乙肝防治指南与实践

乙肝防治指南与实践乙肝防治指南与实践侯金林侯金林 教授教授 南方医科大学附属南方医院南方医科大学附属南方医院新药物的研发带来治疗的巨大进展，这些药物在安全性、疗效以及耐药性方面各具特点实验室诊断方面亦活跃进展治疗方案必须随诊断、监控以及治疗方面的变化而调整治疗进展IFN 1992ADV 2002LAM 1998血清学HBV DNA(PCR)HBV DNA(杂交)2005年年12月月10日新闻发布会现场日新闻发布会现场乙型肝炎防治指南乙型肝炎防治指南中华医学会肝病学分会中华医学会肝病学分会 中华医学会感染病学分会中华医学会感染病学分会联合制订联合制订2005年年12月月10日日 乙型肝炎的诊断乙型肝炎的诊断 有乙型肝炎或有乙型肝炎或HBsAgHBsAg阳性史超过阳性史超过6 6个月，现个月，现HBsAgHBsAg和和 (或或)HBV DNAHBV DNA仍为阳性者，可诊断为慢性仍为阳性者，可诊断为慢性HBVHBV感染感染 根据根据HBVHBV感染者的血清学、病毒学、生化学试验及其他感染者的血清学、病毒学、生化学试验及其他临床和辅助检查结果，可将慢性临床和辅助检查结果，可将慢性HBVHBV感染分为感染分为 ：(一一)慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎 (二二)乙型肝炎肝硬化乙型肝炎肝硬化 (三三)携带者携带者 (四四)隐匿性慢性乙型肝炎隐匿性慢性乙型肝炎 临床诊断临床诊断 1 1HBeAgHBeAg阳性慢性乙型肝炎阳性慢性乙型肝炎 血清血清HBsAgHBsAg、HBV HBV DNADNA和和HBeAgHBeAg阳性，抗阳性，抗-HBeHBe阴性，血清阴性，血清ALTALT持续或持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。2 2HBeAgHBeAg阴性慢性乙型肝炎阴性慢性乙型肝炎 血清血清HBsAgHBsAg和和HBV HBV DNADNA阳性，阳性，HBeAgHBeAg持续阴性，抗持续阴性，抗-HBeHBe阳性或阴性，阳性或阴性，血清血清ALTALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。炎病变。(一一)慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎 乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果 1 1代偿期肝硬化代偿期肝硬化 一般属一般属Child-Pugh AChild-Pugh A级。可有轻度乏力、食欲减退或级。可有轻度乏力、食欲减退或腹胀症状，腹胀症状，ALTALT和和ASTAST可异常，但尚无明显肝功能失代可异常，但尚无明显肝功能失代偿表现。偿表现。2 2失代偿期肝硬化失代偿期肝硬化 一般属一般属Child-Pugh BChild-Pugh B、C C级。患者常发生食管胃底静级。患者常发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。多脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。多有明显的肝功能失代偿。有明显的肝功能失代偿。(二二)乙型肝炎肝硬化乙型肝炎肝硬化1慢性慢性HBV携带者携带者 血清血清HBsAg和和HBV DNA阳性，阳性，HBeAg或抗或抗-HBe阳性，阳性，但但1年内连续随访年内连续随访3次以上，血清次以上，血清ALT和和AST均在正常范均在正常范围，肝组织学检查一般无明显异常。围，肝组织学检查一般无明显异常。2非活动性非活动性HBsAg携带者携带者 血清血清HBsAg阳性、阳性、HBeAg阴性、抗阴性、抗-HBe阳性或阴性，阳性或阴性，HBV DNA检测不到检测不到(PCR法法)或低于最低检测限，或低于最低检测限，1年年内连续随访内连续随访3次以上，次以上，ALT均在正常范围。均在正常范围。(三三)携带者携带者 血清血清HBsAgHBsAg阴性，但血清和阴性，但血清和 (或或)肝组织中肝组织中HBV DNAHBV DNA阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。