重症感染的优化抗菌治疗策略

项目名称：重症感染的优化抗菌治疗策略 课程名称： 重症感染的优化抗菌治疗策略及治疗耐药革兰阳性球菌感染的抗生素研究进展世界卫生组织（W.H.O）曾这样警告我们：由于耐药菌株的不断增加，抗生素正在失去它们的临床效应。在发达国家无效抗生素的使用以及在发展中国家小剂量的使用抗生素，终将导致耐药菌株的不断增长。关于抗生素疗效的评价方法：1.临床疗效：即临床治愈率/有效率。2.病原菌清除：病原菌从病灶或血液中的清除。与抗菌药物的最低抑菌度（MIC）和给药方案有关。目前认为病原菌的清除率更为重要，感染部位病原菌不能清除，有可能造成感染的迁延、复发和耐药菌株的产生。一、优化抗感染治疗策略（Optimizing antimicrobial therapy）包括1 抗菌治疗策略（ Antibiotic Therapy Strategies）i降阶梯治疗策略（De-Escalation Therapy）ii短程治疗策略（Short Course Therapy）iii联合治疗策略(Combination Therapy)2 抗菌药物管理策略(Antibiotic Management Strategies)i指南（Guidelines)ii限制处方(Formulary Restriction)iii抗生素循环(Antibiotic Cycling)3 抗生素替换/干预策略（Substitution/Intervention) i核心：抗菌药物PK/PD ii体内作用和体外活性的整合 iii选择合适药物，制订最优方案iv所有策略的基础和目标：尽可能高的疗效，尽可能低的耐药 （一）降阶梯在临床实践的应用 降阶梯意味着在起始时，使用恰当的、足量的、广谱抗生素治疗。如果感染可能性不大，停用抗生素，换成窄谱抗生素。尽量单药治疗，尽可能缩短抗生素的疗程。（二）短程治疗策略 欧洲多中心随机研究（N=401）中，VAP抗生素治疗：8dVs16d疗程疗效相似；病死率18.8%Vs17.2%；复发率28.9%Vs26.0%。而短程治疗组无抗生素组天数多（13.1Vs8.7d,PMIC（TMIC） 1）time above MIC（h）:超过MIC90的浓度维持时间，用小时表示 2）timeMIC（%）:超过MIC90浓度维持时间占给药间隔时间的百分率（%）4、PK/PD parameters根据抗菌药物PK,PD特点，抗菌药物大致可分为两类（1）浓度依赖性抗菌药物（concentration dependent antimicrobial agents）：（2）时间依赖性抗菌药物（time dependent antimicrobial agents）时间依赖性：血药浓度高于MIC的时间 浓度依赖性：峰值浓度（Cmax）/MIC；AUC/MIC（AUIC）抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。当血药浓度致病菌4-5 MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。对该类药物应提高TMIC这一指标来增加临床疗效。时间依赖性抗菌药物：B-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素：万古霉素及林可霉素类。评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为timeMIC。即：超过MIC90浓度维持时间（h）占给药间隔时间的百分率（% of dose interval）用timeMIC%表示，%timeMIC若40%-50%可达满意杀菌效果。%timeMIC若 60%-70%表示杀菌效果很满意。对于B-内酰胺类药物，%TMIC的时间达到40-50%，细菌的清除率可达85%以上。青霉素或头孢菌素治疗试验性动物链球菌肺炎，%TMIC的时间达到40-50%，动物的存活率可达到90-100%。（二）蒙特卡洛Monte Carlo模型根据抗菌药物血药浓度变化和细菌MIC分布的总集数据，用计算机对1000例-10000例的血药浓度变化及MIC进行模拟，并将它们各种组合，计算获得抗菌药物有效性的条件。