恶性淋巴瘤临床诊断新进展PPT

霍奇金淋巴瘤诊断与治疗霍奇金淋巴瘤诊断与治疗 杨树军杨树军 河南省肿瘤医院（郑州河南省肿瘤医院（郑州450008)现代肿瘤治疗的特点现代肿瘤治疗的特点早期治疗早期治疗规范治疗规范治疗综合治疗综合治疗循证医学循证医学个体化治疗个体化治疗 循证医学的定义1.负责、明确、明智地应用临床证据为每一个病人制定临床诊疗方案。2.代表了临床医生需要了解临床工作的证据及其可信度这样一种时代趋势。来源于淋巴组织的恶性肿瘤 Thomas Hodgkin（英国1798-1866），1832年，Thomas通过尸体解剖，首先报道了经肉眼观察到的7例以淋巴结和脾脏肿大为特征的病例，后人故将此类疾病命名为HD2001年，WHO分类将HD改名为霍奇金淋巴瘤（HL）2006年我国肿瘤发病率年我国肿瘤发病率 性别性别 第第110位位 部位部位 男性男性 肺肺 胃胃 肝肝 结结/直肠直肠 食管食管 膀胱膀胱 胰胰 白血病白血病 淋巴瘤淋巴瘤 脑肿瘤脑肿瘤（占（占86）女性女性 乳腺乳腺 肺肺 结结/直肠直肠 胃胃 肝肝 卵巢卵巢 胰胰 食管食管 子宫癌子宫癌 脑肿瘤脑肿瘤（占（占82）卫生部肿瘤防治办公室，卫生部肿瘤防治办公室，2007.12发病率发病率:男性为男性为130.3/10万人至万人至305.4/10万人万人女性为女性为39.5/10万人至万人至248.7/10万人万人 我国淋巴瘤的特点1.沿海地区和中部发病和死亡率高于内地；2.发病年龄曲线高峰在40岁左右,没有欧美 国家的双峰曲线,与日本相似呈一单峰；3.HL所占的比例低于欧美国；4.在NHL中滤泡型所占比例很低,弥漫型占绝多大数；5.近十年的资料表明,我国的T细胞淋巴瘤占34,与日本相似,远多于欧美国家；6.近二十年的资料表明,NHL发病率在逐年上升，而HL则明显下降。临床分类临床分类霍奇金淋巴瘤（霍奇金淋巴瘤（HL)非霍奇金淋巴瘤（非霍奇金淋巴瘤（NHL)HL与与NHL特点比较特点比较项目项目 HL NHL 疾病单元疾病单元 单一疾病单一疾病 一组疾病一组疾病 瘤细胞瘤细胞 R-S细胞，瘤细胞较少细胞，瘤细胞较少 各类别、各阶段淋巴细胞各类别、各阶段淋巴细胞 组织细胞、瘤细胞较多组织细胞、瘤细胞较多 反应性成分在反应性成分在 较大较大 较少较少 瘤组织中所占比例瘤组织中所占比例 原发部位原发部位 结内常见结内常见 结外占结外占NHL1/3 疾病范围疾病范围 常局限于结内常局限于结内 常侵及结外常侵及结外 播散方式播散方式 邻近淋巴结播散邻近淋巴结播散 跳跃性播散跳跃性播散 病程病程 进展较慢进展较慢 除低度恶性外，中除低度恶性外，中 高度恶性进展较快高度恶性进展较快 侵犯部位侵犯部位 韦氏环韦氏环 少见少见 多见多见 纵隔纵隔 常见，约占常见，约占50 除成淋巴细胞性除成淋巴细胞性 淋巴瘤外不常见淋巴瘤外不常见HL与与NHL特点比较特点比较 项目项目 HL NHL 胃肠道胃肠道 罕见罕见 常见常见 腹块腹块 不常见不常见 常见常见 肠系膜淋巴结肠系膜淋巴结 不常见不常见 常见常见 肝受累肝受累 不常见不常见 常见常见 脾脾 受类受类 常见常见 不常见不常见 中枢神经系统中枢神经系统 罕见罕见 可见可见 骨髓或发生白血病骨髓或发生白血病 少见少见 可见可见 皮肤受累皮肤受累 罕见罕见 可见可见 全身衰竭全身衰竭 少见少见 多见多见 AIDS合并合并ML 少见少见 相对较多相对较多 治疗效果治疗效果 比较恒定比较恒定 由于恶性程度由于恶性程度不同而差异较大不同而差异较大 预后预后 较好已属于可治疗肿瘤较好已属于可治疗肿瘤 因恶性程度不同而异因恶性程度不同而异正常淋巴结结构及功能正常淋巴结结构及功能 滤过淋巴液，清除衰滤过淋巴液，清除衰老死亡细胞老死亡细胞 清除流入的病菌及抗清除流入的病菌及抗原等物质，对病毒和原等物质，对病毒和癌细胞清除作用很差癌细胞清除作用很差 产生和贮存淋巴细胞产生和贮存淋巴细胞 进行免疫应答，抗原进行免疫应答，抗原随淋巴进入淋巴结后随淋巴进入淋巴结后可引起免疫反应可引起免疫反应 免疫反应的场所免疫反应的场所淋巴瘤诊断要点淋巴瘤诊断要点 合理的取材。