血药浓度测定既给药方案

治疗药物监测与给药方案 西安交通大学医学院 李增利 提要 治疗药物监测是以药代动力学原理为指导，分析测定药物在血液中或其它体液中的浓度，用以评价疗效或确定给药方案，使给药方案个体化。治疗药物监测具有临床指征，合理应用这一技术及正确解释血药浓度值，提高药物治疗水平，达到临床安全、有效、合理用药。 第1节 治疗药物监测一、概 述 治疗药物监测(therapeutic drug mornitoring，TDM)，是在药代动力学原理的指导下，应用现代先进的分析技术，测定血液中或其它体液中药物浓度，用于药物治疗的指导与评价。对药物治疗的指导；主要是指设计或调整给药方案。因此，近年来国外又将其统称为临床药物代动力学监测(clinical pharmacokinetic mornitoring，CPM)。 传统的治疗方法是参照药物手册推荐的平均剂量给药，结果是一些患者得到有效治疗，另一些则未能达到预期的疗效，有的却出现了毒性反应。显然，不同的患者对剂量的需求是不同的。这一不同源于下列多种因素。个体差异。年龄；性别、体重、胖瘦、药物代谢类型以及其他遗传因素；药物剂型、给药途径及生物利用度。不同剂型及给药途径影响药物的吸收，不同厂家的产品，可因生物利用度的差异而导致体内药量的显著差异；疾病状况。影响药物处置的重要脏器，如心、肝、肾等功能的改变，亦影响药物的t1/2及清除率，同样会影响所需剂量；合并用药引起的药物相互作用等等。因此，只有针对每个病人的具体情况制定出给药方案(个体化给药方案)，才可能使药物治疗安全有效。在没有TDM技术以前，很难做到个体化给药。因为临床医生缺少判断药物在体内状况的客观指标，也就无从找出上述因素中是哪些在起作用。比如，病人服药后未出现预期的疗效，除了药物选用不当之外，还可能由下述原因造成：剂量方案不合理，剂量偏小，给药间隔过大；生物利用度低；药物相互作用引起的酶诱导效应等。究竟是何种原因，临床上难以确定。往往只有采取反复试验，不断摸索的办法，寻找较好的治疗方案。这样做不仅费时费力，而且增加了病人发生毒副反应的机会，甚至有可能贻误病情。药物治疗上的盲目性，有可能导致错误的结论。如，抗心律失常药普鲁卡因胺，其治疗浓度范围较窄，当过量时亦会引发心律失常，仅靠临床观察，有时无法区别是剂量不足未达到疗效还是过量引起的毒性反应，难以确定安全有效的剂量。按常规剂量给药时，对有些人而言可能过低，导致治疗失败；而对另一些人而言，则可能引起毒性反应。前者常被误认为是药物无效(或选择不当)，后者则被认为是病人对药物的耐受性太差，因此放弃使用，甚至最终有可能认为该例心律失常难以治疗。而实际上，患者的心脏却可能一直未能处于有效的药物浓度控制之下。 多年来，国内外开展TDM的临床实践已充分肯定了TDM对于药物治疗的指导与评价作用，以及提高合理用药水平所起的作用。例如，通过TDM和个体给药方案，使癫痫发作的控制率从47%提高到74%。在TDM之前，老年心衰患者使用地高辛时，中毒率达44%，经TDM及给药方案调整后，中毒率控制在5%以下。二、血药浓度与药理效应 药物进入人体后，与受体形成可逆的结合，产生药理作用。对大多数药物而言，药理作用的强弱和持续时间，与药物在受体部位的浓度呈正比。实验表明，普鲁卡因胺在体外心脏灌流试验中，心肌电生理作用与其在灌流液中的浓度呈正比，增加或撤除该药时，其作用便随之增强与消除。然而，直接测定受体部位的浓度是一件很困难的事，不易做到。通常我们只能测定血液中的药物浓度。