制药水系统验证技术

制药水系统验证技术制药水系统验证技术设备构建规程设备构建流程设备构建流程原水的设定原水的设定原水水质的原水水质的把握把握要求水质的要求水质的设定设定要求水量的要求水量的设定设定设备能力设备能力讨论讨论/决定决定设备组成设备组成讨论讨论/决定决定 水源种类水源种类 供应的稳定性供应的稳定性 原水水质数据原水水质数据 水质分析结果水质分析结果 污染情况污染情况 年间变动年间变动 剂型剂型 机器种类机器种类 日本药典日本药典 C-GMP/USPC-GMP/USP 水的管理方法水的管理方法（各用水点的用量各用水点的用量）生产设备的公用生产设备的公用系统概要系统概要 生产日程生产日程（用水时间用水时间）缓冲罐供应缓冲罐供应 能力的讨论能力的讨论（水的管理方法水的管理方法）（灭菌灭菌/杀菌方法杀菌方法）（Initial Cost/Initial Cost/Running CostRunning Cost）设备能力设备能力 各设备的各设备的 INPUT/OUTPUTINPUT/OUTPUT 水质条件水质条件（保证条件保证条件）水的管理方法水的管理方法 灭菌方法灭菌方法 Initial Cost/Initial Cost/Running CostRunning Cost 公用系统条件公用系统条件 原水的决定原水的决定 原水水质数据原水水质数据（设计用设计用）各用水点设备各用水点设备（储罐储罐/路线路线 etcetc）材质材质 制药用水设备制药用水设备能力能力/系统参数系统参数 缓冲罐缓冲罐容量容量 管道尺寸管道尺寸 设备构成设备构成 制药用水设备制药用水设备 公用设施概要公用设施概要 监测项目监测项目PFD,P&IDPFD,P&ID制药用水设备数据单制药用水设备数据单O OU UT TP PU UT TI IN NP PU UT T设设计计阶阶段段制药水系统验证技术制药用水设备的基本组成制药用水设备的基本组成活性炭塔活性炭塔原水原水制药用水生产设备制药用水生产设备膜装置膜装置脱装置脱装置(精製水精製水)（膜装置）（膜装置）水水注射用水注射用水蒸馏器蒸馏器纯蒸气发生装置纯蒸气发生装置純蒸気純蒸気纯水纯水生产装生产装置置纯水纯水供应装置供应装置纯蒸气发生装置纯蒸气发生装置注射用水生产装置注射用水生产装置纯蒸气供应装置纯蒸气供应装置注射用水供給装置注射用水供給装置原水从哪里来？水质如何？与剂型相符的何种水如何生产供应？无热原水无热原水用水点用水点注射用水注射用水用水点用水点纯蒸气纯蒸气用气点用气点制药水系统验证技术WFIWFI使用量使用量 频率频率公用系统概要公用系统概要设备能力讨论设备能力讨论/决定例决定例制药水系统验证技术设备能力讨论设备能力讨论/决定例决定例运行时间表运行时间表流量AM8:00 AM9:00 AM10:00 AM11:00 AM12:00 PM1:00PM2:00PM3:00PM4:00PM5:00PW使用量(/min)(/日)工程A房间-11721房间-21721房间-31721房间-41721房间-51721房间-61721房间-71721房间-817工程B房间-12准备20560CIP13087.1房间-22准备20420CIP13087.1房间-32准备20560CIP13087.1房间-42准备20420CIP13087.1工程C房间-13洗净721房间-23洗净721房间-33洗净721工程D5042002024015180工程E5047515142.5151801530制药水系统验证技术设备能力讨论设备能力讨论/决定例决定例缓冲罐与供应能力的讨论缓冲罐与供应能力的讨论WFIWFI使用量与使用量与WFIWFI供应量供应量1000090008000700060005000400030002000100008:00 AM8:15 AM8:30 AM8:45 