第六章主要组织相容性复合体(定稿)

2001 免疫学信息网 http:/要求要求 掌握概念：掌握概念：MHC、HLA、MHC限制性、限制性、MHC多态性多态性、连锁不平衡、连锁不平衡 掌握经典掌握经典HLA-类、类、类基因定位和分区类基因定位和分区 掌握经典掌握经典HLA-类、类、HLA-类分子类分子 结构、分结构、分布、功能特点布、功能特点 熟悉熟悉HLA与临床的关系、与临床的关系、MHC分子生物学功能分子生物学功能 了解了解MHC分子和抗原肽结合的特点分子和抗原肽结合的特点2001 免疫学信息网 http:/ MHC：表达于脊椎动物细胞表面的一表达于脊椎动物细胞表面的一类类具有高度多态性、含有多个基因座位具有高度多态性、含有多个基因座位并紧密连锁并紧密连锁的基因群。的基因群。2001 免疫学信息网 http:/第一节第一节 概述概述 发现：发现：20世纪世纪40年代确定，小鼠自交系之间皮年代确定，小鼠自交系之间皮肤移植物的排斥由分布在某一对染色体上的多肤移植物的排斥由分布在某一对染色体上的多个基因决定。个基因决定。主要组织相容性抗原：主要组织相容性抗原：由由MHC编码、分布在编码、分布在细胞膜表面、代表个体特异性的同种抗原。细胞膜表面、代表个体特异性的同种抗原。参与排斥反应的抗原系统很多，能引起强而迅参与排斥反应的抗原系统很多，能引起强而迅速排斥反应的抗原被称为主要组织相容性抗原。速排斥反应的抗原被称为主要组织相容性抗原。2001 免疫学信息网 http:/ 参与抗原递呈、制约细胞间相互识别及参与抗原递呈、制约细胞间相互识别及诱导免疫应答。诱导免疫应答。不同种类哺乳动物不同种类哺乳动物MHC及其编码产物的及其编码产物的名称各异。名称各异。小鼠的小鼠的MHC称为称为H-2H-2复合体复合体。人类的人类的MHC通常称为通常称为HLA基因基因或或HLA复合体复合体。2001 免疫学信息网 http:/一、一、MHC的基因组成的基因组成 MHC结构十分复杂，表现为结构十分复杂，表现为多基因性多基因性和和多态性多态性。第二节第二节 2001 免疫学信息网 http:/1.1.定位定位 第第6 6号染色体的短臂号染色体的短臂2.2.分区分区 分分、类基因区类基因区 HLA-I类基因类基因：集中在远离着丝点的一端，主要集中在远离着丝点的一端，主要包括包括B、C、A三个座位，其产物是三个座位，其产物是HLA-I类分子类分子链，与移植关系密切。链，与移植关系密切。（一）人类（一）人类MHC基因（基因（HLA复合体复合体）2001 免疫学信息网 http:/ HLA-II类基因类基因 位于近着丝点一端，由位于近着丝点一端，由DP、DQ、DR三个亚区（座位）组成，编码三个亚区（座位）组成，编码HLA-II的的、链，与免疫反应密切相关链，与免疫反应密切相关2001 免疫学信息网 http:/ HLA-类基因类基因（免疫功能相关基因免疫功能相关基因）在抗原的加工和胞内运转、免疫应答和免疫调节中发挥重要作用。在抗原的加工和胞内运转、免疫应答和免疫调节中发挥重要作用。【1】抗原加工提呈相关基因抗原加工提呈相关基因位于位于类基因区类基因区 抗原肽转移物基因（抗原肽转移物基因（TAP1、TAP2 参与内源性抗原肽向内质参与内源性抗原肽向内质网腔的转移）；网腔的转移）；巨大多功能蛋白酶体基因（巨大多功能蛋白酶体基因（LMP参与内源性抗原肽的酶解）；参与内源性抗原肽的酶解）；HLA-DM基因（参与外源性抗原分子的提呈）；基因（参与外源性抗原分子的提呈）；TAP相关蛋白基因（作用于相关蛋白基因（作用于类分子在内质网的装配）。类分子在内质网的装配）。2001 免疫学信息网 http:/【2】血清补体成分编码基因血清补体成分编码基因 C2、C4、Bf。不。不参与抗原提呈。位于参与抗原提呈。位于、类基因之间。类基因之间。【】炎症相关基因炎症相关基因 位于位于、类基因之间。类基因之间。TNF基因家族：参与炎症、抗病毒、抗肿瘤免基因家族：参与炎症、抗病毒、抗肿瘤免疫应答。疫应答。HSP70基因：参与炎症和应激反应，并作为分基因：参与炎症和应激反应，并作为分子伴侣在内源性抗原提呈中发挥作用。