患者可伴有血清抗患者可伴有血清抗-HBsHBs、抗、抗-HBeHBe和和 (或或)抗抗-HBcHBc阳性。阳性。(四四)隐匿性慢性乙型肝炎隐匿性慢性乙型肝炎乙型肝炎的治疗乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎治疗的慢性乙型肝炎治疗的总体目标总体目标是：是：最大限度地长期抑制或消除最大限度地长期抑制或消除HBVHBV，减轻肝细胞炎，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、防止肝脏失代偿、肝硬化、HCCHCC及其并发症的发生，及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。从而改善生活质量和延长存活时间。总体目标总体目标 慢性乙型肝炎治疗主要包括：慢性乙型肝炎治疗主要包括：抗病毒抗病毒免疫调节免疫调节抗炎保肝抗炎保肝抗纤维化抗纤维化 对症治疗对症治疗其中其中抗病毒治疗是关键抗病毒治疗是关键，只要有适应征，且条，只要有适应征，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。总体目标总体目标抗病毒治疗抗病毒治疗抗病毒治疗的一般适应证抗病毒治疗的一般适应证 一般适应证包括：一般适应证包括：(1)(1)HBV DNA 10HBV DNA 105 5 拷贝拷贝/m l(/m l(HBeAgHBeAg阴性者为阴性者为 10104 4 拷贝拷贝/ml)/ml)(2)(2)ALT 2ALT 2ULNULN；如用干扰素治疗，；如用干扰素治疗，ALTALT应应1010ULNULN，血总胆红素水平应，血总胆红素水平应22ULNULN；(3)(3)如如ALT 2 ALT 2 ULNULN，但肝组织学显示，但肝组织学显示KnodellKnodell HAI 4HAI 4，或，或G2G2炎症坏死。炎症坏死。联合应答联合应答(combined response)1 1 HBeAgHBeAg阳性慢阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后性乙型肝炎患者，治疗后ALTALT恢复正常，恢复正常，HBV DNA HBV DNA 检检测不到测不到 (PCR(PCR法法)和和；HBeAgHBeAg阴性慢阴性慢性乙型肝炎患者，治疗后性乙型肝炎患者，治疗后ALTALT恢复正常，恢复正常，HBV DNAHBV DNA检测检测不到不到 (PCR(PCR法法)。2 2部分应答部分应答 (partial response,PR)(partial response,PR)介于完全应答介于完全应答与无应答之间。如与无应答之间。如HBeAgHBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后后ALTALT恢复正常，恢复正常，HBV DNA 105 HBV DNA 105 拷贝拷贝/ml/ml，但无，但无HBeAgHBeAg血清学转换。血清学转换。3 3无应答无应答 (non-response,NR)(non-response,NR)未达到以上应答者。未达到以上应答者。目前国内外公认有效的抗目前国内外公认有效的抗HBVHBV药物主要包括药物主要包括干扰素类和干扰素类和核苷核苷 (酸酸)类似物类似物，并各有其优缺点。，并各有其优缺点。干扰素类干扰素类的优点是疗程相对固定，的优点是疗程相对固定，HBeAgHBeAg血清学转换率较高，血清学转换率较高，疗效相对持久，耐药变异较少，其缺点是需要注射给药，不良反疗效相对持久，耐药变异较少，其缺点是需要注射给药，不良反应较明显，不适于肝功能失代偿者。应较明显，不适于肝功能失代偿者。核苷核苷(酸酸)类似物类似物的优点是口服给药，抑制病毒作用强，不的优点是口服给药，抑制病毒作用强，不良反应少而轻微，可用于肝功能失代偿者，其缺点是疗程相对不良反应少而轻微，可用于肝功能失代偿者，其缺点是疗程相对不固定，固定，HBeAgHBeAg血清学转换率低，疗效不够持久，长期应用可产生血清学转换率低，疗效不够持久，长期应用可产生耐药变异，停药后可出现病情恶化等。耐药变异，停药后可出现病情恶化等。