第33章 核酸的降解和核苷酸代谢

第第3333章章核酸降解和核苷酸代谢核酸降解和核苷酸代谢回顾：回顾：核苷酸的生物学功能核苷酸的生物学功能核苷酸是核苷酸是核酸生物合成的前体核酸生物合成的前体。核苷酸衍生物是许多核苷酸衍生物是许多生物合成的活性中间物生物合成的活性中间物。UDP-葡萄糖和葡萄糖和CDP-二脂酰甘油二脂酰甘油分别是糖原和磷酸甘油分别是糖原和磷酸甘油酯合成的中间物酯合成的中间物。ATP是生物能量代谢中通用的高能化合物。是生物能量代谢中通用的高能化合物。腺苷酸是腺苷酸是辅酶辅酶(NAD、NADP、FAD和和CoA)的组分的组分。某些核苷酸是某些核苷酸是代谢的调节物质代谢的调节物质:cAMP和和cGMP是许多激素引起生理反应的中间介质。是许多激素引起生理反应的中间介质。知新知新核酸的分解代谢核酸的分解代谢核苷酸的生物合成核苷酸的生物合成 核糖核糖核苷酸的生物合成核苷酸的生物合成 脱氧核糖脱氧核糖核苷酸的生物合成核苷酸的生物合成核酸核酸)(磷磷酸酸二二酯酯酶酶核核酸酸酶酶核苷酸核苷酸)(磷磷酸酸单单酯酯酶酶核核苷苷酸酸酶酶 核苷核苷+Pi碱基碱基+戊糖戊糖-1-P核核苷苷磷磷酸酸化化酶酶1 1 核酸的分解代谢核酸的分解代谢1.1 1.1 核酸的降解核酸的降解核酸酶核酸酶（磷酸二酯酶）（磷酸二酯酶）核糖核酸酶核糖核酸酶(Rnase)脱氧核糖核酸酶脱氧核糖核酸酶(Dnase)根据底物根据底物根据切割部位根据切割部位核酸内切酶核酸内切酶核酸外切酶核酸外切酶1.2 1.2 核苷酸的降解核苷酸的降解核苷酸酶核苷酸酶（磷酸单酯酶）（磷酸单酯酶）(2-AMP)(3-AMP)(5-AMP)非专一性非专一性专一性专一性:3-核苷酸酶核苷酸酶,5-核苷酸酶核苷酸酶1.3 1.3 核苷的分解代谢核苷的分解代谢 核苷核苷+Pi 核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶碱基碱基+戊糖戊糖-1-P核苷核苷+H2O 核苷水解酶核苷水解酶碱基碱基+戊糖戊糖只对只对植物和微生物植物和微生物核糖核苷核糖核苷作用作用1.4 1.4 嘌呤碱的分解代谢嘌呤碱的分解代谢X（黄嘌呤）（黄嘌呤）黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶AH（次黄嘌呤）（次黄嘌呤）腺腺嘌呤嘌呤脱氨酶脱氨酶G鸟鸟嘌呤嘌呤脱氨酶脱氨酶许多动物许多动物:含有含有腺嘌呤酶和鸟嘌呤酶腺嘌呤酶和鸟嘌呤酶，腺嘌呤腺嘌呤次黄嘌呤次黄嘌呤;鸟嘌呤鸟嘌呤黄嘌呤黄嘌呤。人和大鼠人和大鼠:不含腺嘌呤酶不含腺嘌呤酶腺苷酸腺苷酸次黄嘌呤核苷酸次黄嘌呤核苷酸次黄嘌呤次黄嘌呤腺苷腺苷次黄嘌呤核苷次黄嘌呤核苷次黄嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶尿酸氧化酶尿酸氧化酶尿囊素尿囊素灵长类灵长类鸟类鸟类昆虫昆虫爬虫类爬虫类哺乳动物哺乳动物（人和灵长类除外）（人和灵长类除外）尿囊素酶尿囊素酶尿囊酸尿囊酸某些硬骨鱼类某些硬骨鱼类尿囊酸酶尿囊酸酶尿素尿素大多数鱼类大多数鱼类两栖类两栖类痛风症的治疗机制痛风症的治疗机制别嘌呤醇别嘌呤醇次黄嘌呤次黄嘌呤痛风痛风由于由于尿酸的过量积累尿酸的过量积累而引起而引起自杀作用物自杀作用物：别嘌呤醇别嘌呤醇的结构与次黄嘌呤很相似，可被黄嘌呤氧化的结构与次黄嘌呤很相似，可被黄嘌呤氧化酶氧化成酶氧化成别黄嘌呤别黄嘌呤，它与酶活性中心的，它与酶活性中心的Mo（）牢）牢固结合，从而使固结合，从而使Mo（）不易转变成）不易转变成Mo（）。）