子伴侣在内源性抗原提呈中发挥作用。2001 免疫学信息网 http:/2001 免疫学信息网 http:/ （二）（二）小鼠的小鼠的MHC基因（基因（H-2复合体复合体）1.1.定位定位 第第1717对染色体上。对染色体上。2.分为分为、类类基因区基因区 类基因区有类基因区有K、D、L 3个座位个座位 类基因区（含类基因区（含Ir基因）基因）4个座位，组成个座位，组成I-A和和I-E亚区。亚区。类基因区（类基因区（S区基因）编码血清补体成分编码血清补体成分（C4和B因子等）、性限制蛋白(sex-limited protein,Slp)以及TNF等因子。2001 免疫学信息网 http:/2001 免疫学信息网 http:/HLA复合体遗传特征复合体遗传特征 （一）（一）单元型遗传方式单元型遗传方式 通常将通常将HLA单元型以一个完整的遗传单位由单元型以一个完整的遗传单位由亲代传给子代，亲代传给子代，称之为称之为单元型遗传单元型遗传。表型：表型：某一个体某一个体HLA抗原特异性型别。抗原特异性型别。单元型单元型：同一条染色体上紧密连锁的：同一条染色体上紧密连锁的HLA等位等位基因的组合。基因的组合。基因型：基因型：HLA基因在体细胞两条染色体上的组基因在体细胞两条染色体上的组合。合。2001 免疫学信息网 http:/2001 免疫学信息网 http:/13812001 免疫学信息网 http:/2001 免疫学信息网 http:/ （二）（二）多态性现象多态性现象 多态性：多态性：是指在一随机分配的群体中，染色是指在一随机分配的群体中，染色体同一基因座位有两种以上基因型，即可能体同一基因座位有两种以上基因型，即可能编码两种以上的产物。编码两种以上的产物。多态性可导致群体中不同个体所拥有的等位多态性可导致群体中不同个体所拥有的等位基因的差别。基因的差别。现知现知HLA复合体是人体多态性最为明显的基因系统。复合体是人体多态性最为明显的基因系统。2001 免疫学信息网 http:/ MHC类基因类基因 MHC类基因类基因352371134142237892384512001 免疫学信息网 http:/HLA多态性形成的原因主要有：多态性形成的原因主要有：HLA基因结构变异（选择的基础）基因结构变异（选择的基础）多基因座位、复等位基因多基因座位、复等位基因 共显性表达共显性表达2001 免疫学信息网 http:/多态性生物学意义多态性生物学意义：1.赋予赋予种群适应多变的环境条件种群适应多变的环境条件2.实现实现对机体免疫应答的遗传控制对机体免疫应答的遗传控制 3.使使MHC成为个体的终身成为个体的终身遗传标志遗传标志4.增加增加寻找合适同种器官移植供者的难度。寻找合适同种器官移植供者的难度。2001 免疫学信息网 http:/ （三）共显性（三）共显性 一对等位基因同为显性，或一个一对等位基因同为显性，或一个细胞细胞2个拷贝的基因都得到表达。个拷贝的基因都得到表达。2001 免疫学信息网 http:/ （四）连锁不平衡（四）连锁不平衡 某些基因比其他基因更多或更少地连锁在一起某些基因比其他基因更多或更少地连锁在一起（高于或低于随机出现的频率）。（高于或低于随机出现的频率）。基因频率基因频率：指群体中携带某一等位基因的个体：指群体中携带某一等位基因的个体数目与携带该基因座位各等位基因个体数目总数目与携带该基因座位各等位基因个体数目总和的比例。和的比例。由于由于HLA复合体的各座位是紧密连锁的，使得复合体的各座位是紧密连锁的，使得实际上实际上各基因并非随机地组成单元型各基因并非随机地组成单元型，某些等某些等位基因经常（或很少）连锁在一起位基因经常（或很少）连锁在一起，从而出现，从而出现连锁不平衡。连锁不平衡。2001 免疫学信息网 http:/第三节第三节 HLA抗原系统抗原系统1.HLA-I类分子类分子 由由链链(HLA基因编码基因编码)和和2m(15号染色体非号染色体非HLA基因编码基因编码)组成，分布于所有有核细胞表组成，分布于所有有核细胞表面。面。