药物进入人体后，由血液运送至其作用部位(受体部位)。血液中的游离药物通过扩散进入细胞外液，进而扩散至细胞内，与受体相结合。血液中的药物浓度与细胞外液及细胞内的药物浓度形成了一个可逆的平衡。此平衡遵守质量作用定律。因此，血液中的药物浓度间接地反映了药物在受体部位的浓度。大量的临床研究和分子水平的药理学研究表明，药物的药理作用与血药浓度之间的相关较之药理作用与每日总剂量的相关性要好得多。相同的血药浓度甚至对不同种属的动物具有极为相似的药理效应。如保泰松的抗炎有效剂量在兔与人分别为300mgkg及lOmgkg，相差达几十倍，但有效血浓度都在1020ugml之间(临床药理学，李家泰主编)。而剂量与血药浓度之间的相关较差。有研究报道，42例癫痫病人服用苯妥英钠，每日剂量均为300mg时，测得血清苯妥英钠浓度相差很大。在有效范围内(10-20ugm1)的仅11例(26.2)，低于10ugml的23例(54.8)，高于20ugml的8例(19)，其中有三例超过30ugml。之所以剂量与血药浓度之间的相关性较差，是因为存在着较多的可能影响血药浓度的因素(图31)。剂量 血药浓度 药理效应(1)个体间的差异 (1)个体内的差异(2)药物制剂的差异(生物利 (2)疾病状况用度、剂型等)及给药途径 (3)合并用药(药物相互作用)(3)疾病状况：(4)合并用药(药物相互作用)(5)病人的依从性图31 影响血药浓度及药理效应的因素三、有效血药浓度范围多数药物的血药浓度与药理效应具有良好的相关性。这种相关性甚至持续到血药浓度与毒副反应程度相关上。如苯妥英钠的浓度为1020ugml时具有抗癫痫及抗心律失常作用，当血药浓度达2030ugml时，出现眼球震颤，3040ugml时运动失调，超过40ugml时可出现精神异常。当血药浓度低于一定水平时，则不表现出药理效应。因此，临床上有所谓“有效血药浓度范围”的概念。有效血药浓度范围(therapeutic range)通常是指最低有效浓度(minimum effect concentration，MEC)与最低毒副反应浓度(minimum toxic concentration，MTC)之间的血药浓度范围。临床上常将此范围作为个体化给药的目标值，以期达到最佳疗效和避免毒副反应。 必须指出，有效血药浓度范围是一个统计学结论，建立在大量临床观察的基础之上，是对大部分人而言的有效且能很好耐受的范围，并不适用于每一个人和每一个具体情况。事实上，不存在一个对所有人均有效而无毒副反应的浓度范围。对某些人而言，在此范围内可能出现较严重的毒副反应，而另一些人则无效。比如，一般人的茶碱有效浓度范围是1020ugml，而有的老年患者的有效浓度仅为4ugml，当其血浓度达到10.7ugml(一般人的MEC)时，却出现了茶碱中毒反应。 这些现象表明，血药浓度与药理效应之间的相关可能因某些因素如衰老、疾病、合并用药等而产生变异，致使有效浓度范围在某个病人体内显著地不同于一般人。为了避免死搬硬套有效浓度所造成的治疗失误，近年来有人提出目标浓度的概念。与有效浓度范围不同，目标浓度无绝对的上下限也不是大量数据的统计结果，而是根据具体病情和药物治疗的目标效应为具体病人设定的血药浓度目标值。显然，目标浓度的设立必须考虑治疗指征、病人的各种生理病理学参数、以往治疗该病人的经验以及病人的反应等等，注重血药浓度与药理效应之间相关关系的个体化。 四、TDM的临床指征 在临床上，并不是所有的药物或在所有的情况下都需要进行TDM。