第33章核酸的降解和核苷酸代谢

第第3333章章 核酸的降解和核苷酸代谢核酸的降解和核苷酸代谢 核苷酸核苷酸：核酸的基本结构单位。体内核苷酸不属营养必需物质。而且食物来源的嘌呤和嘧啶碱很少被机体利用。核苷酸的生物学功用：作为核酸合成的原料（主要功能）体内能量的利用形式（ATP GTP UTP CTP）参与代谢和生理调节（cAMP cGMP）组成辅酶（NAD FAD NAD+NADP+HSCoA）活化中间代谢物（UDPG CDP-胆碱 SAM等）何处去？何处去？进入磷酸戊糖途径进入磷酸戊糖途径或或重新合成核酸重新合成核酸分解分解合成合成核酸的解聚作用核酸的解聚作用 核酸酶核酸酶：作用于核酸的磷酸二酯酶称为核酸酶：作用于核酸的磷酸二酯酶称为核酸酶,按其作用位置按其作用位置分为分为:一一.核酸外切酶：核酸外切酶：作用于核酸链的末端（作用于核酸链的末端（33端或端或55端），逐个水端），逐个水解下核苷酸。解下核苷酸。脱氧核糖核酸脱氧核糖核酸外切外切酶：只作用于酶：只作用于DNADNA 核糖核酸核糖核酸外切外切酶酶:只作用于只作用于RNARNA二二.核酸内切酶核酸内切酶:从核酸分子内部切断从核酸分子内部切断33，5-5-磷酸二酯键。磷酸二酯键。l限制性内切酶：限制性内切酶：在细菌细胞内存在的一类能识别并水解外源双在细菌细胞内存在的一类能识别并水解外源双链链DNADNA的核酸内切酶，可用于特异切割的核酸内切酶，可用于特异切割DNA,DNA,常作为工具酶。常作为工具酶。DNA某些核酸外切酶对某些核酸外切酶对RNARNA、DNADNA均有作用：均有作用：牛脾磷酸二酯酶牛脾磷酸二酯酶3-核苷酸核苷酸蛇毒磷酸二酯酶蛇毒磷酸二酯酶5-核苷酸核苷酸第一节第一节 嘌呤核苷酸代谢嘌呤核苷酸代谢 一嘌呤核苷酸的合成代谢一嘌呤核苷酸的合成代谢 二嘌呤核苷酸的分解代谢二嘌呤核苷酸的分解代谢一嘌呤核苷酸的合成代谢一嘌呤核苷酸的合成代谢两条途径：两条途径：一从头合成途径（一从头合成途径（de novo synthesis）:不以现成的碱基为原料，而是以磷酸核糖氨基酸 一碳单位CO2等简单物质为原料，经过一系列酶 促反应，合成嘌呤核苷酸的过程。（主要合成途径，肝组织进行此途径）二补救合成途径（二补救合成途径（salvage pathway）:利用游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应过程，合成嘌呤核苷酸的过程。（脑骨髓等只能进行此途径）组织：肝小肠粘膜及胸腺细胞内定位：细胞液嘌呤环中各碳原子的来源：（一）嘌呤核苷酸的从头合成（一）嘌呤核苷酸的从头合成甲酸盐甲酸盐甲酸盐甲酸盐 合成途径两个阶段：5-磷酸核糖 次黄嘌呤核苷酸（IMP）IMP AMPGMP 5-磷酸核糖 次黄嘌呤核苷酸（IMP）PRPP 核苷酸核糖磷酸部分的供体关键酶IMP合成的特点：合成的特点：IMP是在磷酸核糖是在磷酸核糖分子上逐步合成的，分子上逐步合成的，而不是首先单独合成而不是首先单独合成嘌呤碱，再与磷酸核嘌呤碱，再与磷酸核糖结合的。糖结合的。IMP AMPGMP6622AMP ADP ATP 与 GMP GDP GTP的转化 从头合成的调节 单体 二聚体（有活性）（无活性）IMPAMPGMPPRPP（）（）（二）（二）嘌呤核苷酸的补救合成嘌呤核苷酸的补救合成两个酶：腺嘌呤磷酸核糖转移酶（APRT）次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）反应：腺嘌呤 PRPP AMP PPi 次黄嘌呤 PRPP IMP PPi 鸟嘌呤 PRPP GMP PPi人体内还有腺苷激酶，能使腺嘌呤核苷磷酸化，生成AMP 腺嘌呤核苷 AMPAPRTHGPRTHGPRT腺苷激酶ATP ADP补救合成的特点：过程简单，耗能少。补救合成的生理意义：减少能量和氨基酸的消耗 弥补某些组织（脑骨髓）不能 从头合成嘌呤核苷酸的不足。（三）嘌呤核苷酸的相互转变（四）脱氧核糖核苷酸的生成（四）脱氧核糖核苷酸的生成 核糖核苷酸的还原 dADPdGDPdUDPdCDP的生成 酶系为变构酶，有两个亚基：R1（含SH）R2（含铁硫蛋白）二者结合并有Mg2+存在时具有活性。还原型谷氧还还原型谷氧还蛋白蛋白-（SH）2GGSGGGSG2GSH2GSH谷胱甘肽还原酶谷胱甘肽还原酶 脱氧核苷三磷酸（dNTP）的生成dNDP ATP dNTP ADP激酶（五）嘌呤核苷酸的抗代谢物（五）嘌呤核苷酸的抗代谢物 为嘌呤氨基酸或叶酸等的类似物，充当竞争性抑制剂，干扰或阻断合成代谢，具有抗肿瘤的作用。