获得%TMIC达到30%或50%的概率，对药物及其给药方法的有效性进行定量评价。无论血药浓度变化，还是细菌MIC值变化，各病例都显示不同数值的分布集合，因此根据分布情况，更准确地预测疗效。为什么需要：Monte Carlo模型：根据患者研究结果，可以得到抗感染治疗需要的PK/PD参数；通常临床上无法获取每一位患者的PK/PD参数；大样本人群/细菌体参数可以指导临床用药；人群/细菌的参数差别极大，但有一定分布规律，利用Monte Carol模拟发现这种规律。（三）如何是%TMIC的最大化？1、增加每次给药量；2、增加每日给药次数；3、延长点滴时间或持续给药。A,增加每次给药量:通过增加每次给药量可增加%TMIC,效果费用比上-不是首先推荐的方法。 B-内酰胺药的每次给药量加倍的情况下，最高血药浓度（Cmax）大幅度提高，但%TMIC只是随着血药浓度半衰期的延长而有所增加。B,增加每日给药次数：增加每日给药次数是使%TMIC最大化的更高效率的方法。C,延长点滴时间或持续给药。三、耐药突变预防浓度与耐药突变选择窗的概念MPC（防突变浓度）：使药物快速达到峰浓度，并使药物浓度保持在MPC之上，这是防止耐药突变菌株的最低抗菌药物浓度。在此浓度下，病原菌必须同时发生两步以上突变才能生长；传统的MIC（最低抑制菌浓度）很难防止耐药突变菌株的繁殖。在MIC与MPC之间的浓度范围，耐药菌株可以被选择性富集，所以该浓度范围被称为耐药（突变）选择窗（mutation selection window,MSW），MSW越宽，细菌越容易出现耐药。抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于MPC，不仅可以治疗成功，而且不会出现耐药突变；药物浓度低于MIC，容易产生耐药。研究发现：临床常用氟喹诺酮类药物MPC值互不相同，其MSW也具有较大差异；如MPC90从低到高依次为莫西沙星、加替沙星、司巴沙星、左氧氟沙星、环丙沙星；莫西沙星的MSW也明显窄于其他药物，因此莫西沙星作为抗菌药物即可杀死病原菌又可减少耐药菌的产生。MPC和MSW理论为有效抑制细菌耐药及制定抗菌药物应用策略提供了新的思路和参考依据。临床可以采取缩小或关闭MSW的方法来抑制细菌耐药。抗菌药物处在该窗口的时间愈短，细菌耐药可能性就愈小。缩小MSW可以通过以下方法获得：（一）提供给药剂量：原则上，首次使用药物快速通过突变选择窗并使其余的治疗时间保持在MPC之上能最大限度地缩短突变选择的时间。治疗结束后抗菌药物浓度也应快速返回通过选择窗。但实际上，由于药物安全性问题，临床用药无法保证无限制的提高用药剂量，因此该方法实际难以在临床加以推广应用。（二）尽量选用MSW范围小的药物 氟喹诺酮类药物由于其结构差异，不同药物MPC和MSW差别明显，结合现有推荐药物给药剂量与药代动力学特征，左氧氟沙星（500mg,qd）、加替沙星（400mg，qd）、吉米沙星（320mg，qd）、莫西沙星（400mg，qd）Cmax分别为5.7、4.2、1.5、4.5mg/L,由此推测用药后药物浓度处于MSW的时间依次左氧氟沙星加替沙星吉米沙星莫西沙星等，因此莫西沙星、加替沙星对细菌耐药选择显著低于环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星等，对于呼吸道感染应优先选择这些药物。（三）联合应用抗菌药物 对大多数药物来说，要获得血浆或组织液药物浓度超MPC是很困难的，即使患者有很好的耐受性及依从性也很难使血药浓度达到MPC，从而导致单药治疗失败。因此，不同作用机制的药物联合应用提供了一种关闭MSW的途径。随着MPC/MSW理论研究的深入，这一理论日益受到实验室与临床的重视，并逐渐被接受；该研究将彻底改变目前的用药方案及药效学评价理论，同时也为解决临床耐药难题提供一种新的思路和方法。四、常见耐药菌感染的治疗现状当前院内感染面临的耐药菌：G+球菌有：MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）MRCNS（耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌）VRE（耐万古霉素肠球菌）细菌耐药的主要机制：1、靶位蛋白的改变：细菌可改变抗生素与核糖体的结合部位而导致大环内酯类、林可霉素类与氨基糖苷类等抗菌药物不能与其作用靶位结合，或阻断抗菌药抑制细菌合成蛋白质的能力。