湖南省医药学校教案

湖南省医药学校 药 物 化 学 基 础 教案教研组长签名： 年 月 日 教师签名：叶云华 年 月 日班 级课 时2学时日 期授课方式讲授课题（第几章第几节课题名称）：第六章循环系统用药 第一节-受体阻滞剂 第二节钙通道阻滞剂教学目的（知识教学和思想教育）：1. 掌握-受体阻滞剂的分类，普奈洛尔的结构、命名、理化性质、合成； 2. 掌握二氢吡啶类钙通道阻滞剂的基本结构，硝苯地平的结构、命名、理化性质； 3. 熟悉-受体阻滞剂和钙通道阻滞剂的临床应用；4. 了解-受体阻滞剂和钙通道阻滞剂的最新进展。 重点和难点：重点：-受体阻滞剂和钙通道阻滞剂的作用机制，代表药物的结构、命名、性质、合成 难点：-受体阻滞剂的不同类型的作用特点 教具：板书结合PPT 教学过程（教学环节、方法和时间分配）：循环系统用药介绍(10min)心血管活动的调节 作用靶点 特点 按药效分类 按作用机制分类 按药效和作用机制分类 第一节 -受体阻滞剂 器官可同时存在不同-受体亚型 -受体阻滞剂分类 一、非选择性-受体阻滞剂(15min)发现过程 结构改造得超短效药物 结构改造得长效药物（降压药） 非选择性受体阻滞剂的缺点 二、选择性1受体阻滞剂(10min)三、非典型受体阻滞剂(10min)拉贝洛尔结构特点 拉贝洛尔光活体与药理作用 四、-受体阻滞剂的构效关系(5min)五、盐酸普萘洛尔? Propranolol Hydrochloride(10min)理化性质 体内代谢 合成方法（结构剖析） 合成路线 钙通道阻滞剂 什么是离子通道？(10min)离子通道（Ion Channel)的生物学特性 离子通道示意图 离子通道的种类及其研究现状 钙离子与钙通道阻滞剂 钙通道阻滞剂类药物的分类 一、硝苯地平（nifedipine(15min)化学名 理化性质 体内代谢 合成 结构修饰 二氢吡啶类药物立体结构 二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系 二氢吡啶类药物的研究方向 进展：(5min)激活开放钙通道的二氢吡啶类化合物 光学异构体的作用不同 二、盐酸地尔硫卓 Diltiazem Hydrochloride(10min)结构特点 化学命名 小结(5min)讲授内容第一节 -受体阻滞剂 -adrenergic block agents本类药物可竞争性地与受体结合而产生拮抗神经递质或激动剂效应，主要包括对心脏的兴奋作用盒对支气管及血管平滑肌的舒张作用等。可使心率减慢、心肌收缩力减弱、心输出量减少、心肌耗氧下降，还能延缓心房和房室结的传导。临床上主要用于治疗心率失常，缓解心绞痛以及降低血压等，是一类应用较广泛的心血管疾病治疗药。 受体可分为1和2两种亚型，前者主要分布在心脏，后者主要分布于支气管和血管平滑肌。各种不同的受体阻断药对这两种受体亚型的亲和力不同。受体阻断剂一般分为三种类型：1、非特异性阻断剂：该类药物对1、2受体无选择性，在同一剂量时对1和2受体产生相似幅度的阻断作用，故又称为受体阻断剂。在治疗心血管疾病时，因同时阻断2受体可引起支气管痉挛和哮喘等副作用。2、1受体阻断剂：该类药对心脏的1受体具高选择性，对外周受体阻断作用较弱。3、2受体阻断剂：能选择性地阻断支气管或平滑肌的2受体，对心脏1受体作用较弱，对高血压患者不产生降压作用。 受体阻断剂绝大多数都具有受体激动剂异丙肾上腺素分子的基本骨架。按其化学结构可分为苯乙醇胺类（phenelethanolamines）和芳氧丙醇胺类（aryloxypropanolamines）两种类型。 受体阻断剂的发展概述 受体阻断剂最初是从异丙肾上腺素的结构改造中发现的：当其儿茶酚结构中的二个酚羟基被二个氯原子取代时得到了第一个受体阻断剂二氯特诺（dichloroisoproterenal，简称DCI，7-38），在高浓度时能阻断拟肾上腺素药引起的心脏兴奋和周围血管扩张，而不影响其血管收缩作用，但因DCI仍有较强的内源性拟交感活性而未被应用于临床。当苯环用萘环替代后的丙萘洛尔（pronethaol，7-39），几乎没有内源性拟交感作用，然而却有中枢神经系统的副作用及致癌作用，亦未被临床应用。 在进一步研究的基础上，发现了索他洛尔（sotalol，7-40）、拉贝洛尔（labetalol，7-41）等具有苯乙醇胺基本结构的受体阻断药索他洛尔是异丙肾上腺素苯环4-位被甲基磺酰基取代的同类物。尽管其对受体阻断作用不强，但因其口服吸收迅速、完全，生物利用度较高，毒性小而被临床用于治疗心律失常。 拉贝洛尔不仅阻断受体，同时阻断a1受体，临床上多用于治疗中度或重症高血压病，具有起效快、疗效好的特点。 在对丙萘洛尔进行结构修饰时发现了一系列芳氧丙醇胺类受体阻断药。其结构特点为取代基连接在萘环的C1位上，并且在萘环与-碳原子之间导入了-OCH2-基团。这类药物中有许多无拟交感活性，其受体阻断作用比苯乙醇胺类强，对1受体有较高的选择性。临床上常用的芳氧丙醇胺类受体阻断药见表1。 