多肽结合区多肽结合区:氨基端、细胞外、氨基端、细胞外、1、2（各（各90AA）、是）、是HLA-I类分子与抗原肽（类分子与抗原肽（810AA）结合的区域（结合的区域（8条条片层、片层、2条条螺旋）螺旋）、被、被T细细胞识别的部位，也是多态性部位。胞识别的部位，也是多态性部位。2001 免疫学信息网 http:/ 免疫球蛋白样区免疫球蛋白样区：序列高度保守，与序列高度保守，与Ig恒定区恒定区有高度同源性，与有高度同源性，与T细胞表面细胞表面CD8结合，结合，2m也也结合在该区，以维持结合在该区，以维持类分子的构型稳定性。类分子的构型稳定性。跨膜区跨膜区：螺旋状，将螺旋状，将类分子锚定在膜上。类分子锚定在膜上。胞内区胞内区：调节调节类抗原与其他膜蛋白的相互作类抗原与其他膜蛋白的相互作用，与细胞内信号传递有关（含磷酸化位点）。用，与细胞内信号传递有关（含磷酸化位点）。2001 免疫学信息网 http:/ 2m：无种属特无种属特异性异性，有助于维有助于维持持类分类分子天然构子天然构象的稳定象的稳定性。性。2001 免疫学信息网 http:/2001 免疫学信息网 http:/2.HLA-II类分子类分子 由由和和链组成异源二聚体。仅表达于淋巴样链组成异源二聚体。仅表达于淋巴样组织中的各种细胞表面，如组织中的各种细胞表面，如APC细胞、胸腺上细胞、胸腺上皮细胞和人的活化皮细胞和人的活化T细胞。某些组织细胞在某细胞。某些组织细胞在某些病理状况下也可表达。些病理状况下也可表达。肽结合区肽结合区：1、1（各（各90AA）、）、1、1构成构成开放的肽结合槽、也决定了多态性、被开放的肽结合槽、也决定了多态性、被T细胞细胞识别识别 Ig样区样区：2、2，在抗原提呈中，在抗原提呈中，TH细胞细胞CD4结合部位。结合部位。跨膜区和胞内区跨膜区和胞内区：分别有锚定、信号传递作用。：分别有锚定、信号传递作用。2001 免疫学信息网 http:/2001 免疫学信息网 http:/2001 免疫学信息网 http:/2001 免疫学信息网 http:/2001 免疫学信息网 http:/ 分子结构分子结构 HLA-I类分子类分子 HLA-II类分子类分子l肽结合区肽结合区 1+2 1+1 （多态区）（多态区）封闭槽封闭槽 开放槽开放槽 （容纳（容纳8-10AA）（容纳（容纳13-17AA）l Ig样区样区 3+2m 2+2 组织分布组织分布 有核有核C（淋巴（淋巴C）B、M、DC等等APC（细胞膜（细胞膜）除神经除神经C、胸腺上皮胸腺上皮C、活化、活化T 滋养层滋养层C 外外 血管内皮血管内皮C、功能功能 识别内源性抗原肽识别内源性抗原肽 识别外源性抗原肽识别外源性抗原肽（辅助受体）（辅助受体）CD8-3 CD4-2 限制限制CTL的识别的识别 限制限制TH的识别的识别2001 免疫学信息网 http:/MHC分子分子-抗原肽复合物的特征和意义抗原肽复合物的特征和意义 MHC分子抗原结合凹槽与抗原肽结合的特点分子抗原结合凹槽与抗原肽结合的特点 （1）MHC分子接纳与递呈抗原肽分子接纳与递呈抗原肽 有一定的有一定的选择性选择性小袋可选择性结合抗原肽（锚定残基）。小袋可选择性结合抗原肽（锚定残基）。导致导致不同个体对同一抗原出现免疫应答强弱不同个体对同一抗原出现免疫应答强弱的差异。的差异。2001 免疫学信息网 http:/2001 免疫学信息网 http:/（2）MHC分子接纳和递呈抗原肽分子接纳和递呈抗原肽 具有相当的具有相当的灵活性灵活性 一种一种MHC分子可以识别并结合带有特征性分子可以识别并结合带有特征性共同基序一群肽段，由此显示两者相互作用的共同基序一群肽段，由此显示两者相互作用的灵活性。灵活性。灵活性可导致灵活性可导致某一个体对不同抗原均出现某一个体对不同抗原均出现免疫应答免疫应答。2001 免疫学信息网 http:/L亮、M蛋、R精、V缬、F苯丙、I异亮、Y酪、E谷、S丝、T苏、Q谷氨、D天冬、N天冬酰氨2001 免疫学信息网 http:/（3）MHC分子与抗原肽结合具有分子与抗原肽结合具有低亲和性低亲和性 二者结合与解离均很缓慢，一旦结合，可维二者结合与解离均很缓慢，一旦结合，可维持数小时甚至数天，确保被持数小时甚至数天，确保被T细胞识别。细胞识别。