耐药金葡、耐药表葡、耐药肺炎链球菌等抗菌药物PBPs结构改变，并与B-内酰胺类药物亲合性下降。2、灭活酶产生：（1）广谱内酰胺酶：广谱酶（TEM-1,TEM-2,SHV-1）主要灭活青霉素和一、二代头孢，对三代头孢菌素无水解作用。（2）超广谱内酰胺酶（ESBLs）：主要由克雷伯菌和大肠埃希菌产生，部分由粘质沙雷菌、弗劳地枸橼酸菌、阴沟肠杆菌、铜绿假单胞菌产生。经质粒介导，由普通的内酰胺酶基因（TEM-1、TEM-2、SHV-1）突变而来，能水解-内酰胺抗生素。临床对内酰胺类耐药，往往呈多重耐药，对碳青霉烯类和头霉烯类敏感，对酶抑制剂敏感。产ESBLS的可能原因：1、与应用三代头孢菌素过多有关（尤其是头孢他啶，还要头孢曲松、噻肟）。2、与病人免疫功能有关：易感人群有：中性粒细胞减少者（尤其儿童）、肿瘤病人（放、化疗）、慢性病病人、住院较久者、长期预防性用药者、耐甲氧西林者。最有效药物是糖肽类，如万古、去甲万古以及替卡拉宁等。如严重感染（败血症、心内膜炎），联用利福平，优点：它能穿透葡萄球菌形成的生物膜，加之渗透性好，可提高其杀菌活性；联用磷霉素（它干扰细菌细胞壁合成第一步，万古为干扰第二步）或阿米卡星。嗜麦芽窄食单胞菌感染：首选：复方新诺明。候选：替卡西林-克拉维酸、氨曲南、环丙沙星。3、孔蛋白改变。4、主动外排。5、其他机制。五、合理用药的四个前提条件（一）掌握抗菌药物的药代动力学与药效学；（二）揭示感染部位、范围及其病原体，以及病原体对相关抗菌药物的敏感情况；（三）明确感染者的生理学特点、病理学特点以及免疫状况；（四）理解有关法律、法规、规范与制度。合理使用抗生素的原则：1、了解抗生素药效，针对指征选用抗生素；2、结合患者全身情况选用适宜抗生素；3、经验治疗与药敏检查结合，尽早按病原用药；4、了解药代动力学和药效学制定合理用药方案；5、密切监察并及时处理抗生素的不良反应。六、治疗耐药革兰阳性球菌感染的抗生素研究进展与革兰氏阴性杆菌相比，耐药革兰氏阳性球菌可选择的治疗药物更少，其中最为重要的就是MRSA。MRSA可引起肺炎（包括CAP、HAP、VAP）、菌血症等侵袭性感染，治疗上稍有不当或延误即可危及患者生命。MRSA也能引起社区感染，在国外被称为“超级细菌”而引起恐慌。我国目前尚无明确诊断MRSA引起CAP的报告。革兰阳性球菌包括葡萄球菌、肺炎球菌、溶血性链球菌、草绿色链球菌等链球菌属，肠球菌属等。近年来，革兰阳性球菌的耐药日趋严重，虽然糖肽类抗生素如万古霉素、替考拉宁等一直是治疗革兰阳性菌感染的有效药物；但对其耐药菌株感染有增多趋势。1988年法国报告肠球菌对万古霉素耐药。1996年，日本首次报告了对万古霉素敏感度降低的耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）。1997年美国报道了万古霉素中度敏感金葡菌（VISA）。2002年，美国发现万古霉素耐药金葡菌（VRSA）。英国抗菌化疗学会和医院感染学会曾于1986和1990年联合发布了“英国MRSA感染控制指南”，并于1998年联合感染控制护理协会再次发布“指南”。随着诸如替考拉宁、奎奴普丁/达福普汀和利奈唑胺等新型抗生素的授权使用，英国抗生素耐药性健康特别顾问委员会（Healths Special Advisory Committee on Antimicrobial Resistance,SACAR）要求三家专业机构再次修订该指南。呼吸系统感染：MRSA所致的上呼吸感染（如鼻窦炎）比较罕见，多局限于耳鼻喉外科手术后患者或医护人员。而MRSA导致的下呼吸道感染多发生于囊性纤维化引起的支气管扩张病人，发展为胸腔感染的风险更高，不会显著改变其呼吸功能，但对生长发育有不良影响。美国医院感染中MRSA的发生呈上升趋势。MRS感染可能是致命的：1、程度重、易致流行或爆发、治疗困难；2、死亡率可高达3450%。