表1临床常见的芳氧丙醇类受体阻断药 名称 RR拟交感活性 心脏选择性 普萘洛尔 propranolol-CH(CH3)2-噻吗洛尔*timolol-CH(CH3)2-纳多洛尔*nadolol-C(CH3)3-左布诺洛尔 Levobunolol-C(CH3)3-吲哚洛尔 Pindolol-CH(CH3)2+-氧烯洛尔 Oxprenalol-C(CH3)3+美替洛尔 Metipranolol-C(CH3)3-喷布洛尔 Penbutolol-C(CH3)3+-美托洛尔 Metoprolol-CH(CH3)2-+阿替洛尔 Atenolol-CH(CH3)2-+比索洛尔 Bisoprolol-CH(CH3)2-+醋丁洛尔 Acebutolol-CH(CH3)2+艾司洛尔 Esmolol-CH(CH3)2倍他洛尔 betaxolol-CH(CH3)2-+该类药物中作用最强的受体阻断药为噻吗洛尔（timolol，7-42），其作用强度为普萘洛尔的8倍，临床主要用于治疗高血压病、心绞痛及青光眼。特别对原发性开角型青光眼有良好疗效，优于其他传统的降压眼药。苯环对位取代的药物均为特异性的1受体阻断剂，其中比索洛尔（bisoprolol，7-43）是特异性最高的1受体阻断剂之一，为强效、长效1受体阻断剂，作用强度为普萘洛尔的4倍，美托洛尔的510倍，且对胰腺受体抑制较轻，因而对伴有糖尿病的高血压患者应用更有利。受体阻断剂用于治疗心律失常的缺点是抑制心脏功能，且对患支气管疾病患者可诱发哮喘，有时可产生严重的副作用。为了克服此缺点，利用软药设计原理在分子中引入代谢时易变的基团而发展了一类超短效受体阻断剂，其代表药物为艾司洛尔（esmolol，7-44），由于其分子结构中含有甲酯结构，在体内易被血清酯酶代谢水解而失活，因此作用迅速而短暂，其半衰期仅8分钟，适用于室上性心律失常的紧急状态治疗，一旦发现不良反应停药后可立即消失。 为了适应高血压患者需长期服药的特点，研究开发了一类长效作用的受体阻断剂，主要有纳多洛尔（nadolol，7-45）、塞利洛尔（celiprolol，7-46）、塞他洛尔（cetamolol，7-47）等。这类药物的长效作用一般认为与其水溶性有关，因水溶性药物的血浆半衰期较长。波吲洛尔（bopindolol，7-48）是吲哚洛尔的苯甲酸酯，进入体内后逐渐释放出吲哚洛尔而生效，作用时间比吲哚洛尔长十倍，一周给药12次便可有效地降低血压。 盐酸普萘洛尔（propanolol hydrochloride） 化学名1-异丙氧基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐。曾用名心得安。 本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭，味微甘而后苦。Mp162165。在水或乙醇中溶解，氯仿中微溶。本品在稀酸中易分解，碱性时稳定，遇光易变质。本品溶液与硅钨酸试液反应生成淡红色沉淀。 本品口服吸收率大于90%，主要在肝脏代谢，生成a-萘酚进而以葡糖醛酸形式排出。本品的侧链经氧化生成2-羟基-3-（1-萘氧基）-丙酸而排泄。 本品为外消旋混合物，其左旋体的受体阻断作用很强，右旋体则很弱，但有奎尼丁样作用或局麻作用。临床上常用于治疗多种原因引起的心律失常，也可用于心绞痛、高血压等，主要缺点是其高度脂溶性，因而易通过血脑屏障，产生中枢效应，可引起支气管痉挛及哮喘。 第二节 钙通道阻滞剂 Ca2+是心肌和血管平滑肌收缩偶联的关键物质，细胞内Ca2+浓度增加，使肌肉收缩加强，引起血压升高、心率加速。钙拮抗剂又称钙通道阻滞剂，作用于收缩肌细胞膜的钙通道，阻滞钙离子进入细胞内，从而使心肌收缩力减弱，心率减慢，氧耗量下降；同时，使血管舒张，外围血管阻力降低，减轻心脏负担。因而，钙拮抗剂具有抗心绞痛、抗心律失常、抗高血压等多方面的作用。 Ca2+通道有多种亚型，其中L型最为重要，是细胞兴奋时Ca2+内流的主要途径。钙拮抗剂按结构可分为1，4-二氢吡啶类、苯噻氮卓类、芳烷基胺类以及二苯基哌嗪类和普尼拉明类。依据钙拮抗剂与离子通道的结合方式可分为选择性钙拮抗剂和非选择性钙拮抗剂，前三类对L通道具有选择性，后两类属于非选择性钙拮抗剂。 1，4-二氢吡啶类 1，4二氢吡啶类为钙拮抗剂中特异性高，作用最强的一类，这类药物能选择性地作用于血管平滑肌，扩张冠状动脉，增加血流量，为较好的抗心绞痛及抗高血压药，且在整体条件下不抑制心脏，副作用小。 临床上使用的1，4-二氢吡啶类钙拮抗剂较多，主要有硝苯地平(nifedipine，9-29)、尼卡地平(nicardipine，9-30)、尼莫地平(nimodipine，9-31)、尼群地平(nitrendipine，9-32)、尼索地平(nisodipine，9-33)、氨氯地平(nmlodipine，9-34)、依拉地平(isradipine，9-35)等。 硝苯地平(nifedipine)化学名为1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-吡啶3，5-二羧酸二甲酯。 本品为黄色结晶性粉末；无臭，无味；mp 172174。极易溶于丙酮、二氯甲烷、氯仿，溶于乙酸乙酯，微溶于甲醇、乙醇，几乎不溶于水。 硝苯地平在光照和氧的作用下均可发生二氢吡啶环的芳构化反应，其中光催化氧化反应除芳构化外，还能将硝基转化成亚硝基。 1，4-二氢吡啶类钙拮抗剂被肝脏细胞色素P450酶系氧化代谢。此类药物与柚子汁一起服用会使其浓度增加，这可能是因为柚子汁中的黄酮类和香豆素类化合物抑制了肠内的CYP450。 