合理的取材。高质量的切片。高质量的切片。有经验，并具有批评眼光的病理学家。有经验，并具有批评眼光的病理学家。充满合作愿望的，不轻信的临床医师。充满合作愿望的，不轻信的临床医师。Lenner 新的诊断技术新的诊断技术免疫组化：免疫表型免疫组化：免疫表型流式细胞仪：免疫表型流式细胞仪：免疫表型 PCR：基因重排，克隆性分析；：基因重排，克隆性分析；融合基因融合基因原位杂交：染色体异位，病原体原位杂交：染色体异位，病原体 造造血血干干细细胞胞发发育育干干细细胞胞前前B B细细胞胞B1套套细细胞胞中中心心母母细细胞胞中中心心细细胞胞边边缘缘带带细细胞胞 B2记忆细胞记忆细胞浆细胞浆细胞免疫母细胞免疫母细胞浆样细胞浆样细胞抗原刺激抗原刺激初级初级滤泡滤泡次级次级滤泡滤泡髓索髓索髓窦髓窦WHO新分类新分类 将淋巴瘤和白血病视为同一疾病的不同时将淋巴瘤和白血病视为同一疾病的不同时相（实体性或循环性）相（实体性或循环性）发病形式分发病形式分弥散性弥散性/白血病型白血病型原发于节外原发于节外原发于淋巴结原发于淋巴结恶性淋巴瘤病理分类演变恶性淋巴瘤病理分类演变 1966：Rappaport分类分类 1975：Lukes-Collins分类分类 1982：Working Formulation（WF）分类）分类 1992：Kiel分类分类 1994：Real分类（修订欧美淋巴瘤分类）分类（修订欧美淋巴瘤分类）2001：淋巴系肿瘤淋巴系肿瘤 -WHO造血及淋巴组织造血及淋巴组织肿瘤肿瘤分类分类 霍奇金淋巴瘤霍奇金淋巴瘤 Hodgkins lymphoma,HL 1832年年 Thomas Hodgkin首先描述首先描述 1856年年 Samuel Wilks 命名为霍奇金病命名为霍奇金病 1898年和年和1902年，年，Sternberg 和和Reed分分别描述肿瘤细胞为一种体积大、常为多别描述肿瘤细胞为一种体积大、常为多核的巨细胞，现称为核的巨细胞，现称为R-S细胞细胞 研究表明，肿瘤细胞多起自生发中心研究表明，肿瘤细胞多起自生发中心B细胞及其衍生细胞细胞及其衍生细胞霍奇金淋巴瘤霍奇金淋巴瘤 病理特点：病理特点：RS细胞（李斯氏细胞，镜细胞（李斯氏细胞，镜影细胞）；影细胞）；RS细胞细胞98%来源于来源于B淋巴细胞，淋巴细胞，2%来来源于源于T淋巴细胞；淋巴细胞；RS细胞常常表达细胞常常表达CD30,CD15,CD70，TARC等；其中等；其中CD15和和CD30常常过渡常常过渡表达。表达。霍奇金淋巴瘤霍奇金淋巴瘤 欧美国家多见欧美国家多见 我国发病率仅我国发病率仅0.6/10万万 多发于青少年和中年人多发于青少年和中年人 结节硬化型多见于年轻女性结节硬化型多见于年轻女性 主要原发于淋巴结和胸腺主要原发于淋巴结和胸腺 常表现为单个或一组淋巴结，尤其是颈常表现为单个或一组淋巴结，尤其是颈部的淋巴结无痛性肿大，晚期可累及脾部的淋巴结无痛性肿大，晚期可累及脾多发于多发于和中年人和中年人Jessica H,et al,BJH,144:24-40,2008HL病理组织学分类（病理组织学分类（1966，Rye会议）会议）Lukes和和Bulter提出，一直延用提出，一直延用30年年淋巴细胞为主型：淋巴细胞为主型：20结节硬化型：结节硬化型：3540混合细胞型：混合细胞型：2535淋巴细胞消减型：淋巴细胞消减型：5HL新分类新分类(2001,WHO)-2大类大类 