（一）万古霉素 治疗MRS的临床疗效显著：强调早期一线使用，国内葡萄球菌对万古霉素始终保持100%敏感。万古霉素独特的抗菌作用机制：抑制细菌细胞壁的合成；改变细菌细胞壁的通透性；阻碍细菌RNA的合成。（二）替考拉宁（Teicoplanin,壁霉素）：新的糖肽类抗生素，1988年在意大利上市。作用机制：与万古霉素同。对MRS：耐甲氧西林葡萄球菌，MSS:甲氧西林敏感葡萄球菌，肠球菌属，肺炎球菌等的作用与万古霉素相仿，对部分CNS:凝固酶阴性葡萄球菌，如溶血葡萄球菌作用较差，对部分VRE（VanB、VanC、VanD、Vane）:耐万古霉素肠球菌菌株仍可具抗菌活性。不良反应：较少。临床应用：第1日6mg/kg（或400mg），肌注或静滴,继以每日3mg/kg（或200mg），一次肌注或静滴，严重感染剂量可加倍。（三）恶唑烷酮类（oxazolidinone）:是全合成抗菌药物，对革兰阳性菌的抗菌谱非常广，为蛋白质合成抑制剂，作用机制是阻止细菌核糖小体的分离。20世纪70年代后期问世，20世纪90年代，对该药物进行化学结构改造，得2个衍生物：伊皮唑胺和利奈唑胺（linezolid）,其中利奈唑胺具有明显的药理学优势。2000年4月，被美国食品药品管理局（FDA）批准上市；2002年，获FDA许可，用于儿科患者。利奈唑胺:作用机制：抑制mRNA与核糖体连接，抑制细菌蛋白质的合成。作用范围：对肠球菌和葡萄球菌为抑菌作用，对链球菌为杀菌作用。有独特的结构和作用模式，可降低甚至避免与其他药物产生交叉耐药。PK/PD：口服的生物利用率为100%，口服或静脉给药时，稳态血清浓度及达靶病原菌MIC值（4mg.L）以上的时间分别为1016h，静脉或口服转换中，不需改变给药剂量或给药间隔。30%35%原型由尿排出。对肝、肾功能无明显影响。在肺支气管粘膜、下呼吸道上皮忖液、巨噬细胞中含量较高。利奈唑胺为单胺氧化酶轻度抑制剂，作用可逆；应避免同时应用肾上腺能和血清素类药物及富含酪胺的饮料和食物，以免发生或加剧以下不良反应。不良反应：（2%）腹泻、恶心和头痛。使用本品治疗者，在用药后的46周，可出现可逆性骨髓抑制如血小板减少（7.4%）、贫血（4.1%）等。疗程14天时，应监测全血细胞计数，如出现骨髓抑制应停药；还可能引起神经病变、5-羟色胺综合征、乳酸酸中毒等。适应征包括：由MRSA引起的复杂性皮肤感染、MRSA引起的院内获得性肺炎（HAP）、屎肠球菌感染并发的菌血症、MRSA引起社区获得性肺炎（CAP）并发的菌血症等，是第1个获准用于治疗万古霉素耐药肠球菌（VRE）、VRSA的抗生素 目前正在进行对恶唑烷酮核改造的研究，第2代恶唑烷酮类抗生素，如RBX7644（ranbezolid）具有优良的抗厌氧菌潜力、更强大的抗菌活性，抗菌谱也更广，并且对阴性菌也具有高度活性。（四）环脂肽类（cyclic lipopeptide）：达托霉素（daptomycin）是于20世纪80年代初开发的1种新的环脂肽类抗生素。2003年9月，FDA经快速审理程序，批准注射用达托霉素用于治疗由革兰阳性菌引起的复杂皮肤感染和皮肤结构感染（cSSS-SI）。达托霉素由1个十碳烷侧链与1个环状B氨基酸肽链氨基末端的色氨酸连接而成。通过扰乱细胞膜对氨基酸的转运，阻碍细菌细胞壁肽聚糖的生物合成，改变细胞质膜的性质；还通过破坏细菌的细胞膜，使内容物外泄，达到杀菌目的。细菌对达托霉素产生耐药性比较困难。半衰期约为9h，92%药物与血浆蛋白结合，大部分随尿排出。达托霉素抗菌谱：包括MRSA、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）和耐青霉素的肺炎链球菌（PRSP）；对VRSA和利奈唑胺或奎奴普汀/达福普汀耐药的金葡菌和屎肠球菌均有活性。可用于治疗cSSS-SI、金葡菌菌血症，不经肺泡渗透，不用于肺炎。推荐用药为1日1次，46mg.kg,疗程714天，不良反应为胃肠道反应、注射部位反应等，均为轻至中度。仅少数患者血液检验显示为肌肉损伤。（五）链阳菌素类（streptogramin）链阳菌素是从大量链霉素（streptomyces）中提取的普那霉素（pristinamycin）半合成衍生物。