硝苯地平为选择性钙拮抗剂，临床用于防治冠心病心绞痛；还适用于各种类型的高血压，对顽固性、重度高血压也有较好疗效；对顽固性CHF亦有良好疗效。 硝苯地平结构含有一个对称二氢吡啶部分。以邻硝基苯甲醛为原料与二分子乙酰乙酸甲酯和过量氨水在甲醇中回流即可得到。 此类药物中尼莫地平和尼卡地平为选择性作用于脑血管平滑肌的钙拮抗剂，可治疗脑血栓、脑溢血后遗症等疾病。 氨氯地平苯环上的硝基被氯取代，母核2-位甲基被较大的氨基乙氧亚甲基取代。该药具有较好的抗高血压作用，也用于稳定型心绞痛。左氨氯地平是氨氯地平的左旋体，两者作用相同，但前者不良反应轻。 苯噻氮卓类 苯噻氮卓类药物主要有地尔硫卓(diltiazem，9-37)和尼克硫卓(nictiazem，9-38)。这类药物具有较好的抗心绞痛和抗心律失常作用，还具有一定的降压作用。 盐酸地尔硫卓(diltiazem hydrochloride)化学名为 (2S-顺)-3-(乙酰氧基)-5-2-(二甲氨基)乙基-2，3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮杂卓-4(5H)酮盐酸盐。曾用名硫氮卓酮。 本品为白色或类白色结晶或结晶性粉末，无臭，味苦，熔点210215(分解)。易溶于水、甲醇或氯仿，不溶于乙醚或苯。比旋度为+98.3(甲醇)。 地尔硫卓分子含两个手性碳C2和C3，有四个异构体。其中，2S-cis异构体的活性最强，此时C3也为S构型，即2S，3S-cis；2R-cis异构体的活性较弱，2个trans异构体几乎无作用。临床用其右旋2S，3S-cis型异构体。 地尔硫卓经肝肠循环，主要代谢途径为脱乙酰基、N-脱甲基和O-脱甲基化。代谢物去乙酰基地尔硫卓也有血管扩张作用。 地尔硫卓是一个高选择性的钙通道阻滞剂，可扩张冠状动脉及外周血管，使冠脉流量增加血压下降，可减轻心脏负荷及减少心肌耗氧量，解除冠脉痉挛。临床常用于治疗包括变异型心绞痛在内的各种缺血性心脏病，还可用于室上性心律失常、老年人高血压等。 (三) 芳烷基胺类 芳烷基胺类药物有维拉帕米(verapamil，9-39)、加洛帕米(gallopamil，9-40)、依莫帕米(emopamil，9-41)及法利帕米(falipamil，9-42)等。此类药物大都具有手性中心，其光学异构体的活性大多不同，维拉帕米、加洛帕米、依莫帕米都是左旋体活性大于右旋体。 盐酸维拉帕米(verapamil hydrochloride)化学名为5-(3，4-二甲氧基苯乙基)甲氨基-2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-异丙基-戊腈盐酸盐。曾用名异搏定、戊脉定。 本品为白色结晶性粉末，无臭，mp 141145。易溶于水、乙醇、甲醇、DMF、二氯甲烷、微溶于异丙醇、乙酸乙酯，难溶于己烷。其游离碱维拉帕米为粘稠油状物，淡黄色，溶于己烷、乙酸乙酯和氯仿，不溶于水。 含有一个手性中心，S(-)型异构体活性强，药用外消旋体。 维拉帕米S(-)体的代谢较R(+)体快，首过效应大，生物利用度低。本品的代谢反应有N-去烷基化和O-去甲基化，前者无立体选择性，后者存在高度的底物立体选择性，即S(-)体较R(+)体更易发生O-去甲基化。主要代谢物N-去甲维拉帕米有活性，为母体的20%，并能到达甚至超过母体的稳定血药浓度。 维拉帕米主要阻滞心脏Ca2+通道，对血管Ca2+通道也有阻滞作用。可用于抗心率失常和抗心绞痛。 (四)二苯基哌嗪类和普尼拉明类 此两类均属于非选择性钙拮抗剂。除阻断钙离子内流作用外，还具有防治其它心血管疾病的功能。 二苯基哌嗪类有桂利嗪(cinnarizine，9-43)、氟桂利嗪(flunarizine，9-44)、利多氟嗪(lidoflazine，9-45)等。利多氟嗪和氟桂利嗪主要用于脑细胞和脑血管，也用于缺血性脑缺氧引起的脑损伤和代谢异常，还能增加脑血流量，减轻脑血管痉挛脑水肿。 普尼拉明类有普尼拉明(prenylamine，9-46)、芬地林(fendiline，9-47)和派克昔林(perhexiline，9-48)。普尼拉明能阻止胞膜Ca2+通道和Na+通道，还具有磷酸二酯酶抑制活性和抗交感神经作用。对心脏作用明显高于血管平滑肌，抑制窦房结及房室结功能，负性肌力作用较弱，用于心绞痛、心肌梗死及冠脉粥样硬化。湖南省医药学校 药 物 化 学 基 础 教 案教研组长签名： 年 月 日 教师签名：叶云华 年 月 日班 级课 时2学时日 期授课方式讲授课题（第几章第几节课题名称）：第四章循环系统用药 第三节钠，钾通道阻滞剂第四节血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素II受体拮抗剂 教学目的（知识教学和思想教育）：1.掌握盐酸普鲁卡因胺、美心律、盐酸胺碘酮、普罗帕酮的结构及应用； 2. 掌握血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素II受体拮抗剂的降压机制 3. 掌握卡托普利、依那普利的结构、化学名、性质及应用； 4. 熟悉抗心率失常药的作用机理；5. 熟悉抗高血压药的作用原理，抗高血压药的分类及发展； 6.了解抗心率失常药的分类及发展 7. 