可选用术前化疗或放疗，手术后再给辅助性化疗。常用的化疗方案如下： 环磷酰胺 静脉注射 第、天 氨甲喋呤 静脉注射 第、天 氟脲嘧啶 静脉注射 第、天 每四周重复，可用周期。 环磷酰胺 静脉注射 第、天 阿霉素 静脉注射 第天 氟脲嘧啶 静脉注射 第、天 每周重复。,食道癌,食管癌是我国常见恶性肿瘤之一，近年来随着人民生活水平的不断改善，饮食谱的更换，国内一些地区食管癌的发病率和死亡率民呈现下降趋势。目前食管癌的治疗仍以手术切除治疗为主。期首选手术切除，期病人可先给化疗再做手术，以提高切除率和远期疗效。期病人以放疗和化疗为主，可望延长生存期，提高生存质量。常用化疗方案如下： 顺铂 静脉注射 第天 氟脲嘧啶 静脉注射 第天 平阳霉素 肌肉注射 第、 天 每周重复。 顺铂 静脉注射 第天 卡铂 静脉注射 第天 丝裂霉素 静脉注射 第天 氟脲嘧啶 静脉注射 第天 每周重复。 顺铂 静脉注射 第天 博莱霉素 静脉注射 第、天 长春花碱酰胺 静脉注射 第、天 每周重复。,小细胞肺癌,小细胞肺癌（） 由于组织细胞生物学的特殊性，即使为局限期病人一般也应先给化疗和放疗。对疗效较好的可再作选择性辅助手术治疗，以便切除残存的对化疗不敏感和其它类型及耐药的肿瘤细胞，此后再给维持治疗。但一些局限期周围型的期病人，也可考虑先作手术再转术后联合化疗。 交替化疗方案 鬼臼乙叉甙 静脉注射 第天 顺铂 静脉注射 第天 环磷酰胺 静脉注射 第天 阿霉素 静脉注射 第天 或表阿霉素 静脉注射 第天 长春新碱 静脉注射 第天 以上两方案每周交替给药。 （可用于难治或复发的病人） 鬼臼乙叉甙 静脉注射 第天 顺铂 静脉注射 第天 异环磷酰胺 静脉注射 第天 巯乙磺酸钠 用前及后、 小时各静脉注射次 第天 每天重复。,非小细胞肺癌,非小细胞肺癌对化疗均不太敏感，目前期及部分期病人手术后，可视情况分别选用放疗或化疗进行巩固性治疗。期病人视病人情况进行姑息性化疗。 1腺癌可选用G或NP GP 健择 静脉注射 第，8天 顺铂 静脉注射 第24天 每周重复。 N 异长春花碱 25 静脉注射 第、天 顺铂 静脉注射 第1-3天 每周重复。 2可选用的二线方案 泰素帝+PDD 泰素帝 35mg/m2 iv, d1,8,15 顺铂 静脉注射 第天 泰素 静脉注射小时 第天 顺铂 静脲注射 第天,胃癌,胃癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。胃癌早期仍以手术治疗为主，但术后年内仍有病人可出现转移，所以术后辅助化疗已被临床专家所重视，对低分化腺癌，病变侵犯浆膜或局部淋巴结转移者需给辅助化疗。有些期病例，为了提高手术切除率可以考虑给术前化疗。对术后复发或病变转移者或手术切除禁忌者亦可进行化疗。常用方案如下： 氟脲嘧啶 静脉注射 第、天 阿霉素 静脉冲入 第天 或表阿霉素 静脉冲入 第天 丝裂霉素 静脉注射 第天 每周重复。 鬼臼乙叉甙 静脉注射 第天 阿霉素 静脉注射第、天 或表阿霉素 静脉注射第、天 顺铂 静脉注射 第天 每周重复。 （适用于年老体质较差的病人） 鬼臼乙叉甙 静脉注射 第天 氟脲嘧啶 持续静脉注射 第天 四氢叶酸钙 在前静脉注射 第天 每周重复。 ECF(为目前最为有效的传统药物组合的联合化疗方案） 鬼臼乙叉甙 静脉注射 第、天 氟脲嘧啶 持续静脉注射 第天 顺铂 静脉注射 第天 每周重复，一般应用个周期。 TPF 泰素 60mg/m2, iv (3h), day 1,8,15 PDD 25mg/m2, iv day 1,8,15 5-FU 0.5g, iv,2h ,day 1,8,15 5FU 1,5,iv ,2h, day1,8,15 28天为一周期，3-4周期。,大肠癌,大肠癌的发病率和死亡率在我国有逐步上升的趋势。一般直肠癌最多，占大肠癌，直肠癌可选择术前放疗或术后证实病变侵及深肌层伴淋巴结转移的则可作术后放疗。放疗后再定期进行化疗。结肠癌应尽量争取手术切除。病变侵及深肌层之外或淋巴结有转移者术后均需给予辅助化疗，目前大肠癌或直肠癌不管是术后辅助化疗或晚期病人的姑息化疗其一线治疗方案均采用FOLFOX4方案，二线治疗方案以开普拓（CPT-11）为主或加用希罗达： FOLFOX方案 CF 100 mg/m2,iv day1,815 5FU 500mg, iv(2h) day1,8,15 5FU1500mg,iv(22h)day1,8,15 草酸铂 100mg,iv (2h) day1,8,15 每4周重复 大肠癌出现肝转移者首选动脉插管化疗，有条件应用局部拴塞。病情控制后还应考虑给予低剂量以期巩固疗效。,原发性肝癌,原发性肝癌居我国恶性肿瘤死亡的第位，肝癌病程短，发展迅速，早期常缺乏特异性症状，待出现肝区疼痛、腹胀、腹块、消瘦等就诊时，多已属中晚期，已失去手术切除的可能性。对化疗药物也不太敏感，鉴于肝癌在诊断时癌块局限于肝脏者达，且肿瘤组织的血液来自肝动脉，所以给肝癌区域性治疗创造了条件。临床常采用经皮股动脉插管肝动脉栓塞灌注化疗药物，其疗效明显优于全身化疗。部分病人还可能获得二期手术的机会，可望提高一年生存期。 肝动脉灌注化疗栓塞 常用化疗药物为表阿霉素、丝裂霉素、氟脲嘧啶每次。 栓塞常用的是明胶海绵和碘化油，单纯灌注一般为每月一次，三次为一疗程，如果加用栓塞则以月次，三次为一疗程。 治疗后常可有不同程度的恶心呕吐，发热食欲不振、白细胞降低，脱发乏力等，一般可给予镇吐剂、保肝以及适当应用抗生素输液等对症治疗天即可恢复。 晚期肝癌在保肝治疗基础上给中医中药辩证施治，可加服，每日三次口服，也可试用干扰素及白细胞介素。中药成药中以艾迪注射液40ml静脉滴注20天为一疗程效果较好。,谢谢！,