抗病毒治疗的药物选择和流程抗病毒治疗的药物选择和流程优势优势抗病毒和调节免疫双重作用机制抗病毒和调节免疫双重作用机制确定的治疗时间确定的治疗时间HBeAgHBeAg转换率高，取得疗效持久转换率高，取得疗效持久对疾病转归和无并发症生存的积极影响对疾病转归和无并发症生存的积极影响无病毒变异无病毒变异不足不足一周一周3 3次皮下给药次皮下给药副作用较多副作用较多不能用于失代偿性肝硬化不能用于失代偿性肝硬化 干扰素干扰素(IFN )普通干扰素治疗结果的Meta分析1.81217337.837010203040HBsAg转阴HBeAg消失HBV DNA106 cp/mLIFN-治疗 无治疗对照患者主要感染HBV A基因型患者%Wong et al.Annals Int Med 1993Patients(%)12%Di Bisceglie1Fattovich224%19%4.518 MIU for 1252 wks 2-12 months f/u44%26%17%欧美人群欧美人群Yalcin3 Alexander4Yuen844%Overallrange对干扰素对干扰素Meta研究的再分析：研究的再分析：亚洲人群和欧美人群的疗效比较亚洲人群和欧美人群的疗效比较22%2520817162379422Lok6 541.Am J Gastroenterol 1993;2.J Hepatol 1989;3.Clin Infect Dis 2003;4.Lancet 1987;5.JVH 1994;6.Lancet 1988;7.Gastroenterology 1992;8.Hepatology 2001 Lok7 2.510 MIU for 1224 wks 6 months f/u亚洲人群亚洲人群12%Thomas533%25%25%34%36%25%36%IFN 4.5 MIU tiwHBeAg转阴率转阴率(%)HBeAg转阴率转阴率直接对比干扰素的II期研究显示在3项主要指标上派罗欣均优于普通干扰素n=143 n=51n=143n=51n=143 n=51HBVDNA转阴率转阴率ALT正常率正常率Cooksley et al.J Viral Hepat 2003派罗欣治疗HBeAg阳性乙肝的HBeAg转换率优于拉米夫定32%19%HBeAg 血清转化患者血清转化患者(%)派罗欣派罗欣+安慰剂安慰剂派罗欣派罗欣+拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定27%n=271n=271n=272P=0.232(OR=0.8)P=0.023(OR=1.6)P0.001(OR=2.0)01020304032%n=27127%n=27119%n=272HBeAg 血清转换HBeAg 和 HBsAg 血清转换派罗欣治疗HBeAg阳性乙肝可以达到HBsAg转换Lau et al.NEJM.352;26:2682-95.32%19%患者患者(%)拉米夫定拉米夫定27%9%*11%*0%8/878/740/5287/27174/27152/272派罗欣派罗欣+安慰剂安慰剂派罗欣派罗欣+拉米夫定拉米夫定*亚洲人亚洲人3/白种人白种人5*亚洲人亚洲人5/白种人白种人3派罗欣治疗派罗欣治疗HBeAg阴性慢性乙肝的阴性慢性乙肝的病毒学应答率病毒学应答率*优于拉米夫定优于拉米夫定 患者患者(%)n=177n=179n=18143%29%44%P=0.849P=0.003P=0.007PEGASYS+安慰剂安慰剂PEGASYS+拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定*应答：HBV DNA 20,000 cp/mL治疗结束后24周(第72周)Marcellin et al.N Eng J Med 2004020406043%44%29%n=177n=179n=181持久病毒学应答HBeAg 和 HBsAg 血清转换派罗欣治疗HBeAg阴性乙肝可以达到HBsAg转换43%29%患者患者(%)拉米夫定拉米夫定44%7%*4%*0%5/763/790/5252/272派罗欣派罗欣+安慰剂安慰剂派罗欣派罗欣+拉米夫定拉米夫定*亚洲人亚洲人3/白种人白种人2*亚洲人亚洲人2/白种人白种人179/17976/177Marcellin