结节性淋巴细胞为主型结节性淋巴细胞为主型经典性霍奇金淋巴瘤经典性霍奇金淋巴瘤富于淋巴细胞型富于淋巴细胞型结节硬化型结节硬化型混合细胞型混合细胞型淋巴细胞消减型淋巴细胞消减型结节性淋巴细胞为主型结节性淋巴细胞为主型 单克隆单克隆B细胞性肿瘤细胞性肿瘤多倍体型多倍体型R-S细胞细胞“爆米花样爆米花样”干尸细胞干尸细胞蜕变衰亡蜕变衰亡HL细胞细胞 结节性淋巴细胞为主型结节性淋巴细胞为主型 以往称为霍奇金副肉芽肿、淋巴细胞和以往称为霍奇金副肉芽肿、淋巴细胞和（或）组织细胞为主型、（或）组织细胞为主型、淋巴细胞为主淋巴细胞为主 性霍奇金病性霍奇金病 较少见，占较少见，占HL的的5%发病高峰为发病高峰为3050岁，男性多见岁，男性多见 局限期存活期较长，晚期易复发，局限期存活期较长，晚期易复发，5%可可 伴有或进展为伴有或进展为DLBCL经典性霍奇金淋巴瘤经典性霍奇金淋巴瘤单克隆淋巴组织肿瘤，由单核霍奇金细单克隆淋巴组织肿瘤，由单核霍奇金细胞和多核胞和多核R-S及背景细胞组成及背景细胞组成富于淋巴细胞型多为男性富于淋巴细胞型多为男性结节硬化型多见于女性，占结节硬化型多见于女性，占HL的的60%,预后好预后好混合细胞型多发于成人，占混合细胞型多发于成人，占HL的的25%,预后好预后好淋巴细胞消减型最少见，不到淋巴细胞消减型最少见，不到5%，多见男性，多见男性，预后差，近预后差，近80%的患者于的患者于3年内死亡年内死亡Jessica H,et al,BJH,144:24-40,2008 临床分期的发展临床分期的发展 Ann Arbor分期（分期（1971年，年，HL）Cotswald分期（分期（1989年，修正为年，修正为NHL）NCI 分期修改意见（分期修改意见（1989年，年，NHL）HL的的Ann Arbor分期分期 I期期 累及单一淋巴结区域累及单一淋巴结区域 II期期 累及位于横膈一侧的累及位于横膈一侧的2个以上的淋巴结区域个以上的淋巴结区域 III期期 累及横膈两侧的淋巴结区域累及横膈两侧的淋巴结区域IV期期 1个或个或1个以上的结外器官受累个以上的结外器官受累相关的淋相关的淋 巴结或侵犯孤立性结外器官伴远处淋巴结巴结或侵犯孤立性结外器官伴远处淋巴结 受累受累The Non-Hodgkins Lymphoma Pathologic Classification Project.Cancer.1982;49:2112.12345Cotswolds 调整后调整后Ann Arbor分期分期-NHL分期分期 分期分期 累及部位累及部位 单一淋巴结区或组织单一淋巴结区或组织 横膈同侧横膈同侧2个以上的淋巴结区或组织个以上的淋巴结区或组织 横膈两侧横膈两侧2个以上的淋巴结区或组织个以上的淋巴结区或组织 疑侵犯多处疑侵犯多处淋巴结及结外病灶淋巴结及结外病灶 X 包块包块10cm E 结外播散或单发结外受侵结外播散或单发结外受侵 A/B B症状：体重丢失症状：体重丢失10%，发热，盗汗，发热，盗汗 JCO 7(11):1630,1989 -HL分期仍沿用分期仍沿用1971年分期年分期 什么是什么是规范诊断模式规范诊断模式？