了解钾通道的进展重点和难点：重点：血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素II受体拮抗剂 难点：血管紧张素II受体拮抗剂的结构教具：板书结合PPT 教学方法： 讲授法为主、讨论为辅教学过程（教学环节、方法和时间分配）：第三节 钠、钾通道阻滞剂 一、钠通道阻滞剂 钠通道在心血管系统的作用(3min)钠通道阻滞剂分类(2min)（一）硫酸奎尼丁 Quinidine Sulfate(10min)结构特点 理化性质 临床应用 （二）盐酸美西律 Mexiletine Hydrochloride(10min)（三）盐酸普罗帕酮 Propafenone Hydrochloride(5min)二、钾通道阻滞剂 心肌细胞膜上钾通道作用(2min)钾通道阻滞剂的作用(3min)（一）盐酸胺碘酮(10min)理化性质 临床用途及主要副作用 三、抗心率失常药的分类(3min)vaughan williams 对抗心律失常药的分类 I类：钠通道阻滞剂，Ia，Ib，IcII类：b-受体拮抗剂 III类：延长动作电位时程药物 IV类：钙拮抗剂 小结：(2min) 第四节 血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素II受体拮抗剂 抗高血压药物的作用部位和机理(5min)血管紧张素转化酶（ACE）和血管紧张素II (Ang)的生理作用(5min)一、血管紧张素转化酶抑制剂 卡托普利的发现(10min)卡托普利 Captopril(15min)结构及化学名 与ACE相互作用 理化性质 化学稳定性 临床用途及不良反应 同类药物依那普利Enalapril二、血管紧张素II受体拮抗剂 氯沙坦 Losartan(10min)发现 洛沙坦结构特征 化学名 作用特点 其它Ang受体拮抗剂：（非联苯四唑类）(2min)小结(3min)讲授内容第三节 钠、钾通道阻滞剂 心律失常分为心动过速型和心动过缓型，对心动过缓型心律失常可采用肾上腺素或阿托品类药物治疗。抗心动过速型心律失常的药物可分为四类：I类为钠通道阻滞剂；类为-受体阻断剂；III类为钾通道阻滞剂又称延长动作电位时程药物；类为钙拮抗剂。其中，I、III、均与离子通道有关，统称为作用于离子通道的抗心律失常药。 一、钠通道阻滞剂 钠通道阻滞剂可分为IA、IB、IC三类。 IA类钠通道阻滞剂可降低去极化最大速率，延长动作电位时间。此类药物由抗疟药发展而来，奎尼丁(quinidine，9-49)是此类药物中最早被发现并应用于临床的。临床上使用的IA类还有普鲁卡因胺(procainamide，9-50)、丙吡胺(disopyramide，9-51)、西苯唑啉 (cibenzoline，9-52)等。 IB类抗心律失常药的作用是降低去极化最大通量，缩短动作电位时间。主要有利多卡因(lidocaine，9-53)、美西律(meixletine，9-54)、妥卡胺(tocainide，9-55)。这三种药物既是抗心律失常药，也是局麻药，因为这两类药物均为钠通道阻滞剂，但作用部位不同。抗癫痫药苯妥英(phenytoin)可改善洋地黄中毒时伴发的传导阻滞，是洋地黄中毒而致心律失常的首选药物。 IC类抗心律失常药物降低去极化最大速率，对动作电位时间无影响。代表药物有普罗帕酮(propafenone，9-56)、氟卡尼(flecainide，9-57)、恩卡尼(encainide，9-58) 和莫雷西嗪(moricizine，9-59)。 奎尼丁(quinidine) 化学名为 (9S)-6-甲氧基-脱氧辛可宁-9-醇。 奎尼丁游离碱为白色无定形粉末，味苦。微溶于水，溶于乙醇、乙醚、氯仿。奎尼丁硫酸盐溶于水、沸水、乙醇、氯仿，不溶于乙醚。在不同的溶剂中，其比旋度不同， +212(95%乙醇)， +260(HCl)。其游离碱的pka15.4，pka210.0；1%的硫酸盐水溶液的pH6.06.8。 奎尼丁是从金鸡纳树皮中分离的生物碱，从其中发现的生物碱还有奎宁和脱甲氧基衍生物辛可宁和辛可尼丁。奎尼丁（9-49）和奎宁（quinine，9-60）为非对映异构体，它们各具有4个手性碳原子，其中两个手性碳的立体化学相同（3R，4S），区别在C8、C9的构型。奎尼丁(8R，9S)是右旋体，奎宁(8S，9R)是左旋体，奎尼丁和奎宁一样有抗疟作用，但奎尼丁对心脏传导的影响较大，对房颤病人的抗心律失常效力比奎宁和辛可尼丁大2倍。 奎尼丁分子中喹啉环和喹核碱中各含有一个氮原子，喹核碱的叔氮原子碱性较强。因而可制成各种盐类应用，常用的有硫酸盐、盐酸盐、葡萄糖酸盐、聚半乳糖醛酸盐等。硫酸盐水溶性小，只适宜于制作片剂；二盐酸盐水溶性大，但酸性强，注射剂刺激性大，易引起局部炎症；葡萄糖酸盐则水溶性大、刺激性小适于制成注射液。 本品能产生典型的绿奎宁反应，即在1滴样品水溶液中加入1滴溴水混匀，当溴的橙色消失而溶液变黄时，再加入过量的氨溶液后生成翠绿色的二醌基吲哚铵盐，该反应为奎宁生物碱的特征反应。 奎尼丁抑制钠通道的开放，延长通道失活恢复所需时间，降低细胞膜的钠离子通透性而起作用，但不明显影响钾和钙离子的通透。临床用于治疗心房颤动，阵发性心动过速和心房扑动。 大量服用奎尼丁可发生蓄积而中毒。奎尼丁可抑制地高辛在肾小管的排谢，导致地高辛在血浆中浓度增加。 普罗帕酮对心肌传导细胞有局部麻醉作用和膜稳定作用，由于结构中含有-受体阻断剂的结构片断，所以有一定程度的-受体阻滞活性，还具有钙拮抗活性。