血药浓度只是药效的间接指标。当药物本身具有客观而简便的效应指标时，就不必进行血浓监测。一个良好的临床指标总是优于血药浓度监测。例如，抗高血压药物，血压值本身就是客观而简便的指标，观察血压下降的程度，即可知药物作用的强弱及剂量是否合适。同理，降血糖药、利尿药、抗凝血药等均不需测定其血药浓度。其次，血药浓度不能预测药理作用强度时，测定血药浓度便毫无意义。如前所述，TDM是建立在血药浓度与药理效应之间存在一定关系的基础之上的，如果没有这一基础，血药浓度就不能作为评价指标。例如，当用氨基糖苷类治疗下尿路感染时，血药浓度与药效并不相关，而是尿药浓度与药效相关。此时测定血药浓度就毫无意义。有些药物的血药浓度范围很大，可以允许的治疗范围亦很大，凭医生的临床经验给药即可达到安全有效的治疗目的，不需要TDM。 (一) TDM的临床指征 (1)药物的有效血浓度范围狭窄。此类药物多为治疗指数小的药物，如强心苷类。它们的有效剂量与中毒剂量接近，需要根据药代动力学原理和患者的具体情况仔细设计和调整给药方案，密切观察临床反应。 (2)同一剂量可能出现较大的血药浓度差异的药物，如三环类抗忧郁症药。 (3)具有非线性药代动力学特性的药物，如苯妥英钠、茶碱、水杨酸等。 (4)肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢消除(利多卡因、茶碱等)或肾排泄(氨基糖苷类抗生素等)的药物时，以及胃肠道功能不良的患者口服某些药物时。 (5)长期用药的患者，依从性差，不按医嘱用药；或者某些药物长期使用后产生耐药性；或诱导(或抑制)肝药酶的活性而引起药效降低(或升高)，以及原因不明的药效变化。 (6)怀疑患者药物中毒，尤其有的药物的中毒症状与剂量不足的症状类似，而临床又不能明确辨别。如普鲁卡因胺治疗心律失常时，过量也会引起心律失常，苯妥英钠中毒引起的抽搐与癫痫发作不易区别。 (7)合并用药产生相互作用而影响疗效时。 (8)药代动力学的个体差异很大，特别是由于遗传造成药物代谢速率明显差异的情况，如普鲁卡因胺的乙酰化代谢。 (9)常规剂量下出现毒性反应，诊断和处理过量中毒，以及为医疗事故提供法律依据。 (10)当病人的血浆蛋白含量低时，需要测定血中游离药物的浓度，如苯妥英钠。药物在血液中或其它体液中的浓度很低，通常在ugm1、ng/ml的水平。因此,TDM所使用的是一些高灵敏度、高精密度的微量、超微量分析方法，需要花费较多的时间和金钱。而滥用TDM将无疑会造成不必要的浪费。表31列出的是目前在临床上较多进行监测的药物。即使是这些药物，在确定是否要采血监测时，也应当考虑到其测得结果对于临床决定是否有决定意义。表3-1进行TDM及给药方案调整的药物作用类型 药物强心苷类 洋地黄毒甙 地高辛抗心律失常药 普鲁卡因胺 利多卡因 奎尼丁 胺碘酮抗癫痫药 苯妥英钠 苯巴比妥 丙戊酸钠 卡马西平抗哮喘药 茶碱氨基甙 庆大霉素 妥布霉素 卡那霉素抗风湿 水杨酸 (二)、决定是否进行TDM的原则如上所述，并不是任何情况下、所有药物都需要TDM。即使是那些需要TDM的药物，也没有必要进行常规化监测。因此，TDM有其临床指征，具体的临床指征因药而异。下列问题是近年来提出的有关TDM临床指征的一般性原则，在决定TDM前应当明确。病人是否使用了适合其病症的最佳药物?例如，当其它抗生素更为有效时，却使用氨基糖苷类并辅以TDM并不合理。药效是否不易于判断?若有明确的药效指标就不需要TDM。