AM9:00 AM9:15 AM9:30 AM9:45 AM10:00 AM10:15 AM10:30 AM10:45 AM11:00 AM11:15 AM11:30 AM11:45 AM12:00 AM12:15 AM12:30 AM12:45 AM1:00 PM1:15 PM1:30 PM1:45 PM2:00 PM2:15 PM2:30 PM2:45 PM3:00 PM3:15 PM3:30 PM3:45 PM4:00 PM4:15 PM4:30 PM4:45 PM5:00 PM5:15 PM时间WFI使用量/供应量(L)WFI使用量WFI供应量交点：缓冲罐容量斜率：供应能力WFITANK用水点用水点供应供应STILLSTILL制药水系统验证技术设备能力讨论设备能力讨论/决定例决定例缓冲罐与供应能力的讨论缓冲罐与供应能力的讨论WFIWFI使用量与使用量与WFIWFI供应量供应量1000090008000700060005000400030002000100008:00 AM8:15 AM8:30 AM8:45 AM9:00 AM9:15 AM9:30 AM9:45 AM10:00 AM10:15 AM10:30 AM10:45 AM11:00 AM11:15 AM11:30 AM11:45 AM12:00 AM12:15 AM12:30 AM12:45 AM1:00 PM1:15 PM1:30 PM1:45 PM2:00 PM2:15 PM2:30 PM2:45 PM3:00 PM3:15 PM3:30 PM3:45 PM4:00 PM4:15 PM4:30 PM4:45 PM5:00 PM5:15 PM时间WFI使用量/供应量(L)WFI使用量WFI供应量交点：缓冲罐容量斜率：供应能力WFITANK用水点用水点供应供应STILLSTILLSTILL小小大大TANK大大小小制药水系统验证技术WFIWFI储罐储罐低液位低液位开始生产开始生产清算结束清算结束:WFI:WFI 储罐液位储罐液位(L)(L):流量流量(L/min)(L/min)18/47储罐与蒸馏器的恰当容积设计储罐与蒸馏器的恰当容积设计WFI WFI 储罐储罐高液位高液位设备能力讨论设备能力讨论/决定例决定例制药水系统验证技术 仅仅使用使用蒸馏器蒸馏器用水点用水点大型蒸馏器大型蒸馏器、储罐储罐 运行成本高运行成本高 初始化成本低初始化成本低 灵活性小灵活性小 均均2 2天循环生产天循环生产蒸馏蒸馏器器用水点用水点中型蒸馏器中型蒸馏器、中型储罐中型储罐 运行成本低运行成本低 初始化成本一般初始化成本一般 灵活性大灵活性大 均均4 4天循环生产天循环生产罐罐罐罐罐罐蒸馏器蒸馏器累计使用量:20.0 m3累计使用量:4.5 m3最大流量:15.0 m3/hr最大流量:5.5 m3/hr用水点用水点小型蒸馏器小型蒸馏器、大型罐大型罐 运行成本低运行成本低 初始化成本低初始化成本低 灵活性小灵活性小设备能力讨论设备能力讨论/决定例决定例制药水系统验证技术制药用水设备的基本组成制药用水设备的基本组成活性炭塔活性炭塔原水原水制药用水生产设备制药用水生产设备膜装置膜装置脱装置脱装置(精製水精製水)（膜装置）（膜装置）水罐水罐注射用水储罐注射用水储罐蒸馏器蒸馏器纯蒸气发生装置纯蒸气发生装置纯蒸气集气管纯蒸气集气管纯化水纯化水生产装置生产装置（）（）纯化水供应装置纯化水供应装置纯蒸气发生装置纯蒸气发生装置注射用水生产装置注射用水生产装置纯蒸气供应装置纯蒸气供应装置注射用水供給装置注射用水供給装置决定大致的生产供应能力决定各储罐容量和供应能力。