。它对黄嘌呤氧化酶由很强的抑制作用。它对黄嘌呤氧化酶由很强的抑制作用。这种底物类似物经酶作用后成为酶的灭活物，称为自这种底物类似物经酶作用后成为酶的灭活物，称为自杀作用物。杀作用物。Elian和和Hitchings获获1988年诺贝尔奖。年诺贝尔奖。1.5 1.5 嘧啶碱的分解代谢嘧啶碱的分解代谢二氢尿嘧啶脱氢酶二氢尿嘧啶脱氢酶二氢尿嘧啶酶二氢尿嘧啶酶二氢胸腺嘧啶脱氢酶二氢胸腺嘧啶脱氢酶二氢胸腺嘧啶酶二氢胸腺嘧啶酶胞嘧啶胞嘧啶NH3尿嘧啶尿嘧啶二氢尿嘧啶二氢尿嘧啶 H2OCO2+NH3-丙氨酸丙氨酸胸腺嘧啶胸腺嘧啶-脲基异丁酸脲基异丁酸-氨基异丁酸氨基异丁酸H2O丙二酸单酰丙二酸单酰CoA乙酰乙酰CoATCA肝肝尿素尿素甲基丙二酸单酰甲基丙二酸单酰CoA琥珀酰琥珀酰CoATCA糖异生糖异生2 2 核苷酸的生物合成核苷酸的生物合成2.1 核糖核糖核苷酸的生物合成核苷酸的生物合成 从头合成从头合成(de novo synthesis):生物体内用简单的前体物质（如氨基酸）合成生生物体内用简单的前体物质（如氨基酸）合成生物分子的途径。物分子的途径。部位部位:肝脏肝脏补救途径补救途径(salvage pathway):生物分子可以由该类分子降解形成的中间代谢物生物分子可以由该类分子降解形成的中间代谢物（如碱基或核苷）来合成（如碱基或核苷）来合成,是一个再循环途径。是一个再循环途径。部位部位:脑、骨髓脑、骨髓生理意义生理意义：比从头合成比从头合成节省能量和氨基节省能量和氨基酸原料酸原料。嘌呤核糖核苷酸的生物合成嘌呤核糖核苷酸的生物合成GMPAMP嘌呤核苷酸的结构嘌呤核苷酸的结构嘌呤环的元素来源嘌呤环的元素来源:从头合成途径从头合成途径合成原料：合成原料：天冬氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、一碳基团、天冬氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、一碳基团、CO2、磷酸核糖。、磷酸核糖。场所：场所：肝脏的胞液肝脏的胞液主要途径主要途径从从5-磷酸核糖焦磷酸（磷酸核糖焦磷酸（PRPP）开始开始分为两个阶段：分为两个阶段：次黄嘌呤核苷酸（次黄嘌呤核苷酸（IMP）的合成的合成 AMP和和GMP的合成的合成共十一步反应共十一步反应R-5-P（5-5-磷酸核糖）磷酸核糖）ATPAMP磷酸核糖焦磷酸激酶磷酸核糖焦磷酸激酶（5 5磷酸核糖焦磷酸磷酸核糖焦磷酸）PRPP在在谷氨酰胺、甘氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳一碳单位、二氧化碳及及天冬氨酸天冬氨酸的逐步参与下的逐步参与下IMP AMP GMP（5-5-磷酸核糖胺）磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酸谷氨酸磷酸核糖焦磷酸磷酸核糖焦磷酸转酰胺酶转酰胺酶 IMP的合成过程的合成过程H2O合成酶合成酶转甲酰基酶转甲酰基酶合成酶合成酶合成酶合成酶 