et al.NEJM 2004;351:120617 干扰素抗病毒疗效的预测因素干扰素抗病毒疗效的预测因素 有下列因素者常可取得较好的疗效有下列因素者常可取得较好的疗效：(1)(1)治疗前高治疗前高ALTALT水平；水平；(2)HBV DNA 2(2)HBV DNA 2 108 108 拷贝拷贝mlml；(3)(3)女性；女性；(4)(4)病程短；病程短；(5)(5)非母婴传播；非母婴传播；(6)(6)肝脏纤维化程度轻；肝脏纤维化程度轻；(7)(7)对治疗的依从性好；对治疗的依从性好；(8)(8)无无HCVHCV、HDVHDV或或HIVHIV合并感染者合并感染者 干扰素的主要不良反应干扰素的主要不良反应 1 1流感样症候群流感样症候群 2 2一过性骨髓抑制一过性骨髓抑制 3 3精神异常精神异常 4 4干扰素可诱导产生自身抗体和自身免疫性疾病干扰素可诱导产生自身抗体和自身免疫性疾病 5 5其他少见的不良反应其他少见的不良反应 包括肾脏损害包括肾脏损害 (间质性肾炎、间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症、心血管并发症 (心律失心律失常、缺血性心脏病和心肌病等常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，发生上述反应时，应停止干扰素治降和间质性肺炎等，发生上述反应时，应停止干扰素治疗。疗。干扰素治疗的禁忌证干扰素治疗的禁忌证 绝对禁忌证包括绝对禁忌证包括：妊娠、精神病史：妊娠、精神病史 (如严重抑郁症如严重抑郁症)、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒未能控制的癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病、自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病、治疗前中性粒细胞计数治疗前中性粒细胞计数 1.0 1.0 109/L 109/L和治疗前血小板和治疗前血小板计数计数 50 50 109/L 109/L。相对禁忌证包括相对禁忌证包括：甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、：甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史、未控制的糖尿病、未控制的高血压、总既往抑郁症史、未控制的糖尿病、未控制的高血压、总胆红素胆红素 51 51 mol/Lmol/L特别是以间接胆红素为主者。特别是以间接胆红素为主者。核苷（酸）类似物治疗核苷（酸）类似物治疗拉米夫定拉米夫定国内外随机对照临床试验表明，每日口服国内外随机对照临床试验表明，每日口服100 mg100 mg可明显可明显抑制抑制HBV DNAHBV DNA水平，水平，HBeAgHBeAg血清学转换率随治疗时间延血清学转换率随治疗时间延长而提高，治疗长而提高，治疗1 1、2 2、3 3、4 4和和5 5年后年后HBeAgHBeAg血清转换率分血清转换率分别为别为16%16%、17%17%、23%23%、2828和和3535。缺点缺点治疗结束时的应答率较低治疗结束时的应答率较低持久缓解率低持久缓解率低疗程不确定疗程不确定/长期维持治疗长期维持治疗拉米夫定诱导的拉米夫定诱导的YMDDYMDD突变、耐药突变、耐药复发率高复发率高停止治疗后可能出现危及生命的停止治疗后可能出现危及生命的ALTALT升高升高拉米夫定耐药随时间增加发生耐药的患者(%)Lok et al.Gastroenterology 2003年23%46%55%71%65%0102030405060708012345核苷（酸）类似物治疗核苷（酸）类似物治疗阿德福韦酯阿德福韦酯目前临床应用的阿德福韦酯是阿德福韦的前体，在体目前临床应用的阿德福韦酯是阿德福韦的前体，在体内水解为阿德福韦发挥抗病毒作用。内水解为阿德福韦发挥抗病毒作用。