无热原水无热原水用水点用水点注射用水注射用水用水点用水点纯蒸气纯蒸气用气点用气点制药水系统验证技术各功能结合的技术各功能结合的技术组成单元组成单元去除对象去除对象离子离子微粒微粒微生物微生物 致热源致热源有机物有机物活性炭塔活性炭塔离子交换器离子交换器精密过滤精密过滤反渗透膜反渗透膜超滤膜超滤膜蒸馏器蒸馏器紫外线紫外线灭菌灯灭菌灯（死灭死灭）基本完全去除基本完全去除、去除效果好去除效果好、去除效果一般去除效果一般、反效果反效果、对象外对象外制药水系统验证技术各功能结合的技术各功能结合的技术 特点特点：造价高造价高 水质好水质好 细菌污染性低细菌污染性低 节省空间节省空间（无化学排水无化学排水）纯水纯水水罐水罐原水原水水罐水罐：活性炭活性炭：反渗透反渗透：电去离子装置电去离子装置 M/BM/B特点特点：造价低造价低 运行成本低运行成本低 细菌污染性强细菌污染性强 需要化学中和设备需要化学中和设备纯水纯水水罐水罐原水原水水罐水罐：活性炭活性炭：混床式离子交换器混床式离子交换器制药水系统验证技术基本组成基本组成活性炭塔活性炭塔原水原水制药用水设备例制药用水设备例膜装置膜装置去离子装置去离子装置(纯化水储罐纯化水储罐)（膜装置膜装置）水储罐水储罐无热原水无热原水用水点用水点注射用水注射用水用水点用水点纯蒸汽纯蒸汽用气点用气点注射用水储罐注射用水储罐蒸馏器蒸馏器纯蒸汽发生装置纯蒸汽发生装置纯蒸汽集气管纯蒸汽集气管纯化水生产装置纯化水供应装置纯蒸汽发生装置注射用水生产装置纯蒸汽供应装置注射用水供应装置制药水系统验证技术验证验证制药用水设备验证的要点制药用水设备验证的要点制药用水设备验证的关键有以下制药用水设备验证的关键有以下3 3点点 （根据根据FDAFDA高纯水系统检查指南高纯水系统检查指南）(1(1）能获得目的水质能获得目的水质（与药品质量相符与药品质量相符）证明证明合理性的数据充分。合理性的数据充分。(2)(2)该该具有科学依据，并显示有恒常性。具有科学依据，并显示有恒常性。(3)(3)年间季节的变动对最终水质或操作规程无影响。年间季节的变动对最终水质或操作规程无影响。制药水系统验证技术制药用水验证制药用水验证 制药用水设备验证要点制药用水设备验证要点原水原水制药用水制药用水制药用水生产设备制药用水生产设备制药用水生产制药用水生产SOPSOP原水水质原水水质季节变动季节变动对原水水质变化对原水水质变化无影响的水质无影响的水质L L设备的设备的DQ,IQDQ,IQ、OQ,OQ,思考方法相同思考方法相同从前段开始从前段开始、按顺序进行。按顺序进行。制药水系统验证技术水质管理项目水质管理项目管理程序最适化管理程序最适化年 长期能力的确认 对潜在的季节变动进行评价，确认能采取对应措施2-4周 证明一贯设定的范围内能运行 证明能生产并供应符合一贯要求水质的水2-4周 设定适当的运行条件 设定并决定运行、清洁、维修规程 证明能生产并供应所要求水质的水期间主要目的阶段摘自摘自ISPE Baseline Vol.4 Water and Steam Systems 1st Edition/January 2001ISPE Baseline Vol.4 Water and Steam Systems 1st Edition/January 2001制药水系统验证技术的提醒事项的提醒事项 污染的可能性用水点产生的逆向污染 使用后的软管连接处的处理 管理基准值：警告水平、行动水平 取样点、取样频度 取样方法：是否模拟实际操作 超出基准值时的对应措施（并和出场判定相联系）计划计划、实施实施 结果记录的检查结果记录的检查 批准体系批准体系制药水系统验证技术制药用水验证制药用水验证设备验证项目和步骤(）实施检查和试验机器：塔槽类(A)材料检查（mill sheet）事先不索要的话，以后很难到手。(B)耐压气密性试验 耐压试验以设计压力1.5倍、气密性试验以1.25被进行。(C)外观尺寸检查 目视检查尺寸是否符合设计图，通气口的个数和位置是否正 确，外观是否有伤痕等(D)焊接检查 目视检查确认是否按规程进行了焊接溶接。