AMP和和GMP的生成的生成腺苷酸琥珀酸合成酶腺苷酸琥珀酸合成酶腺苷酸琥珀酸腺苷酸琥珀酸裂解酶裂解酶IMP脱氢酶脱氢酶GMP合成酶合成酶5-磷酸核糖胺磷酸核糖胺5-磷酸核糖磷酸核糖5-磷酸核糖焦磷酸磷酸核糖焦磷酸嘌呤核苷酸从头嘌呤核苷酸从头合成合成的调节的调节转酰胺酶转酰胺酶补救合成途径补救合成途径腺嘌呤腺嘌呤 +PRPPAMP+PPi腺嘌呤腺嘌呤磷酸核糖转移酶磷酸核糖转移酶次黄嘌呤次黄嘌呤 +PRPPIMP+PPi次黄嘌呤次黄嘌呤-鸟嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶磷酸核糖转移酶鸟鸟嘌呤嘌呤 +PRPPGMP+PPi次黄嘌呤次黄嘌呤-鸟嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶磷酸核糖转移酶腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷腺苷激酶腺苷激酶ATPADPAMP碱基碱基 +1-+1-磷酸核糖磷酸核糖 核苷核苷 +Pi+Pi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶 嘧啶核糖核苷酸的合成代谢嘧啶核糖核苷酸的合成代谢从头合成途径从头合成途径补救合成途径补救合成途径从头合成途径从头合成途径嘧啶环合成的元素来源：嘧啶环合成的元素来源：氨甲氨甲酰磷酸酰磷酸天冬氨酸天冬氨酸部位：部位：主要是主要是肝细胞胞液肝细胞胞液原料：原料：谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸、CO2、磷酸核糖。、磷酸核糖。嘧啶核苷酸的合成嘧啶核苷酸的合成首先形成嘧啶环首先形成嘧啶环与磷酸核糖相连与磷酸核糖相连 尿嘧啶核苷酸（尿嘧啶核苷酸（UMP）的合成）的合成氨甲酰磷酸氨甲酰磷酸 乳清酸乳清酸+PRPP 乳清酸核苷酸乳清酸核苷酸尿嘧啶核苷酸尿嘧啶核苷酸谷氨酰胺谷氨酰胺+HCO3-氨甲酰磷氨甲酰磷酸合成酶酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸谷氨酸 +氨甲酰磷酸氨甲酰磷酸氨基甲酰磷酸的生成氨基甲酰磷酸的生成（动物）（动物）主要控制点主要控制点激活：激活：ATP、PRPP抑制：高浓度的嘧啶核苷酸产物（抑制：高浓度的嘧啶核苷酸产物（UTP、CTP）氨甲酰磷酸氨甲酰磷酸合成酶合成酶II氨甲酰磷酸氨甲酰磷酸天冬氨酸天冬氨酸转氨甲酰酶转氨甲酰酶氨甲酰天冬氨酸氨甲酰天冬氨酸二氢乳清酸酶二氢乳清酸酶二氢乳清酸二氢乳清酸乳清酸乳清酸焦磷酸化酶焦磷酸化酶脱氢酶脱氢酶脱羧酶脱羧酶 胞嘧啶核苷酸的合成胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶尿苷酸激酶UDP核苷二磷酸激酶核苷二磷酸激酶ATPADPUTPCTP合成酶合成酶谷氨酰胺谷氨酰胺ATP谷氨酸谷氨酸ADP+Pi嘧啶核苷酸从头合成的调节嘧啶核苷酸从头合成的调节ATP+CO2+谷氨酰胺谷氨酰胺氨甲酰磷酸氨甲酰磷酸UMP氨甲酰天冬氨酸氨甲酰天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸天冬氨酸氨甲酰磷酸合成酶氨甲酰磷酸合成酶天冬氨酸天冬氨酸转氨甲酰酶转氨甲酰酶CTP合成酶合成酶补救合成途径补救合成途径尿嘧啶尿嘧啶+PRPP尿嘧啶核苷酸尿嘧啶核苷酸+PPiUMP磷酸核糖转移酶磷酸核糖转移酶尿嘧啶尿嘧啶 +1-磷酸核糖磷酸核糖 尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷 +Pi 尿苷磷酸化酶尿苷磷酸化酶尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷+ATP尿苷激酶尿苷激酶UMP+ADP胞嘧啶核苷胞嘧啶核苷+ATP尿苷激酶尿苷激酶CMP+ADP2.2 2.2 脱氧核糖核苷酸的生物合成脱氧核糖核苷酸的生物合成1.核糖核苷酸核糖核苷酸的还原的还原在在核苷二磷酸核苷二磷酸水平上进行水平上进行ATP +NMP ADP +NDP核苷一磷酸激酶核苷一磷酸激酶N：A、G、C、U核糖核苷酸还原酶核糖核苷酸还原酶XDP +YTP XTP +YDP 核苷二磷酸激酶核苷二磷酸激酶还原的酶系：还原的酶系：核糖核苷酸还原酶核糖核苷酸还原酶 硫氧化还原蛋白硫氧化还原蛋白 硫氧化还原蛋白还原酶硫氧化还原蛋白还原酶氢来自于氢来自于NADPHNADPH，类似，类似电子传递电子传递链的途径链的途径传递给核糖传递给核糖。硫氧化还原硫氧化还原蛋白还原酶蛋白还原酶硫氧化还原硫氧化还原蛋白蛋白核糖核苷核糖核苷还原酶还原酶谷氧化还谷氧化还原蛋白还原蛋白还原酶原酶谷氧化谷氧化还原蛋白还原蛋白核糖核苷核糖核苷还原酶还原酶2.胸腺嘧啶核苷酸胸腺嘧啶核苷酸（dTMP）的生成：的生成：经经dUMP甲基化甲基化而形成而形成胸腺嘧啶核苷酸合酶胸腺嘧啶核苷酸合酶dUMPdTMPN5,N10-亚甲基亚甲基四氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸FH2还原酶还原酶FH4NADP+NADPH+H+叶酸的结构类似物（氨基蝶呤、氨甲蝶呤）叶酸的结构类似物（氨基蝶呤、氨甲蝶呤）能与二能与二氢叶酸还原酶发生不可逆结合，阻止四氢叶酸的生氢叶酸还原酶发生不可逆结合，阻止四氢叶酸的生成，从而抑制了它参与的各种一碳单位的转移反应。成，从而抑制了它参与的各种一碳单位的转移反应。氨甲蝶呤氨甲蝶呤是一类重要的是一类重要的抗肿瘤药物抗肿瘤药物，能抑制肿瘤细，能抑制肿瘤细胞核酸的合成，但对正常细胞亦有影响，故毒性较胞核酸的合成，但对正常细胞亦有影响，故毒性较大，限制了在临床上的应用。大，限制了在临床上的应用。5磷酸核糖焦磷酸磷酸核糖焦磷酸5-磷酸核糖胺磷酸核糖胺转酰胺酶转酰胺酶IMPAMP GMPGDP GTPATP ADPdGDPdADPdGTPdATP嘌呤核苷酸的合成代谢总结嘌呤核苷酸的合成代谢总结嘧啶核苷酸的合成代谢总结嘧啶核苷酸的合成代谢总结ATP+CO2+谷氨酰胺谷氨酰胺氨甲酰磷酸氨甲酰磷酸UMP氨甲酰天冬氨酸氨甲酰天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸天冬氨酸氨甲酰磷酸合成酶氨甲酰磷酸合成酶天冬氨酸天冬氨酸转氨甲酰酶转氨甲酰酶CTP合成酶合成酶UDPdUDPdUTPdUMPCDPdCDPdCTPdTMP名词解释名词解释核苷酸的从头合成核苷酸的从头合成(de novo synthesis)核苷酸的补救途径（核苷酸的补救途径（salvage pathway)