随机双盲安慰剂对照的临床试验表明，在随机双盲安慰剂对照的临床试验表明，在HBeAgHBeAg阳性慢阳性慢性乙型肝炎患者，口服阿德福韦酯可明显抑制性乙型肝炎患者，口服阿德福韦酯可明显抑制HBV DNAHBV DNA复制复制,应用应用1 1、2 2、3 3年时的年时的HBV DNAHBV DNA转阴率转阴率 (1000(1000 拷贝拷贝/ml)/ml)分别为分别为28%28%、45%45%和和56%56%，HBeAgHBeAg血清学转换率分别血清学转换率分别为为12%12%、29%29%和和43%43%；其耐药发生率分别为；其耐药发生率分别为0%0%、1.6%1.6%和和3.1%3.1%；治疗；治疗HBeAgHBeAg阴性者阴性者1 1、2 2、3 3年的耐药发生率分别年的耐药发生率分别为为0%0%、3.0%3.0%和和5.9%11%5.9%11%。FDA要求阿德福韦增加的黑框警示要求阿德福韦增加的黑框警示在较大剂量时有一定肾毒性在较大剂量时有一定肾毒性;停药约停药约30发生重肝炎再活动发生重肝炎再活动 ADV一年治疗45/480 NAs长期治疗能够导致耐药产生 恩替卡韦恩替卡韦 新病人治疗新病人治疗96周治疗耐药周治疗耐药发生率为发生率为0 9拉米夫定耐药病人用恩拉米夫定耐药病人用恩替卡韦治疗替卡韦治疗2年后出现耐药年后出现耐药 Telbivudine 52周治疗，周治疗，4.5%病人证实病人证实了病毒反弹了病毒反弹拉米夫定拉米夫定*阿德福韦阿德福韦2%0204060801001234耐药发生率耐药发生率,%治疗年数治疗年数24%42%53%70%11%18%0%1.Lai et al.Clin Infect Dis.2003;36:687-96 2.Colonno et al.Hepatology 2004;40:661A.3.Xiong et al.EASL 2005.4.Gish et al.AASLD 2005.Abstract 67146.5.Sherman et al.AASLD 2004.Abstract 1152.Colonno et al.AASLD;2005.Abstract 96229%5基因变异引起的耐药率基因变异引起的耐药率*未获得未获得5年的资料年的资料核苷（酸）类似物治疗核苷（酸）类似物治疗恩替卡韦恩替卡韦恩替卡韦是环戊酰鸟苷类似物。恩替卡韦是环戊酰鸟苷类似物。II/IIIII/III期临床研究表期临床研究表明，成人每日口服明，成人每日口服0.5 mg0.5 mg能有效抑制能有效抑制HBV DNAHBV DNA复制，疗复制，疗效优于拉米夫定；效优于拉米夫定；IIIIII期临床研究表明，对发生期临床研究表明，对发生YMDDYMDD变变异者将剂量提高至每日异者将剂量提高至每日1mg 1mg 能有效抑制能有效抑制HBV DNAHBV DNA复制。复制。对初治患者治疗对初治患者治疗1 1年时的耐药发生率为年时的耐药发生率为0 0，但对已发生，但对已发生YMDDYMDD变异患者治疗变异患者治疗1 1年时的耐药发生率为年时的耐药发生率为5.8%5.8%。LDT LDT 治疗中国慢性乙肝（治疗中国慢性乙肝（治疗中国慢性乙肝（治疗中国慢性乙肝（N=332)N=332)Efficacy at Week 52Efficacy at Week 52 5.45.4 6.6.2222HBV DNA from baseline(mean log10)4.525308970708787167Wk 52TelbivudineWk 5210.1%Resistance18HBeAg seroconversion(%)20HBeAg loss(%)76ALT normalization 1 ULN(%)4343HBV DNA non-detectable by PCR(%)6464Therapeutic response(%)165nLamivudineColorColor designates P 0.05,telbivudine vs lamivudine at Week 52Hou et al 2006抗病毒治疗的推荐意见抗病毒治疗的推荐意见(二二)HBeAgHBeAg阳性慢性乙型肝炎患者阳性慢性乙型肝炎患者1 1普通普通IFN 5 MU(5 MU(可根据患者的耐受情况适可根据患者的耐受情况适当调整剂量当调整剂量)，每周，每周3 3次或隔日次或隔日1 1次，皮下或肌肉次，皮下或肌肉内注射，一般疗程为内注射，一般疗程为6 6个月个月 (I I)。