HL II-B（B组症状）组症状）（分期）（分期）侵及范围（如双颈、纵隔侵及范围（如双颈、纵隔）B细胞来源细胞来源 （分型）（分型）结节硬化型结节硬化型 （有条件要做：基因表型（有条件要做：基因表型 染色体检查染色体检查）霍奇金淋巴瘤治疗霍奇金淋巴瘤治疗目前治疗现状目前治疗现状 可治愈一类疾病可治愈一类疾病 、期的期的5年生存率已高达年生存率已高达8590 、期病例，综合治疗完全缓解率为期病例，综合治疗完全缓解率为 8095，55%65的晚期病人可获得长期缓解的晚期病人可获得长期缓解 Massimo F,et al.J Clin Oncol,27:805-811,2009存在问题存在问题近期复发近期复发远期的生活质量和长期生存状况远期的生活质量和长期生存状况 远期的第二肿瘤发生远期的第二肿瘤发生 HL远期第二肿瘤发生远期第二肿瘤发生 例数例数 发生情况（随访发生情况（随访15年）年）12411 第二肿瘤发生率第二肿瘤发生率11.5%，其中实体瘤，其中实体瘤7.5%，急性白血病急性白血病2.2%，非霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤1.8%治疗方法治疗方法 放疗放疗 常见第二肿瘤：乳腺癌和肺癌，常见第二肿瘤：乳腺癌和肺癌，还引起心、肺损害，身体发育不良，脑发育障碍还引起心、肺损害，身体发育不良，脑发育障碍睾丸照射睾丸照射 2 Gy、卵巢照射卵巢照射 210 Gy 可引起不育。可引起不育。曹世龙主编曹世龙主编.肿瘤学新理论与新技术肿瘤学新理论与新技术.上海科学教上海科学教育出版社，育出版社，1997.888-897.Henry-Amar M.Ann Oncol,1992,3 Suppl 4:117-128.HL远期死亡率调查远期死亡率调查例数例数（Ferme）发生情况（随访发生情况（随访15年）年）14000 15年死亡率较普通人群高年死亡率较普通人群高 31.0%死亡原因死亡原因 第二肿瘤占第二肿瘤占38.0%感染占感染占21.0%急性心肌梗死占急性心肌梗死占13.0%曹世龙主编曹世龙主编.肿瘤学新理论与新技术肿瘤学新理论与新技术.上海科学教上海科学教育出版社，育出版社，1997.888-897.Henry-Amar M.Ann Oncol,1992,3 Suppl 4:117-128.曹世龙主编曹世龙主编.肿瘤学新理论与新技术肿瘤学新理论与新技术.上海科学教育出版社，上海科学教育出版社，1997.888-897.Henry-Amar M.Ann Oncol,1992,3 Suppl 4:117-128.化疗所致远期并发症化疗所致远期并发症MOPP AML 10年发生率年发生率1.5%3.0%，男性不育男性不育100.0%(10.0%可能恢复生育能力可能恢复生育能力)，女性闭经约女性闭经约50.0%。ABVD 心力衰竭心力衰竭2.0%18.0%，肺损害肺损害(主要为肺纤维化主要为肺纤维化)1.0%6.0%，心肌梗死较普通人群增加心肌梗死较普通人群增加3倍。倍。5年生存以上年生存以上HL实体瘤发病情况实体瘤发病情况（N18862）特征特征 病例数病例数 随访年人次随访年人次 实体瘤数实体瘤数 男男 10619 90367 780 女女 8243 70387 710 初治方案初治方案放疗无化疗放疗无化疗 6461 64094 625化疗无放疗化疗无放疗 4398 28829 235 放疗化疗放疗化疗 2847 20899 174 其他其他 5156 46931 456David C,J Clin Oncol,25:1489-1497,2007主要治疗策略主要治疗策略1.1.提高疗效，降低近期复发率提高疗效，降低近期复发率2.2.在疗效和远期毒性方面哪一种综合治疗方在疗效和远期毒性方面哪一种综合治疗方 法最好法最好 3.3.