其结构中有一个手性碳原子，两个对映体在药效学和药动力学方面存在明显的立体选择性差异。两者均具有钠通道阻滞作用，但S型异构体的-受体阻断作用是R型的100倍。两异构体在体内氧化过程均由细胞色素P450D6酶所介导，R型体与S型体均与细胞色素P450D6酶结合并发生相互抑制作用，但R型体对酶的亲和力大于S型体，所以先与酶的结合位点作用，其自身代谢有所加强，减少S型体与酶的结合机率，从而使S型体的消除减慢，血药浓度增加。 二、钾通道阻滞剂 钾通道阻滞剂也称延长动作电位时程的药物，属类抗心律失常药。此类药物选择性作用于心肌细胞K+通道，阻止K+外流，从而延长心肌细胞的动作电位时程，减慢心率。代表药物有胺碘酮(amiodarone，9-61)、托西溴苄铵(bretylium tosilate，9-62)、氯非铵(clofilium，9-63)、索他洛尔(sotalol，9-64)等。 盐酸胺碘酮(amiodarone hydrochloride) 化学名为 (2-丁基-3-苯并呋喃基)4-2-(二乙氨基)乙氧基-3,5-二碘苯基甲酮盐酸盐。 本品为类白色或淡黄色结晶粉末，无臭、无味，mp 158162。易溶于氯仿、甲醇，溶于乙醇，微溶于丙酮、四氯化碳、乙醚，几乎不溶于水。 本品固态较为稳定，但应避光密闭贮藏；水溶液可发生不同程度的降解；有机溶液(如甲醇、乙醇、乙腈、氯仿等)的稳定性比水溶液好。 胺碘酮口服吸收慢，蛋白结合率高达95%，因此起效极慢。一般在一周左右才出现作用，体内半衰期平均25天，体内分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内。胺碘酮的主要代谢物为去乙基胺碘酮，与胺碘酮有类似药理作用。 本品首先用于治疗心绞痛，后来又用于治疗心律失常，为广谱抗心律失常药物。另外胺碘酮对、受体也有非竞争性阻断作用；对钠、钙通道均有一定阻滞作用。 长期使用本品导致皮肤色素沉积，眼角膜亦可发生微弱沉着。因与甲状腺素有相似的结构，故可引起甲状腺功能紊乱。大剂量用药，少数病例可发生低血压、心力衰竭等。第四节 血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素II受体拮抗剂 肾素-血管紧张素-醛固酮系统对血压具有重要的调解作用，能调节血流量，电解质平衡以及动脉血压。肾素是一种天冬氨酰蛋白酶，它能使血管紧张素原转化血管紧张素，血管紧张素在血管紧张素转化酶(Angiotensin Converting Enzyme，ACE)的作用下生成血管紧张素，血管紧张素作用于血管紧张素受体，产生激动作用，引起血管收缩，血压上升。同时，血管紧张素还作用于肾上腺皮质，使之释放盐皮质激素醛固酮，该物质促进水钠潴留，使血容量增加，血压上升(图)。 激肽原在酶作用下转变为具有血管扩张活性的缓激肽，使血压下降。ACE使缓肌肽降解为无活性片断，间接引起血压升高。 目前，影响该系统的降压药可分为血管紧张素转化酶抑制剂(Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor，ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂。 图 肾素-血管紧张素-醛固酮系统对血压的调节作用及降压药的作用部位 血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)能抑制血管紧张素转化为血管紧张素。此类药物可用于治疗高血压，特别适用于患有慢性充血性心力衰竭(CHF)、左心室功能障碍(LVD)或糖尿病的高血压病人。ACEI能引起动脉和静脉的扩张，不仅使血压降低，而且对患CHF的病人的前负荷和后负荷都有较好的效果。ACEI可以单独使用，也可以与其他降压药联合使用。 自1981卡托普利上市以来，此类药物发展很快，品种也很多。代表药物有卡托普利(captopril，9-73)、阿拉普利(alacepril，9-74)、依那普利(enalapril，9-75)、赖诺普利(lisinopril，9-76)、培垛普利(perindopril，9-77)和福辛普利(Fosinpril，9-78)等。从结构上看，卡托普利含有巯基，阿拉普利含有硫醇酯基、福辛普利含有次磷酰基，其他药物结构中含有二羧基。 卡托普利(captopril)化学名为1-(2S)-2-甲基3-巯基-1-氧代丙基-L-脯氨酸。曾用名巯甲丙脯酸、开博通。 本品是一种白色或类白色结晶粉末，略带有大蒜气味。卡托普利有两种晶型，一种为不稳定型，mp 8788，另一种为稳定型，mp 105.2105.9。极易溶于甲醇，溶于无水乙醇、丙酮，略溶于水，难溶于乙醚，不溶于己烷。卡托普利结构中有两个手性中心，都是S构型。其结构母体脯氨酸为L-型，天然氨基酸均为L-构型。 本品具有酸性，羧基的酸性强pKa13.7，巯基也显示一定弱酸性，pKa29.8。 卡托普利能特异地抑制血管紧张素转化酶，阻断血管紧张素I转化为，并能抑止缓激肽失活。对多种类型高血压均有明显的降压作用，并能改善充血性心力衰竭患者的心脏功能。 本品能引起皮疹和味觉障碍，与结构中的巯基有关。 依那普利（9-75）为一前药，是依那普利拉的乙酯。