2001 免疫学信息网 http:/MHC分子分子-抗原肽复合物的生物学意义抗原肽复合物的生物学意义 若某种蛋白质缺乏适合若某种蛋白质缺乏适合MHC分子结合的分子结合的序列基序，该个体将不产生免疫应答。序列基序，该个体将不产生免疫应答。序列基序序列基序的认识为设计多肽疫苗提供线的认识为设计多肽疫苗提供线索索2001 免疫学信息网 http:/第四节第四节 HLA HLA的生物学功能的生物学功能（1 1）参与对抗原处理）参与对抗原处理：外源性抗原外源性抗原由由MHC-IIMHC-II类提呈，被类提呈，被CD4CD4+ThTh识别，协助识别，协助B B细胞产生抗体。细胞产生抗体。内源性抗原内源性抗原由由MHC-MHC-分子提呈，被分子提呈，被CD8CD8+TcTc识别识别,并溶解并溶解APCAPC。2001 免疫学信息网 http:/（2 2）约束免疫细胞间的相互作用）约束免疫细胞间的相互作用：具有同一具有同一MHCMHC表型的免疫细胞才能有效地表型的免疫细胞才能有效地相互作用，称为相互作用，称为MHCMHC限制性限制性。巨噬细胞与巨噬细胞与T TH H细胞间细胞间：受：受MHC-IIMHC-II类抗原的类抗原的约束。约束。CD4CD4作为共受体。作为共受体。TcTc与病毒感染的靶细胞间与病毒感染的靶细胞间：受：受MHC-IMHC-I类抗原类抗原的约束。的约束。CD8CD8作为共受体。作为共受体。T TH H-B-B间、间、T TH H-T-Tc c间间均存在。均存在。2001 免疫学信息网 http:/（3 3）参与对免疫应答的遗传控制）参与对免疫应答的遗传控制：机体对抗原是否产生应答以及应答的强弱机体对抗原是否产生应答以及应答的强弱受遗传控制。受遗传控制。控制免疫应答的基因称为控制免疫应答的基因称为IrIr基因基因，一般认，一般认为位于为位于HLA-IIHLA-II类基因区内。类基因区内。2001 免疫学信息网 http:/（4 4）诱导同种淋巴细胞反应）诱导同种淋巴细胞反应：MHCMHC分子作分子作为同种反应的刺激分子诱导免疫应答为同种反应的刺激分子诱导免疫应答（同种排斥反应）。（同种排斥反应）。（5 5）参与参与T T细胞分化过程细胞分化过程：早期早期T T细胞必细胞必须与表达须与表达MHC-IMHC-I或或IIII类抗原的胸腺上皮细类抗原的胸腺上皮细胞接触才能分别分化成胞接触才能分别分化成CDCD8 8+或或CDCD4 4+T T细胞。细胞。2001 免疫学信息网 http:/第五节第五节 HLA与临床医学与临床医学 HLAHLA与器官移植与器官移植 HLAHLA分子的异常表达和临床疾病分子的异常表达和临床疾病 HLAHLA与疾病的关联与疾病的关联 HLAHLA与亲子鉴定和法医学与亲子鉴定和法医学2001 免疫学信息网 http:/HLA与器官移植与器官移植 移植物存活率很大程度上取决于供者移植物存活率很大程度上取决于供者与受者间的与受者间的HLAHLA型别是否相符（型别是否相符（MHCMHC 类抗原匹配最重要）。类抗原匹配最重要）。2001 免疫学信息网 http:/HLA分子的异常表达和临床疾病分子的异常表达和临床疾病 人肿瘤细胞均发现MHC-抗原缺失，不能被Tc细胞识别并攻击，致肿瘤免疫逃逸。器官特异性自身免疫病的靶细胞因为受到局部非特异性感染诱生的IFN-刺激，异常表达HLA-抗原，把自身抗原提供给自身反应性T细胞，启动自身免疫反应。2001 免疫学信息网 http:/ HLAHLA与疾病的关联与疾病的关联：某些个别的HLA抗原出现频率明显高于正常人群。2001 免疫学信息网 http:/89.92001 免疫学信息网 http:/HLA与亲子鉴定和法医学与亲子鉴定和法医学 亲子鉴定亲子鉴定：利用HLA具有高度多态性及单元型 遗传。法医学法医学：HLA的高度多态性导致无关个体 间HLA表型全相同的几率很低，可作为特异性遗传标记。2001 免疫学信息网 http:/9、静夜四无邻，荒居旧业贫。22.9.1022.9.10Saturday,September 10,202210、雨中黄叶树，灯下白头人。14:19:4814:19:4814:199/10/2022 2:19:48 PM11、以我独沈久，愧君相见频。