如有应答，为。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至提高疗效亦可延长疗程至1 1年或更长年或更长52(52(IIII)。应注意剂量及疗程的个体化。如治疗应注意剂量及疗程的个体化。如治疗6 6个月无应个月无应答者，可改用其他抗病毒药物。答者，可改用其他抗病毒药物。2 2PegIFN -2a 180 180 g，每周，每周1 1次，皮下注射，次，皮下注射，疗程疗程1 1年年 (I I)。剂量应根据患者耐受性等因素决。剂量应根据患者耐受性等因素决定。定。抗病毒治疗的推荐意见抗病毒治疗的推荐意见(二二)HBeAgHBeAg阳性慢性乙型肝炎患者阳性慢性乙型肝炎患者3 3 拉米夫定拉米夫定 100 mg100 mg，每日，每日1 1次口服。治疗次口服。治疗1 1年时，如年时，如HBV DNA检测不到检测不到 (PCR法法)或低于检测下限，或低于检测下限，ALTALT复复常，常，HBeAg转阴但未出现抗转阴但未出现抗-HBeHBe者，建议继续用药，者，建议继续用药，直至直至HBeAgHBeAg血清学转换，经监测血清学转换，经监测2 2次次 (每次至少间隔每次至少间隔6 6个个月月)，仍保持不变者可以停药，仍保持不变者可以停药(IIII)，但停药后需密切监，但停药后需密切监测肝脏生化学和病毒学指标。测肝脏生化学和病毒学指标。4 4阿德福韦酯阿德福韦酯 10 mg10 mg，每日，每日1 1次口服。疗程可参照拉米次口服。疗程可参照拉米夫定夫定 (IIII)。5 5恩替卡韦恩替卡韦 0.5mg(0.5mg(对拉米夫定耐药患者为对拉米夫定耐药患者为1mg)1mg)，每日，每日1 1次口服。疗程可参照拉米夫定。次口服。疗程可参照拉米夫定。抗病毒治疗的推荐意见抗病毒治疗的推荐意见(三三)HBeAgHBeAg阴性慢性乙型肝炎患者阴性慢性乙型肝炎患者1 1普通普通IFN 5MU，每周，每周3 3次或隔日次或隔日1 1次，皮下或肌肉内次，皮下或肌肉内注射，疗程至少注射，疗程至少1 1年年 (I I)。2 2PegIFN -2a 180 180 g g，每周，每周1 1次，皮下注射，疗程至次，皮下注射，疗程至少少1 1年年 (I)I)。3 3阿德福韦酯阿德福韦酯 10 mg10 mg，每日，每日1 1次口服，疗程至少次口服，疗程至少1 1年。年。当监测当监测3 3次次 (每次至少间隔每次至少间隔6 6个月个月)HBV DNA)HBV DNA检测不到检测不到 (PCR法法)或低于检测下限和或低于检测下限和ALTALT正常时可以停药（正常时可以停药（IIII）。）。4 4拉米夫定拉米夫定 100 mg100 mg，每日，每日1 1次口服，疗程至少次口服，疗程至少1 1年。治年。治疗终点同阿德福韦酯疗终点同阿德福韦酯(IIII)。5 5恩替卡韦恩替卡韦 0.5mg (0.5mg (对拉米夫定耐药患者为对拉米夫定耐药患者为1mg)1mg)，每，每日日1 1次口服。疗程可参照阿德福韦酯。次口服。疗程可参照阿德福韦酯。抗病毒治疗的推荐意见抗病毒治疗的推荐意见(四四)代偿期乙型肝炎肝硬化患者代偿期乙型肝炎肝硬化患者 HBeAg阳性者的治疗指征为阳性者的治疗指征为HBV DNA 105 105拷贝拷贝/ml/ml，HBeAg阴性者为阴性者为HBV DNA 104 104拷贝拷贝/ml/ml，ALTALT正常或正常或升高。治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和升高。治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCCHCC的发的发生。生。1 1拉米夫定拉米夫定 100 mg100 mg，每日，每日1 1次口服。无固定疗程，需长次口服。无固定疗程，需长期应用。期应用。2 2阿德福韦酯阿德福韦酯 10 mg10 mg，每日，每日1 1次口服。无固定疗程，需次口服。无固定疗程，需长期应用。长期应用。3 3干扰素干扰素 因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量 (IIIIII)。