联合治疗中，提高疗效同时，降低不良反联合治疗中，提高疗效同时，降低不良反 应及远期第二肿瘤的发生率，改善远期生应及远期第二肿瘤的发生率，改善远期生 活质量活质量 早期早期HL治疗治疗 中期中期HL治疗治疗 晚期晚期HL治疗治疗 HL治疗中几个问题和热点治疗中几个问题和热点影响影响HL预后因素预后因素 性别性别 年龄年龄 B症状症状 临床分期临床分期 结外病变结外病变 大纵隔或巨块病变大纵隔或巨块病变 病理类型等病理类型等T Andrew et al:J Clin Oncol,26:5144-5146,2008影响影响HL预后因素预后因素T Andrew et al:J Clin Oncol,26:5144-5146,2008Early classic HL Risk Factors and Treatment Groups of the EORTC/GELA,GHSG,and NCCN RF EORTC GHSG NCCN A.large MM A.large MM A.large MM/any10cm B.age50 years B.extranodal disease B.B symptoms or ESR 50 C.B symptoms or ESR 50 C.B symptoms or ESR 50 C.4 involved sites D.4 involved sites D.3 involved sitesTreatment GroupsEarly-stage favorable CS-with no RF CS-with no RFEarly-stage unfavorable CS-with any RF CS,CS A with any RF;CS B with C/D but without A/B Advanced stage CS -CS B with A/B;CS -ASCO,2004,Educational Book:369早期早期HD预后风险指数（预后风险指数（RF）V.Diehl&M.Fuchs,Ann Oncology.18.ix71-ix79,2007RF早期早期HD预后因素预后因素 EORTC确定：确定：预后很好预后很好 CSA 和女性和女性,年龄年龄50岁岁,LP或或NS 组组 织织 学和学和MT比例比例0.35 预后好预后好 两者之间两者之间 预后差预后差 MT0.35或或ESR升高或升高或4个淋巴个淋巴（中期）（中期）结区受侵结区受侵,或年龄或年龄50岁岁 （1RF）CS：临床分期；：临床分期；LP：淋巴细胞增多；：淋巴细胞增多；NS：淋巴结坏死；：淋巴结坏死；MT：纵隔肿瘤：纵隔肿瘤早期早期HL定义定义 、期具备期具备 EORTC确定：确定：预后很好预后很好 CSA 和女性和女性,年龄年龄50岁岁,LP或或NS 组组 织织 学和学和MT比例比例0.35预后好预后好 两者之间两者之间预后差预后差 MT0.35或或ESR升高或升高或4个淋巴个淋巴（中期）（中期）结区受侵结区受侵,或年龄或年龄50岁（岁（1RF）CS：临床分期；：临床分期；LP：淋巴细胞增多；：淋巴细胞增多；NS：淋巴结坏死；：淋巴结坏死；MT：纵隔肿瘤：纵隔肿瘤NCCN 2009.v.2 晚期晚期 预后预后 早期、早期、中期中期 预后预后 单独放疗与联合治疗对早期预后好患者单独放疗与联合治疗对早期预后好患者 的疗效比较（早期）的疗效比较（早期）FFTF or RFS OS Study Treatment Regimens (%)(%)Years GHSG HD7 EF 75 94 5 (617 pts)ABVD(2)+EF 91 94 p.0001 NSSWOG#9133 STLI 81 96 3(326 pts)AV(3)+STLI 94 98 p.001 NSEORTC/GELA H7F STLI 81 95 5(333 pts)EBVP(6)+IFRT 90 98 p.0001 NSEORTC/GELA H8F STLI 80 95 4 (534 pts)MOPP/ABV(3)+IFRT 99 99 p.0001 p1年，原方案治疗或加用放疗；年，原方案治疗或加用放疗；缓解期缓解期1年，更换新的化疗方案或加用放疗。