血药浓度与药效间的关系是否适用于病情?例如，氨基糖苷类治疗下尿道感染时疗效并不取决于血药浓度，而是尿药浓度。药物对于此类病症的有效范围是否很窄?例如，氨基糖苷类与其它抗生素联合用于预防感染时，其有效范围比单独使用时要宽得多.此外，当此类联合用药或预防用药时，其血药浓度不必达到治疗水平。药动学参数是否因病人内在的变异或其它干扰因素而不可预测?例如，截瘫病人使用由肾消除的药物时，其肾清除率并不代表肾功能，因为用于求得肾清除率的血清肌酐值(无论是由病人血清测得还是使用统计数据)，变异较大。疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于TDM?例如，临床常见产后病人使用氨基糖苷类并测血药浓度，其实，此类病人通常在72小时内停用该药，并不能受益于TDM。血药浓度测定的结果是否会显著改变临床决策并提供更多的信息?如果上述问题都得到了肯定的回答，则TDM将是合理和有意义的。五、常用的TDM方法 (一) TDM流程 1.申请 需要TDM时，在填写申请表适应说明要测药物，病人用药情况及病情，以供分析 2.取样 血浆 脑脊液 唾液 3.测定 4.数据处理 5.结果解释 在根据TDM的临床指征确定需要对病人进行TDM后，首先需要设立目标效应，即明确使用某药治疗具体病人所欲达到的治疗效应。根据目标效应以及病人的具体情况(生理、病理学参数等)、有关临床指征(肝肾功能等)、以往的用药反应等设定目标浓度。然后选择合适的群体药代动力学参数计算负荷剂量、维持量或试验计量。根据具体情况确定测定样品。一般多采取血浆样品，测定其中药物的总浓度。特殊情况下亦可测定唾液、脑脊液等其它体液样品以及游离药物的浓度。给药后在事先设计的时间点采血测浓度。利用所测浓度值调整剂量或求算个体药代动力学参数后调整剂量(见第2节)。在此过程中应注意观察药效、毒副反应及其它临床指标。 由于血药浓度测定值在个体化给药方案的设计与实施过程中占有重要地位，其结果直接关系到TDM的质量，而其操作又涉及到药代动力学原理，较之一般的临床检验复杂，因此对采血的时间、方法以及血药浓度的测定方法作简介。 2.采血时间和方法确定采血时间需要考虑下述因素：(1)单剂量给药时,应选择给药后血浓度的平稳时间 (2)多剂量给药时，在血药浓度达到稳态后采血，以考察与目标浓度(安全有效范围)的符合程度。多在下一次给药前采取血样，所测浓度接近谷浓度，称偏谷浓度。 (3)当怀疑病人出现中毒反应或急救时；可以随时采血。 注意事项： (1)准确记录病人服药时间及采血时间。根据药代动力学原理，体内血药浓度变化是一个经时的动态过程，如果不准确记录服药及采血时间，测得的结果便难以分析和解释。 (2)血样应立即送检测部门处理，以免放置过程出现分解。应避免溶血，溶血会影响一些药物的测定结果，如使地高辛的测定值偏低。(3)采血试管不可随意代用。有些药物易被塑料试管吸附，影响结果的准确性。(4)测定内容:原型药,游离药,活性代谢物,对映体 （三）血药浓度测定方法简介 可供血药浓度测定的方法很多，如高效液相色谱法、气相色谱法、荧光偏振免疫法、放射免疫法等等。其中荧光偏振免疫法在我国的大医院内较为普及，因为其具有操作简便、分析快速、灵敏准确、一机可分析多种药物等优点。其缺点是试剂盒昂贵，测试费用高： 荧光偏振免疫分析方法(FPIA)以抗原抗体竞争结合反应为原理，通过测定荧光偏振度的变化来确定药物浓度。在试剂盒内包括一定量的荧光素标记药物，即标记抗原(F-Ag)，以及一定量的抗体(Ab)。