22.9.1014:19:4814:19Sep-2210-Sep-2212、故人江海别，几度隔山川。14:19:4814:19:4814:19Saturday,September 10,202213、乍见翻疑梦，相悲各问年。22.9.1022.9.1014:19:4814:19:48September 10,202214、他乡生白发，旧国见青山。2022年9月10日星期六下午2时19分48秒14:19:4822.9.1015、比不了得就不比，得不到的就不要。2022年9月下午2时19分22.9.1014:19September 10,202216、行动出成果，工作出财富。2022年9月10日星期六14时19分48秒14:19:4810 September 202217、做前，能够环视四周；做时，你只能或者最好沿着以脚为起点的射线向前。下午2时19分48秒下午2时19分14:19:4822.9.109、没有失败，只有暂时停止成功！。22.9.1022.9.10Saturday,September 10,202210、很多事情努力了未必有结果，但是不努力却什么改变也没有。14:19:4814:19:4814:199/10/2022 2:19:48 PM11、成功就是日复一日那一点点小小努力的积累。22.9.1014:19:4814:19Sep-2210-Sep-2212、世间成事，不求其绝对圆满，留一份不足，可得无限完美。14:19:4814:19:4814:19Saturday,September 10,202213、不知香积寺，数里入云峰。22.9.1022.9.1014:19:4814:19:48September 10,202214、意志坚强的人能把世界放在手中像泥块一样任意揉捏。2022年9月10日星期六下午2时19分48秒14:19:4822.9.1015、楚塞三湘接，荆门九派通。2022年9月下午2时19分22.9.1014:19September 10,202216、少年十五二十时，步行夺得胡马骑。2022年9月10日星期六14时19分48秒14:19:4810 September 202217、空山新雨后，天气晚来秋。下午2时19分48秒下午2时19分14:19:4822.9.109、杨柳散和风，青山澹吾虑。22.9.1022.9.10Saturday,September 10,202210、阅读一切好书如同和过去最杰出的人谈话。14:19:4814:19:4814:199/10/2022 2:19:48 PM11、越是没有本领的就越加自命不凡。22.9.1014:19:4814:19Sep-2210-Sep-2212、越是无能的人，越喜欢挑剔别人的错儿。14:19:4814:19:4814:19Saturday,September 10,202213、知人者智，自知者明。胜人者有力，自胜者强。22.9.1022.9.1014:19:4814:19:48September 10,202214、意志坚强的人能把世界放在手中像泥块一样任意揉捏。2022年9月10日星期六下午2时19分48秒14:19:4822.9.1015、最具挑战性的挑战莫过于提升自我。2022年9月下午2时19分22.9.1014:19September 10,202216、业余生活要有意义，不要越轨。2022年9月10日星期六14时19分48秒14:19:4810 September 202217、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。下午2时19分48秒下午2时19分14:19:4822.9.10MOMODA POWERPOINTLorem ipsum dolor sit,eleifend nulla ac,fringilla purus.Nulla iaculis tempor felis amet,consectetur adipiscing elit.Fusce id 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