其活性形式依那普利拉（9-79）含有两个羧基，为一种长效的血管紧张素转化酶抑制剂。 (二)血管紧张素受体拮抗剂 长期使用ACEI会造成肾素和缓激肽的积累。缓激肽除降压作用外，还是一种炎症肽。血管紧张素拮受体抗剂能直接拮抗血管紧张素的血管收缩作用，不会影响缓激肽的水平。 常用的血管紧张素拮受体抗剂有氯沙坦(losartan，9-80)、缬沙坦(valsartan，9-81)、依贝沙坦(irbesartan，9-82)、以及替米沙坦(telmisartan，9-83)等，除替米沙坦外均具有联苯四唑结构。这些药物都是非肽类血管紧张素拮抗剂，它们克服了肽类血管紧张素受体拮抗剂沙拉新不能口服，易代谢，半衰期短等缺点。 氯沙坦(losartan)化学名为2-丁基-4-氯-1-2-（1H-四唑-5-基）1,1-联苯-4-基甲基-1H咪唑-5-甲醇。 本品为淡黄色结晶mp 183.5184.5。结构中四氮唑环为酸性基团，酸性中等，其pKa56，能与钾离子成盐。 氯沙坦在胃肠道可迅速被吸收，生物利用度为35%。在体内一部分氯沙坦被同工酶CYP2C9和CYP3A4氧化形成EXP-3174（9-84）。EXP-3174为一种非竞争性AT1受体拮抗剂，其作用为氯沙坦的1014倍，因此，服用氯沙坦所引起的综合性心血管效应归因于母体药物和代谢物的联合作用。 氯沙坦能特异性拮抗血管紧张素受体AT1，具有强力、持久的降压作用。临床用于高血压和充血性心力衰竭。湖南省医药学校 药 物 化 学 基 础 教 案教研组长签名： 年 月 日 教师签名：叶云华 年 月 日班 级课 时2学时日 期授课方式讲授课题（第几章第几节课题名称）：第四章 循环系统用药 第五节NO供体药物 第六节强心药 第七节调血脂药教学目的（知识教学和思想教育）：1. 掌握硝酸甘油、硝酸异山梨酯的结构、化学名、性质和临床应用； 2掌握氯贝丁酯、非诺贝特、辛伐他汀的结构及应用； 3熟悉抗心绞痛药的结构类型 4. 熟悉调血脂药的分类和作用 5. 熟悉强心苷药物的结构特征、作用原理及代表药 6.了解强心药的分类及特点 7. 了解降血脂药的类型及发展重点和难点：重点：血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素II受体拮抗剂 难点：血管紧张素II受体拮抗剂的结构 教具：板书结合PPT 教学方法：讲授法为主、讨论为辅教学过程（教学环节、方法和时间分配）：NO供体药物NO Donor Drugs概述(10min)NO生物功能的发现 NO生理作用的研究 98年获诺贝尔生理医学奖科学家 NO倍受重视的原因 内源性NO的产生机制 NO供体药作用机制 NO供体药的分类 一、硝酸酯及亚硝酸酯类Nitrates and nitrites (10min)1、作用特点 2、作用机制 3、硝酸甘油 化学名 理化性质 碱性下迅速水解为醇、烯或醛 鉴别反应 临床应用 二、非硝酸酯类药物(2min)1、吗多明 三、抗心绞痛药 Antianginal drugs (1min)硝酸酯及亚硝酸酯类Nitrates and nitrites钙拮抗剂Calcium antagonists小结：(2min)第六节 强心药 一、概述(10min)强心药的作用 强心药特点及其分类 强心甙类药物的发现 二、地高辛 Digoxin (10min)结构特点 糖基部分的结构 强心甾烯及蟾蜍二烯 作用机制 临床应用及其安全性 三、其它强心甙类药物(2min)四、其它类型强心药(2min)小结：(2min)第七节 调血脂药 一、概述(10min)血脂(Blood-Lipid)脂蛋白(Lipoproteins)高血脂的原因 高血压与血脂转运 高血脂与动脉粥样硬化 调血脂药的分类 二、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(10min)羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂的发展过程 羟甲戊二酰辅酶A还原酶作用部位 结构特点 作用特点 体内活化 应用 常用药(5min)辛伐他汀 普伐他汀 阿托伐他汀 他汀类药物的不良反应(3min)他汀类药物的发展方向(2min)三、影响胆固醇和甘油三酯代谢的药物 （一）苯氧基烷酸类(10min)（二）烟酸类：烟酸衍生物(5min)（三）其他类(5min)1、不饱和脂肪酸类调血酯药 2、阴离子交换树脂类调血脂药 3、右旋甲状腺素 小结：(3min)讲授内容NO供体药物NO Donor DrugsNO供体药物能够在体内释放出NO而具有生理活性的药物，是临床上治疗心绞痛的重要药物。NO又称内皮舒张因子(EDRF)，是一种气体小分子，可以有效地扩张血管，降低血压。20世纪80年代中期发现其具有信使作用，1998年美国药理学家Furchgott R.F.等因发现NO在心血管系统中的重要作用而获得诺贝尔医学生理学奖。 在血管内皮细胞中存在NO合成酶(NOS)，体内能自行合成NO，当内源性NO供应不足时，可以通过外源性NO来补充。NO供体药物首先和细胞中的巯基形成不稳定的S-亚硝基硫化物，然后分解释放具有脂溶性的NO分子。NO激活鸟苷酸环化酶，升高细胞中cGMP的水平。cGMP激活cGMP依赖型蛋白激酶，蛋白激酶的激活引起相应底物磷酸化状态的改变，导致肌凝蛋白轻链去磷酸化。