年，更换新的化疗方案或加用放疗。3、造血细胞支持下大剂量化疗；、造血细胞支持下大剂量化疗；4、异基因造血干细胞移植、非清髓性移植。、异基因造血干细胞移植、非清髓性移植。造血细胞支持大剂量治疗造血细胞支持大剂量治疗 HL适应症适应症 1.常规治疗耐药，或仅获常规治疗耐药，或仅获PR；2.、期期CR后后1年内复发年内复发,第第2次或连续复次或连续复 发，复发时伴发，复发时伴B症状；症状；3.B期伴有不良预后因素（期伴有不良预后因素（LDH、多个结、多个结 外受侵、血沉、恶性程度高的组织学亚外受侵、血沉、恶性程度高的组织学亚 型、贫血）等型、贫血）等Franck M,et al,A,J Clini Oncol,26:5980-5987,2008复发患者治疗复发患者治疗（自体与异体移植）（自体与异体移植）Amanda F,Blood Reviews,2007,21,233-243 例数例数 自体移植自体移植(%)化疗敏感化疗敏感(%)预处理方案预处理方案 治疗相关死亡治疗相关死亡 PFS OS 311 45 51 多种多种 17(100d.)26%(2y)46%(2y)27%(2y)49 90 67 F+M/4(100d.)39%(4y)55.7%(4y)16%(730d.)40 73 50 F+M 12(100d.)32%(2y)48%(2y)25%(1y)40 75 65 FMATG 5(100d.)35%(med.)60%or FM 22%(18mo.)f/u 13mo.38 100 63 F+M/NR 39%(5y)50%(5y)27 89 59 F/LDTBI 7(100d.)18%(1y)51%(1y)35%(1y)减少剂量强度的异基因移植减少剂量强度的异基因移植Amanda F,Blood Reviews,2007,21,233-243Ginna G,Leukemia&Lymphoma,49(10):1854-1859,2008靶向治疗靶向治疗（CD20单抗）（单抗）（N=14）Rehwald H，Blood，2003；101：420-424靶向治疗靶向治疗 CD30单抗（单抗（SGN-30）（SGN-35）（MDX-060）Monomethylauristatin E(MMAE)总总 结结1.1.分期、病理诊断的进展，目的是为了分期、病理诊断的进展，目的是为了更好服务并指导临床；更好服务并指导临床；2.2.规范的诊断与治疗是提高疗效关键；规范的诊断与治疗是提高疗效关键；3.3.足量、足疗程的治疗直接关系到病人足量、足疗程的治疗直接关系到病人的长期生存；的长期生存；总总 结结4.早期治疗：早期治疗：化疗化疗24周期受侵野放疗周期受侵野放疗 中期治疗：中期治疗：化疗化疗46周期受侵野放疗周期受侵野放疗 化疗方案：化疗方案：ABVD的金标准受到挑战的金标准受到挑战?晚期治疗：晚期治疗：化疗化疗68周期是否放疗？周期是否放疗？PET-CT可提供可靠依据可提供可靠依据 化疗方案：化疗方案：BEACOPP 剂量强度和剂量密度剂量强度和剂量密度总总 结结5.造血干细胞移植的应用造血干细胞移植的应用 造血细胞支持下大剂量治疗（自体）造血细胞支持下大剂量治疗（自体）异基因造血干细胞移植异基因造血干细胞移植 非清髓异基因造血干细胞移植非清髓异基因造血干细胞移植6.PET-CT 化疗化疗2周期后的预后评估周期后的预后评估 治疗结束的微小病灶检测和疗效评价治疗结束的微小病灶检测和疗效评价7.靶向治疗靶向治疗 CD20 CD308.远期疗效的提高远期疗效的提高,应重视远期的毒副反应应重视远期的毒副反应