二者在试管内混合后将形成抗原抗体结合物(F-Ag-Ab)，改变标记抗原的荧光偏振度。偏振度的改变程度与F-Ag-Ab的浓度呈正相关。如果试管内加有血样，其中的药物(抗原Ag)将会与标记抗原F-Ag竞争抗体(Ab)，生成Ag-Ab复合物，而使F-Ag-Ab的生成量减少。血药浓度越高，Ag-Ab生成越多，而F-Ag-Ab生成越少，荧光偏振度的改变越小，亦即待测样品中药物浓度与其荧光偏振度成反比关系。这一关系成为我们定量测定血药浓度的基础。 由于血药浓度的分析工作是在复杂的条件下进行的，分析对象含量低，方法难度大，为了保证分析结果的准确性及精密性，在分析实验室必须进行分析质量控制的管理工作，将误差控制在一定的可以接受的范围内。 六、关于血药浓度的解释 对血药浓度值的解释关系到临床决策，意义重大，必须结合病人的临床情况仔细分析，才能对药效及安全性做出判断。因此，首先应当重视病人资料的收集。下述资料均与血药浓度的解释有关； 1.年龄 药物在人体内的动力学性质与年龄有关。一些重要的参数如分布容积(V)、半衰期(T1/2)等表现出年龄相关性。甚至血浓有效范围亦如此。 2.体重、身高 体重和身高与计算药物剂量、分布容积、清除率等参数有关。 3.合并用药 以便了解药物相互作用引起的药代动力学参数变异。此外，还可避免有些合并用药对分析方法的干扰。病人的一些嗜好，如吸烟、饮酒等亦可能与药物发生相互作用，应予以记录。 4.剂量、服药时间、采血时间 可跟据这些数据计算参数、调整给药方案。 给药途径、剂型、甚至厂家批号等对结果解释均可能有价值，亦应记录。 5.病史、用药史、诊断、肝肾功能、血浆蛋白含量等 对血药浓度值的解释至关重要。 除了收集资料外，在解释血药浓度时，还必须考虑下述因素： 1.血药浓度范围 在具体情况下可能发生变化。例如，老年病人长期服药时，往往对药物有一定的耐受性，但由于各脏器的老年性改变，对药物的敏感性增强，结果使得药物的安全有效范围变得更窄。抗癫痫药近年来发现有效血药浓度范围相差甚大，可能与不同类型的癫痫对血药浓度的需求不同有关。 2.病人的依从性 近年来由于TDM的广泛开展，发现病人的依从性(compliance)是一个临床上不容忽视的问题。有报道称，国外50以上的病人并不按医嘱服药，表现为非依从性(noncompliance)，从而导致治疗失败。通过TDM技术，易于发现这一导致治疗失败的重要原因。发现血浓异常时，应当询问病人是否遵医嘱服药。 3.其它疾病的影响 肝肾功能损坏时，必然减慢有关药物从体内的消除，导致血药浓度升高。当肠胃道疾病或受外源性损伤(如放射性治疗)时，影响口服药物的吸收，血药浓度下降。尤其是病情危重时，脏器功能在短时间内变化较大，使得药物的药代动力学性质处于不断变化的状态，必须慎重做出解释。 4.合并用药的影响 许多药物具有药酶诱导或抑制作用，合并使用时可显著改变其它药物的药代动力学性质，致使血浓变化“异常”。 5.特殊病人群体 如老年人、儿童、婴儿、新生儿、孕妇等，均有其特殊的药代动力学变异，需加以注意。第2节 给药方案 临床给药方案，在根据病情和适应证选定最佳药物之后，通常指确定药物的剂型、给药途径、剂量、给药间隔及给药时间、疗程等。 设计或调整给药方案，首先必须明确两点：目标血药浓度范围及药代动力学参数的来源。 (1)目标血药浓度范围：一般以文献报道的安全有效范围为目标浓度范围。特殊病人可根据临床观察药物的有效性或毒副反应来确定。 (2)药代动力学参数的确定：可采用文献报道的群体药代动力学参数。特殊病人需测定及求算其个体化参数。系统测定个体化参数比较复杂，需在临床药师的协助下完成。 设计或调整给药方案，涉及到较多的数学计算，属于临床药师的职责。在此仅介绍几种简便易行的方法。 (一)稳态一点法多次用药当血药浓度达到稳态水平时，采血测定血药浓度,若此浓度与目标浓度相相差较大，可根据下式对原有的给药方案进行调整。D=DC/CD原剂量 C目标浓度 D 校正剂量 C测得浓度(1)使用该公式的条件是，血药浓度与剂量成线性关系。(2)采血必须在血药浓度达到稳态后进行，通常多在下一次给药前，所测值即为偏谷浓度。例1:某哮喘病人口服茶碱,每8小时一次,每次100mg,两天后侧得偏谷浓度为4.2g/ml,试调整至合适剂量.解:茶碱的t1/2为7.7h,因此,两天后已达稳态浓度。茶碱的最低有效浓度一般为7ug/ml,因此设C=8ug/ml原剂量D;1003,测得浓度C:4.2ug/m1,则:D=10038/4.2=571mg若按每日3次给药，则每次剂量为： 5713=190mg为便于临床给药，该病人可改为每8h服药一次，每次200mg。说明:此方法简便易行,缺点是对于半衰期长的药物需耗费较长的时间 （二）重复一点法对于一些药代动力学参数偏离正常值或群体参数较大的病人，往往需要根据其个体参数来设计给药方案。测定和求算病人药代动力学参数的系统方法是在给药后采取一系列血样，并采用计算机拟和相应的方式模型计算出数据。所的参数齐全、准确、但费时费力，不便采用。70年代提出简便的方法，重复一点法。采用此方法只需采血两次，即可求算出与给药方案相关的两个重要参数；消除速率常数（K）和表观分布容积（Vd）具体方法：给病人两次试验剂量，每次给药后采血一次，采血的时间须在消除相的同一时间。准确测定两次血样浓度，按下式求算K和V。Ln c1K=V= c2-c1 de-k c1 其中C1和C2分别为第一次和第二次所测血药浓度值，D为试验剂量，为给药间隔时间。 例2 给一病人静注某药物试验剂量100mg，6h后采血，然后立即给予第二次剂量100mg。同样，在第二次给药后6h采第二个血样。测得Cl和C2分别为1.65ugm1和2.5ug/ml,求K和v.解Cl=1.65/ml,C2=2.5ug/ml,=6hLn 1.65K= 2.5-1.65 =0.111/h 6 100e-0.1116 v= =31.14L 1.65即求得该病人的K和v分别为01llh及3114L。 说明：该方法只适合于第一、二次给予试验剂量，而不能在血浓度达稳态时使用；血管外给药时，应注意在消除相时采血；血样测定务求准确，否则计算的参数误差较大。 (三)肾衰时的参数修正 对于一些以肾排泄为主的药物，如地高辛，当肾功能严重受损时，其消除速率常数K及消除半衰期t1/2显著增大，应根据肾功能修正参数和调整剂量，避免毒性反应。 肾衰时的消除速率常数可按下式修正：ClCrCL Cr K=K -1)Fu其中，K和K分别为肾衰和正常情况下的药物消除速率常数,ClCr和CL Cr为肾衰和正常情况下的肌酐清除率，Fu为药物由尿中排泄的分数。 肌酐清除率可由血清肌酐值求得：CLcrs，m=(140-A)BW(kg)72Crs CLcrs,f= CLcrs,m0.9其中，CLcrs,m和CLcrs,f分别为男性和女性的肌酐清除率，A为年龄，BW为体重（kg），Crs为血清肌酐值。复习题1. 影响血药浓度和药物效应的因素2. 调整给药方案的简易方法