另外，还要检查是 否收集了正确的焊接记录（焊接员，焊接时间，温湿度）。制药水系统验证技术验证验证设备的验证项目和步骤(）实施检查和试验（续）(E)表面处理检查 机械研磨或电解研磨（）处理品：检验片等进行比较(F)清洁确认 出厂前进行。通常，用白手套等进行测试确认。(G)现场验收确认 出厂后、到现场搬运的过程中没有损伤吗？(H)现场安装确认 在现场按设计图进行了安装吗？对操作性（维修空间是否足够或仪器是否在容易操作的地 方)等进行再确认（这些原本必须在设计确认即DQ阶段必须进行 确认的。）制药水系统验证技术验证验证制药用水设备验证的要点管道(A)管道的线路检查（LINE CHECK）应根据（管道仪表流程图）而非管道图进行检查(B)焊接检查、记录 每日早晚制作检验片，以确保提高施工质量。(C)倾斜度检查（卫生管）供应环路或排冷凝水，排水部分管道有足够的倾斜度 对于松弛的管道，应在支持点的前后增加测定点。(D)检查（卫生管）即所谓的“死角”检查(E)管道冲洗确认 用水或空气对管道进行冲洗后，检查冲洗流体所经过的过滤 器上是否有异物，以确认管道施工时是否有碎渣等遗留。制药水系统验证技术验证验证小型、单元机器：单元、单元、灭菌灯等(A)规格确认 是否购入安装了符合规格的机器(B)厂商检查成绩表的确认 确认所购仪器出厂前的检验记录。(C)设置确认 确认是否设置了符合规格要求的机器仪表(A)规格确认 是否购入安装了符合规格的机器(B)厂商检查成绩表的确认 确认所购入仪器出厂前的检验记录。(C)设置确认 确认是否设置了符合规格要求的机器制药水系统验证技术验证验证(D)校正（仅重要仪表）确认重要仪表与标准仪表的误差。在记录里附上所使用的标准仪表的校正说明 书以及追溯体系图。至于环路仪器、必须使用感应器、转换器、指针记录仪各自的误差的综合判定标准 （各组成要素的误差的平方和的平方根）。制药水系统验证技术验证验证 控制盘(A)外观尺寸检查 确认是否符合规格要求。也进行操作性的再确认。(B)现场安装确认 确认是否符合规格要求。作业性、维修空间等的检查。(C)绝缘检查 检查控制盘的绝缘性。(D)环检查（I/OI/O检查）包括检查自动阀的动作，进行指示警报等的LCLC (E)程序测试系统测试 出厂前、根据模拟器进行程序及设置前的系统测试(F)公用系统确认 确认运行所需的公用系统的供应状态制药水系统验证技术验证验证（）（安装确认）应把和施工管理分开考虑。事先准备好试验要领要领、记录里应明确判定标准，但检查不合格的情况下 如何处理也应在要领里明确记载。（）调试与(A)连锁序列测试动作确认 现场的仪表、线路完工后进行 也进行警报联锁的确认。(B)调试 从前段工程导入常水，设定各装置(C)生产能力确认 生产能力与水质有密切联系，因此生产能力的最终确认应 在确保得到设定的水质之后进行。制药水系统验证技术验证验证（）调试与（续）(D)热水杀菌功能的确认 以确认保温功能、冷点为主 调试剂摸索最适参数的行为 设定参数的最终确认在阶段进行(E)灭菌功能的确认（保温功能、冷点的确认）进行蒸汽灭菌（）时同上。(F)水质分析 确认各种水质符合水质规定 保证纯蒸汽的质量制药水系统验证技术制药用水设备的总结制药用水设备的总结 制药用水不仅仅是公用系统也是药品的组成部制药用水不仅仅是公用系统也是药品的组成部分之一，必须在设计分之一，必须在设计、施工施工、运行以及日常运运行以及日常运用的整个过程中进行验证。用的整个过程中进行验证。设计思想必须与生产设备相统一设计思想必须与生产设备相统一 迅速捕捉各法规或最新动向，在满足所需水质迅速捕捉各法规或最新动向，在满足所需水质及用途的同时，也必须考虑到包括成本在内的及用途的同时，也必须考虑到包括成本在内的设备最适化。设备最适化。制药水系统验证技术Q&A：结束n谢谢您的恭听谢谢您的恭听n请提问请提问制药水系统验证技术