链阳菌素类制剂由化学结构不同的2种生物活性成分A型（11型）和B型（1型）链阳菌素组成，2者配伍有协同杀菌作用。奎奴普丁/达福普汀（quinupristin/dalfopristin,RP59500）是第1个可供注射用的链阳菌素类制剂，FDA于1999年9月批准其上市。奎奴普丁/达福普汀（quinupristin/dalfopristin,RP59500）达福普汀能增强奎奴普丁对核糖体的亲和力，而发挥协同作用。该复合物在蛋白合成的各个阶段起分离作用，抑制蛋白质的合成，还有抑制金葡菌释放毒素、减轻其毒性的作用。PK/PD：消除半衰期为1.271.53h，低血药浓度时，可产生抗生素后效应（PAE）；在肝脏代谢，通过胆汁自粪中排出，在胆汁中浓度高，少量自尿中排泄（15%-19%）；临床上肾功能不全不需要调整剂量。对轻至中度肝损害者须调整剂量。不良反应：静脉注射后，出现局部疼痛、静脉炎等，2.5%30.7%出现关节痛、肌痛，可减少剂量7.55mg.。奎奴普丁/达福普汀临床应用：对G+菌如肺炎链球菌、金葡菌、屎肠球菌的MIC值万古霉素和达巴万星，为浓度依赖性杀菌剂。临床应用：对革兰阳性菌有广泛活性，对肺炎链球菌、金葡菌、携带VanA基因型的葡萄球菌和肠球菌的活性提高。11期临床试验结果显示：不受机体免疫状态影响。不良反应：不明显，治疗CSSIs的疗效优于万古霉素或抗葡萄球菌青霉素。3.达巴万星（dalbavancin,BI397）是通过对天然糖肽类抗生素A40926进行化学修饰而得到的新型半合成糖肽抗生素。结构和替考拉宁相似。PK/PD：半衰期610天，每周1次静脉给药，在新一代糖肽类抗生素中耐受性最好，具有杀菌作用。临床应用：抑制MRSA和CoNS 较万古霉素、替考拉宁和奥利万星更为有效，它对所有的链球菌和非耐VanA肠球菌有高效，对VRE敏感，用于治疗MRSA、凝固酶阴性的葡萄球菌（CoNS）以及PRSP引起的严重感染。不良反应：不明显，没有发生听力和前庭功能改变，治疗导管相关的血源性感染较万古霉素的疗效更好。MRSA和MRSE感染推荐应用达巴万星；VISA感染推荐应用奥利万星；VRSA或VanA肠球菌感染须用奥利万星。尽管目前还没有明显不良反应的报道，但鉴于新型糖肽类抗生素的半衰期长，其安全性还需进一步评估。（九）头孢菌素类抗生素-头孢吡普（ceftobiprole）MRSA的新型药物。PK/PD：峰浓度和药时曲线下面积与给药剂量成正比，消除半衰期为3h，平台期的分布容积与成人细胞外液容积相当，游离药物的肾清除率与健康成人的肾小球滤过率相当，药物以原形从尿中排泄。临床应用：治疗MRSA感染和复杂性皮肤感染。用法:750mg，静滴，q12h 不良反应：为味觉失调。（十）甘氨环素类替加环素（tigecycline）：是甘氨环素类药物，又称老虎素。可以克服由于tetK基因编码的外排系统及tetM基因编码的核糖体保护蛋白所致的耐药性。能稳定地对抗常见四环素的耐药机制。PK/PD：MIC范围0.0320.5mg/L，MIC50和MIC90分别为0.125和0.25mg/L。广谱抗菌活性：对革兰阳性或阴性菌，特别是对耐药革兰阳性菌（如MRSA、PRSP、VRE和对糖肽类敏感性降低的葡萄球菌）均具有强大的抗菌活性。用法：100mg第1剂，然后50mg，2次/d。（七）小结目前在耐药革兰阳性细菌感染的治疗上，万古霉素仍然是最重要的抗生素，新的抗耐药革兰阳性菌抗生素出现为临床医师提供了有力的武器。其特点：（1）利奈唑胺抗菌谱广，可覆盖所有耐药革兰阳性菌，可口服降阶梯用药；但有骨髓抑制等副作用，且已有耐药菌出现。（2）达托霉素能覆盖所有耐药革兰阳性菌；但应用范围窄不能用于肺炎、有骨骼肌毒性。（3）奎奴普丁/达福普汀对耐药粪肠球菌无效，应用范围窄，半衰期短。（4）泰利霉素抗菌谱较广；但对VRE等作用差，有肝毒性及药物相互作用。（5）奥利万星蛋白结合率高，半衰期长，副作用轻微。（6）Telavancin组织渗透性高，对VanA葡萄球菌和肠球菌活性高；但其半衰期较短。（7）达巴万星对MRSA和MRSE作用强，半衰期最长，可每周给药一次；但对VanA肠球菌没有活性。它们均显示出良好的药代动力学和药效学特性，为防止选择耐药性的产生，其应用必须严格限制。