抗病毒治疗的推荐意见抗病毒治疗的推荐意见(五五)其他特殊情况的处理其他特殊情况的处理1 1普通普通IFN治疗无应答患者治疗无应答患者 经过规范的普通经过规范的普通IFNIFN治疗无应答患者，再次应用普通治疗无应答患者，再次应用普通IFN 治疗的疗效很低治疗的疗效很低 ()。可试用。可试用PegIFN-2a或核或核苷苷 (酸酸)类似物治疗类似物治疗 (IIIIII)。2 2强化治疗强化治疗 指在治疗初始阶段每日应用普通指在治疗初始阶段每日应用普通IFN，连续，连续2323周后改周后改为隔日或每周为隔日或每周3 3次的治疗。目前对此疗法意见不一，因次的治疗。目前对此疗法意见不一，因此不予推荐此不予推荐 ()。抗病毒治疗的推荐意见抗病毒治疗的推荐意见(六六)其他特殊情况的处理其他特殊情况的处理3.3.应用核苷应用核苷 (酸酸)类似物发生耐药突变后的治疗类似物发生耐药突变后的治疗 拉米拉米夫定治疗期间可发生耐药突变，出现夫定治疗期间可发生耐药突变，出现“反弹反弹”，建议建议加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸酸)类似物类似物 (I I)，并重叠并重叠1313个月或根据个月或根据HBV DNA检测阴性后撤换检测阴性后撤换拉米夫定；也可使用拉米夫定；也可使用IFN-IFN-(建议重叠用药建议重叠用药1313个月个月)。4 4停用核苷停用核苷 (酸酸)类似物后复发者的治疗类似物后复发者的治疗 如停药前无如停药前无拉米夫定耐药，可再用拉米夫定治疗，或其他核苷拉米夫定耐药，可再用拉米夫定治疗，或其他核苷 (酸酸)类似物治疗。如无禁忌证，亦可用类似物治疗。如无禁忌证，亦可用IFN 治疗治疗 (IIIIII)。关于联合治疗关于联合治疗1 1不推荐干扰素联合拉米夫定治疗不推荐干扰素联合拉米夫定治疗HBeAgHBeAg阳性或阴阳性或阴性慢性乙型肝炎性慢性乙型肝炎 (I I)。对。对IFN IFN 、拉米夫定序贯、拉米夫定序贯治疗的效果尚需进一步研究治疗的效果尚需进一步研究 (-2-2)。2 2不推荐拉米夫定联合阿德福韦酯用于初治或未发不推荐拉米夫定联合阿德福韦酯用于初治或未发生拉米夫定耐药突变的慢性乙型肝炎患者生拉米夫定耐药突变的慢性乙型肝炎患者(I I)。3 3有研究报道，拉米夫定和胸腺肽有研究报道，拉米夫定和胸腺肽11的联合治疗的联合治疗可提高持久应答率，但尚需进一步证实。可提高持久应答率，但尚需进一步证实。4 4干扰素或拉米夫定与其他药物干扰素或拉米夫定与其他药物 (包括中草药包括中草药)联联合治疗慢性乙型肝炎的疗效也需进一步证实合治疗慢性乙型肝炎的疗效也需进一步证实。ALT 2ULNHBV DNA 1105拷贝/mlALT 2ULNHBV DNA 1104拷贝/mlALT 2ULN观察，观察，ALT升高或升高或肝组织学检查肝组织学检查有中有中重度炎症者可考虑重度炎症者可考虑治疗治疗普通普通IFN 或或PegIFN -2a，或或拉米夫定，拉米夫定，或或阿德福韦酯阿德福韦酯，或恩替卡韦或恩替卡韦 失代偿失代偿期期肝病、肝病、肝移植、免疫抑制肝移植、免疫抑制患者患者拉米夫定，但对拉拉米夫定，但对拉米夫定耐药患者，米夫定耐药患者，可用其他已批准的可用其他已批准的核苷核苷(酸酸)类似物类似物慢性乙型肝炎代偿期肝病HBeAg阳性HBeAg阴性普通普通IFN 或或PegIFN -2a，或拉米夫定，或拉米夫定，或阿德福韦酯，或阿德福韦酯，或恩替卡韦或恩替卡韦抗病毒治疗的药物选择和流程抗病毒治疗的药物选择和流程 本指南只是帮助医生对乙型肝炎诊疗和预防作出正确决策，不是强制性标准；也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此，临床医生在针对某一具体患者时，应充分了解本病的最佳临床证据和现有医疗资源，并在全面考虑患者的具体病情及其意愿的基础上，根据自己的知识和经验，制定合理的诊疗方案。国情现状和指南的问题不同试剂不同试剂HBV DNA检测范围检测范围1021031041051061071081091010Ultrasensitive Digene IICobas AmplicorVersant HBV DNA 3.0HBV DNA(copies/ml)Digene IIbDNANAXCORCobas TaqMan国产试剂盲区国产试剂盲区