改变状态的肌凝蛋白不能在平滑肌收缩过程发挥正常作用，导致血管平滑肌松弛、血管扩张（图9-1）。 图9-1 NO供体药物的作用机制 临床常用的NO供体药物主要有硝酸酯及亚硝酸酯类，此外还有1，2，3-恶二唑衍生物吗多明(molstdomine，9-20)和金属络合物硝普钠(sodium nitroprusside，9-21)，这两个药物既有抗心绞痛作用又有降压作用。 硝酸酯及亚硝酸酯类药物用于治疗心绞痛已有100多年的历史。1876年亚硝酸异戊酯(amyl nitrite，9-22)第一个用于临床，由于副作用较多，现已少用。目前临床使用的主要有硝酸甘油(nitroglycerin，9-23)、丁四硝酯(erythrityl tetranitrate，9-24)、戊四硝酯(pentaerithrityl tetranirtrate，9-25)和硝酸异山梨酯(isosorbide dinitrate，9-26)等。 硝酸酯及亚硝酸酯类药物的特点是脂溶性大，易经粘膜或皮肤吸收；起效快、作用时间短；口服吸收好，但肝脏首过效应大。因而，多数药物如硝酸甘油、亚硝酸异戊酯主要经粘膜给药。此类药物给药方式、起效时间及作用持续时间见表9-2表9-2 硝酸酯及亚硝酸酯类药物的比较 药物名称 起效时间(min)作用持续时间(min)给药方式 亚硝酸异戊酯 10(sec)23吸入 硝酸甘油 130舌下粘膜 丁四硝酯 15180口服 戊四硝酯 20330口服 硝酸异山梨酯 2330240240舌下（缓解） 口服（预防） 硝酸酯及亚硝酸酯类药物的主要作用是舒张静脉，降低前负荷，减小回心血量，使心脏的氧耗量下降。具有较好的抗心绞痛作用，还可以用于慢性心功能不全的治疗。硝酸酯的活性比亚硝酸酯高，因前者易于被吸收。 连续使用硝酸酯类药物易产生耐受性，给予硫化物还原剂时能反转这一耐受现象。这是因为硝酸酯类药物在体内需被还原成亚硝酸酯类化合物才产生扩血管作用，连续使用硝酸酯类药物后，组织内巯醇含量下降，不能将硝酸酯还原为亚硝酸酯，此时应用亚硝酸酯类仍有效。应用硝酸酯类化合物时，如同时给予保护体内巯醇类的化合物1，4-二巯基-2，3-丁二醇，则不易产生耐受性。 硝酸异山梨酯(isosorbide dinitrate) 化学名为1，4；3，6-二脱水-D-山梨醇-2，5-二硝酸酯。曾用名消心痛。 本品为白色结晶性粉末，无臭，熔点6872。易溶于丙酮或氯仿，略溶于乙醇，微溶于水。本品结晶有稳定型和不稳定型两种，药用为稳定型。不稳定型30放置数天后，可转为稳定型。 本品在干燥状态下较稳定，便于保管和携带。但在酸、碱性溶液中容易水解。 硝酸异山梨酯结构中有两个脱水形成的五元氧环和两个硝酸酯基。其特点是两个五元氧环为顺式稠合，两个硝酸酯基处于反式。 本品与适量水和硫酸混溶后，沿壁缓缓加入硫酸亚铁试液，界面显棕色，可用于鉴别。 本品口服生物利用度低，仅为3%。在体内很快被代谢为2-单硝酸异山梨酯（9-27）和5-单硝酸异山梨酯（9-28）。单硝酸异山梨酯也具有抗心绞痛作用，且生物利用度高。单硝酸酯因脂溶性降低，不易透过血脑屏障，因而头痛等副作用降低。 本品具有冠脉扩张作用，舌下含服用于急性心绞痛发作，口服用于预防。 硝酸异山梨酯的合成以山梨醇为原料，在硫酸催化下经二甲苯脱水生成二脱水山梨醇，再经硝酸酯化得本品。 强心药Cardiac Agents强心药是可以加强心肌收缩力的药物，又称正性肌力药，临床上主要用于治疗充血性心力衰竭(Congestive Hearts Failure，CHF)。CHF是由于心肌局部缺血、高血压、非阻塞性心肌病变及先天性心脏病等原因造成心力衰竭，心脏不能将血液泵至外周部位所致。强心药可分为强心苷、-受体激动剂、磷酸二酯酶抑制剂和钙敏化药四类。此外，血管紧张苏转化酶抑制剂和NO供体药物对CHF也具有治疗作用。 一、强心苷 强心苷是一类古老的药物，广泛地存在于植物和动物(蟾蜍毒)中，能选择性地作用于心脏，临床主要用于治疗充血性心力衰竭。这类药物的作用和性质基本相似，不同点在于起效速度、作用强度和作用持续时间。其主要缺点是安全范围小、强度不够大。 临床上应用的强心苷种类较多，主要品种有洋地黄毒苷(digitoxin)、地高辛(digoxin)、毒毛花苷K(strophanthin K)以及铃兰毒苷(convallatoxin)等，见表9-1。 表9-1 常用强心苷类药物 药物名称 起效速度 结 构（9-1） RR1R2R3洋地黄毒苷 (digitoxin)慢 速 （D-洋地黄毒糖）3-HCH3H地高辛 (digoxin)中 效 （D-洋地黄毒糖）3-HCH3OH毒毛花苷K(strophanthin K)速 效 -D-葡萄糖-D-葡萄糖-D-加拿大麻糖-OHCHOH铃兰毒苷(convallatoxin)速 效 L-鼠李糖-OHCHOH(一) 构效关系 强心苷的结构包括糖和苷元两部分，苷元由甾核和、-不饱和的五元内酯环组成。 (一) 构效关系 强心苷的结构包括糖和苷元两部分，苷元由甾核和、-不饱和的五元内酯环组成。 1甾核部分 苷元的甾核由A、B、C和D四个环稠合而成，A/B、C/D为顺式稠合， B/C为反式稠合。甾核对强心苷的活性是必不可少的，尤其是C/D的顺式稠合至关重要。甾核上羟基、甲基等取代基均处于-位。14-羟基对活性不是必需，但它的存在可以增强活性。