嘌呤类似物：6-巯基嘌呤（6MP）6-巯基鸟嘌呤 8-氮杂鸟嘌呤 氨基酸类似物：氮杂丝氨酸（重氮丝氨酸）6-重氮-5-氧正亮氨酸 N-羟-N-甲酰甘氨酸 与天冬氨酸类似 （羽田杀菌素）叶酸类似物：氨喋呤 甲氨喋呤（MTX）与谷氨酰胺类似二嘌呤核苷酸的分解代谢二嘌呤核苷酸的分解代谢 主要器官：肝肾小肠 代谢：嘌呤碱 嘌呤核苷酸 补救合成途径 1-磷酸核糖5-磷酸核糖 磷酸戊糖途径 尿酸（终产物）鸟嘌呤脱氨酶鸟嘌呤脱氨酶 腺嘌呤 鸟嘌呤 H2O H2O NH3 NH3 次黄嘌呤次黄嘌呤 黄嘌呤 H2O+O2 H2O2 H2O+O2 H2O2 尿囊素 尿酸 H2O CO2+H2O2 2H2O+O2 尿囊酸 尿素 +乙醛酸 H2O 2H2O 4NH3+2CO2 （人类和灵长类动物、（人类和灵长类动物、爬虫、鸟类）爬虫、鸟类）（灵长类以外的哺乳动物）（灵长类以外的哺乳动物）（植物）（鱼类、两栖类）（鱼类、两栖类）（海洋无脊椎动物）（海洋无脊椎动物）腺嘌呤脱氨酶鸟嘌呤脱氨酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶尿酸氧化酶尿囊素酶尿囊酸酶脲酶药物：别嘌呤醇别嘌呤醇尿酸与痛风症的关系尿酸与痛风症的关系 血中尿酸含量升高时，尿酸盐晶体在组织中沉积，形成痛风症。受累组织器官：关节软骨肾软组织 病变：关节炎肾病尿路结石 病因：酶缺陷高嘌呤饮食核酸大量分解肾病 治疗：治疗原发病 进食低核酸饮食别嘌呤醇作用的机理：别别嘌呤醇：嘌呤醇：别黄别黄嘌呤嘌呤底物类似物经酶底物类似物经酶作用后成为酶的作用后成为酶的灭活物，称之为灭活物，称之为自杀作用物。自杀作用物。自杀性底物自杀性底物第二节第二节 嘧啶核苷酸代谢嘧啶核苷酸代谢一嘧啶核苷酸的合成代谢一嘧啶核苷酸的合成代谢二嘧啶核苷酸的分解代谢二嘧啶核苷酸的分解代谢一嘧啶核苷酸的合成代谢一嘧啶核苷酸的合成代谢（一）嘧啶核苷酸的从头合成（一）嘧啶核苷酸的从头合成 细胞内定位：细胞液线粒体 嘧啶环中各元素的来源：基本过程：HCO3 Gln UMP UMP CTPTMP/dTMP 从头合成途径 尿嘧啶核苷酸(UMP)的合成 CPS-CPS-细胞内定位氮源合成物变构激活剂反馈抑制剂生理功能酶活性的意义线粒体（肝）NH3氨基甲酰磷酸N-乙酰谷氨酸无参与尿素合成反映肝细胞的分化程度细胞液（所有细胞）Gln氨基甲酰磷酸无UMP（哺乳动物）参与嘧啶合成反映细胞增殖程度两种氨基甲酰磷酸合成酶的比较尿苷酸激酶二磷酸核苷激酶CTP合成酶合成特点：合成特点：先合成嘧啶环，先合成嘧啶环，再与磷酸核糖再与磷酸核糖 相连。相连。真核细胞中，这是多功能酶真核细胞中，这是多功能酶 CTP的合成 dTMP/TMP的生成(dTMP)从头合成的调节CPS-哺乳类细菌 PRPP合成酶天冬氨酸氨基甲酰 转移酶（二）（二）嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶核苷酸的补救合成 嘧啶(UT)PRPP 磷酸嘧啶核苷 PPi 尿嘧啶 1-磷酸核糖 尿嘧啶核苷 Pi 尿嘧啶核苷 ATP UMP ADP 脱氧胸苷 ATP dTMP ADP嘧啶 磷酸核糖转移酶尿苷 磷酸化酶尿苷激酶胸苷激酶（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物 为嘧啶氨基酸或叶酸等的类似物，充当 竞争性 抑制剂，干扰或阻断合成代谢，具有抗肿瘤的作用。嘧啶类似物：5-氟尿嘧啶（5-FU）FdUMPFUTP氨基酸类似物：氮杂丝氨酸 6-重氮-5-氧正亮氨酸叶酸类似物：氨喋呤 甲氨喋呤（MTX）改变了核糖结构的核苷类似物：阿糖胞苷环胞苷与谷氨酰胺类似作用环节：CTP合成酶核糖核苷酸还原酶TMP合成酶N5，N10-甲烯FH4二嘧啶核苷酸的分解代谢二嘧啶核苷酸的分解代谢嘧啶核苷酸 嘧啶核苷 嘧啶碱 H2O Pi Pi 1-磷酸核糖核苷酸酶 核苷磷酸化酶 嘧啶核苷酸的水解嘧啶的降解嘧啶的降解：这是一个还原降解过程。胞嘧啶 尿嘧啶 二氢尿嘧啶 H2O NH3 NAD(P)H+H+NAD(P)+H2O -丙氨酸 -脲基丙酸 H2O 胸腺嘧啶 二氢胸腺嘧啶 NAD(P)H+H+NAD(P)+H2O -氨基异丁酸 -脲基异丁酸 H2O 胞嘧啶脱氨酶二氢尿嘧啶脱氢酶二氢嘧啶酶脲基丙酸酶二氢尿嘧啶脱氢酶二氢嘧啶酶脲基丙酸酶NH3+CO2+NH3+CO2+嘧啶碱的分解