14-OH与邻位的-H脱水，形成8、14或14、15双键，使强心活性消失；但14-去氧或14、15-环氧化，即保持14-位构型不变，则所得化合物仍有活性。甾核上入羟基，可以增加强心苷的极性，口服吸收率降低，作用持续时间变短。洋地黄毒苷有1个羟基，半衰期57天；地高辛有2个羟基，半衰期降为3336小时。10位上甲基被氧化为羟甲基或醛基时则增强活性，若再进一步氧化为羧基，则显著地降低活性。若以氢置换甲基，活性也显著降低。 2内酯部分 17位的不饱和内酯应处于位，处于位则活性下降。不饱和键是必要的，如饱和则活性下降。内酯环打开，则失去活性。 3糖基部分 强心苷的糖基连接在甾核3位羟基上，多为D-葡萄糖(D-glucose，9-2)、D-洋地黄毒糖(D-digitoxose，9-3)、L-鼠李糖(L-rhamnose，9-4)以及D-加拿大麻糖(D-cymacose，9-5)。糖的连接方式多为-1,4-苷键，有些糖会以乙酰化的形式出现，由于改变苷的脂溶性，所以对药物代谢动力学有很大影响。 强心苷中的糖本身没有活性，但在药动学和药效学方面发挥重要的作用。在药物动力学方面，没有糖，则3-OH很快被代谢为没有活性3-OH。在药效学方面，苷元的活性比糖苷小，糖苷和受体的结合更稳定，这是因为糖的存在能增加强心苷与受体的氢键和疏水键合。 (二) 典型药物 地高辛Digoxin化学名为(3,5,12)-3-(O-2,6-脱氧-D-核-己吡喃糖基-(14) O-2,6-二脱氧-D-核-己吡喃糖基-(14)-2,6-二脱氧-D-核-己吡喃糖基)氧代-12,14-二羟基卡-20(22)烯内酯。 本品为透明白色结晶性粉末，味苦，难溶于水和醚，易溶于吡啶，微溶于烯醇和氯仿。 本品由尿中排谢的主要为原型；从粪便排谢的以代谢产物为主，主要为地高辛失去一分子糖产生的双洋地黄毒糖异羟洋地黄毒苷。 Ca2+是触发心肌兴奋-收缩偶联的关键物质，地高辛能增加心肌细胞内Ca2+而具有强心作用。强心苷的受体是细胞膜上的Na+/K+-ATP酶，它是Na+和K+的主动转运酶，能促使Na+自细胞内向细胞外主动转运，以及K+自细胞外向细胞内主动转运。强心苷与Na+/K+-ATP酶结合后，引起酶的构象变化，适度地抑制了酶的功能，使Na+/K+转运偶联减弱。这时，Na+的外流更多地依靠Na+/ Ca2+转运偶联来进行，使细胞内Ca2+增多。另一原因可能是细胞内膜磷脂结合的Ca2+释放出来，使细胞内Ca2+增多。 地高辛临床上主要用于治疗急性或慢性心力衰竭，尤其对心房颤动及室上性心动过速有利。其特点是排泄较快而蓄积性较小，临床使用较洋地黄毒苷安全。不宜与酸、碱类药物配伍。 调血脂药Lipid Regulators血浆中的脂质主要包括胆固醇、甘油三酯、磷脂和脂肪酸等。高脂血症是指血中胆固醇或甘油三酯水平升高或两者都升高的疾病。临床上将血浆胆固醇高于230mg/100ml和甘油三酯高于140mg/100ml统称为高脂血症。高脂血症不仅是导致动脉粥样硬化、冠心病，脑中风等心脑血管疾病的重要因素，而且可以引起脂肪肝、肥胖症、胆结石等。 血浆中的脂质不是游离存在，而是与蛋白结合形成脂蛋白。人体血浆中的脂蛋白有乳糜微粒(CM)、极低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。其中，VLDL是甘油三酯的主要载脂蛋白，LDL是胆固醇的主要载脂蛋白。人体高脂蛋白血症主要是VLDL和LDL的增加，而血浆中HDL则有利于预防动脉粥样硬化。 调血脂药就是一类能降低血中胆固醇和甘油三酯，缓解动脉粥样硬化症状的药物，又称抗动脉粥样硬化药。调血脂药按作用效果可分为降低胆固醇和LDL的药物及降低甘油三酯和VLDL的药物。前者包括他汀类、阳离子交换树脂、植物固醇等(见表9-3)；后者包括苯氧乙酸类和烟酸类。 表9-3 降低胆固醇和LDL的药物 结构类别 代表药物 作用机制 他汀类 洛伐他汀 (lovastatin)羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，抑制胆固醇合成 阳离子交换树脂类 考来酰胺(cholestyramine)考来替泊 (colestipol)与胆汁酸结合，促进胆汁酸排出，加速胆固醇转化为胆汁酸 植物固醇类 谷甾醇 (sitosterol)与胆固醇结构类似，在肠道竞争胆固醇的吸收位置，影响胆固醇的吸收分布 其他类 右旋甲状腺素 (dextrothyroxine)促进胆固醇分解代谢，L-型体副作用大，用D-型体 调血脂药结构类别较多，除表9-3中介绍的还有苯氧乙酸类和烟酸类。本节将重点介绍他汀类、苯氧乙酸类和烟酸类药物。 一、他汀类 他汀(statins)类药物是羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。HMG-CoA还原酶是体内胆固醇生物合成过程中的限速酶，他汀类药物通过抑制这种酶的活性，使内源性胆固醇合成受阻，从而降低体内胆固醇水平。 他汀类药物的开发成功，是降血脂药研究的突破性进展。1987年洛伐他汀(lovastatin，9-94)首先进入市场，后来上市的有辛伐他汀(simvastatin，9-95)，普伐他汀(pravastatin，9-96)、氟伐他汀(fluvastatin，9-97