5年制讲义药理学内脏

第二十二章 抗心律失常药n 心律失常 (arrhythmias)是心肌细胞电活动异常引起的心动频率和规律的异常。此时心脏正常激动和运动顺序发生障碍，是严重的心脏疾病。n 心律失常分为缓慢型和快速型心律失常。n 快速型心律失常临床表现有：n 心动过速、纤颤、扑动。n 心律失常的治疗手段主要为药物治疗。n 严重可采用非药物治疗。 第一节 心律失常的电生理学基础n 一、正常心肌电生理n （一）心肌细胞膜电位n 静息膜电位（resting membrane potential）n 又为极化状态。细胞内膜电位较细胞外负90mV(-90mV)。n 动作电位(action potential,AP) ：分为5相,合称为动作电位时程（APD）n （二）快反应与慢反应电活动n 快反应电位：由Na内流引发，膜电位（静息电位）高（8095mV）、除极和传导速度快（整个去极时程仅12ms）。n 心房肌、心室肌和浦肯野纤维的电活动属此种类型。其细胞称为快反应细胞。n 慢反应电位：由Ca2缓慢内流引起。膜电位小（4070mV），除极和传导速度慢（0相时程长，2相时程亦长，整个去极时程达7ms.n 窦房结、房室结的电活动属此种类型。其细称为慢反应细胞。n (三)自律性：心脏的起搏组织、传导系统自身在复极4相末期出现Na或Ca2的缓慢内流和K外流，引起自发舒张期除极，达到阈电位时，激动膜通道，引起兴奋。n Na+内流加快和/或K+外流减慢，4相自动除极速率在快反应细胞其自律性加快。n Ca2+内流加快和/或K+外流减慢，4相自动除极速率在慢反应细胞其自律性加快。n 膜电位减小，快反应细胞表现为慢反应电活动，自律性因而加快。 n （四）传导性n 膜反应性（membrane responsiveness）: 指膜电位(静息电位)水平与其所激发的0相APD上升最大速率(Vmax)之间的关系。静息电位水平负值越小，0相上升速度越慢，传导速度亦慢。n （五）有效不应期（ERP） n 1 绝对不应期：03相前期。n 2 有效不应期：3相后期复极基本完成n ERP的长短，多与APD一致，即APD延长，ERP亦延长。ERP的缩短或浦肯野纤维分支的ERP不一致，均易形成折返激动。二、心律失常发生的电生理学机制n （一）冲动形成障碍n 1 自律性增高 n 窦房结功能提高或潜在起搏点的自律性增强，均可导致冲动形成的异常。或非自律细胞静息电位降低到60mV以下时亦能出现自律性，形成反复冲动，而引起心律失常。n 后除极与触发 n 后除极可分为早后除极，迟后除极。n 早后除极（early after depolarization）：n 心肌尚未完全复极时出现的除极。多出现在2或3相。主要是由于Ca2内流所致。n 早后除极的最大舒张电位水平较高（负值小）。在此电位水平快Na内向电流失活，而慢Ca2内向电流被激活，出现频率快，振幅小的振荡电位，发放异常冲动，此即所谓的触发活动（triggered activity），结果导致心律失常。n 迟后除极（delayed after epolarization）：n 出现在完全复极后舒张早期的除极。n 其发生机制可能是由于细胞内Ca2+超负荷，引起短暂Na+内流所致。（二）冲动传导障碍 传导减慢 1 单纯性传导障碍 传导阻滞 单向传导阻滞 2 折返激动（reentry）： 折返激动是引起期前收缩、心动过速、扑动和纤颤的原因。单次折返引起期前收缩，连续则引起阵发性心动过速、扑动、颤动。 折返激动的形成，除因在心肌病变部位发生单向传导阻滞外，尚因ERP的缩短和心肌组织存在环形通路。 折返激动也可发生在房室交界组织。n 第二节 抗心律失常药作用及分类n （一）抗心律失常药的基本作用n 1.降低自律性：n 抑制4相Na+内流、促K+外流而最大舒张电位、4相斜率、或阈电位、或延长APD。n 2.改善传导消除折返：n 减慢传导而使单向阻滞变为双向阻滞，由此取消折返。如奎尼丁、普鲁卡因胺；n 或加快传导而使单向阻滞取消而取消折返。如利多卡因。n 3.减少后除极与触发：阻Ca2+、Na+内流n 4.改变ERP n 绝对延长ERP：如奎尼丁同时延长APD和ERP，但显著延长ERP，ERP/APD1，减少期前收缩发生的机会；n 相对延长ERP。如利多卡因缩短ERP同时也缩短APD,但缩短APD更为明显，ERP/APD1，由此对额外冲动的传播起到一定的抑制作用；n 提高邻近细胞ERP的均一性。n 根据药物对心肌电生理的作用，可分为以下四类: 表22-1 抗心律失常药电生理作用及分类 类别 作用机制 电生理作用 药物类 钠通道阻断药 IA 阻断快钠通道， 中度抑制0期Vmax减慢传导， 奎尼丁、普鲁卡因胺、 中度抑制Na+内流 延长APD和ERP，加宽QRS波 丙吡胺 IB 轻度抑制Na+内流， 促进K+外流, 轻度抑制0期 利多卡因、苯妥英钠、 Vmax减慢传导，缩短APD， 美西律、阿普林定、 相对ERP 妥卡尼 IC 明显抑制Na+内流 明显抑制0期Vmax，减慢传 普罗帕酮、氟卡尼、 导，APD和ERP改变不明显， 恩卡尼、氯卡尼、 加宽QRS波 莫雷西嗪 类 b肾上腺素受体 抑制0期Vmax降低自律性， 普茶洛尔、醋丁洛尔、 阻断药 延缓传导 阿替洛尔、美多洛尔、 阻断心脏b受体 噻吗洛尔类 延长动作电位时程 延缓膜复极化，延长不 胺碘酮、溴苄胺、 药. 阻断钠通道、 应期，对0期Vmax影响不 索他洛尔 钙通道、钾通道？ 明显类 钙拮抗药 延长动作电位1,2期，抑制 维拉帕米、地尔硫卓 阻断Ca2+通道 4期去极化，自律性下降， 抑制Ca2+内流 0期Vmax降低第三节 常用抗心律失常药（一）I类药 1 IA类药 适当阻滞Na+通道，减慢传导。延长ERP及APD，显著延长ERP。 奎尼丁 （quinidine）为茜草科植物金鸡纳树皮中提取的生物硷，是奎宁的右旋体，其抗心律失常作用较奎宁强5-10倍。【药理作用】.降低自律性抑制4相Na+内流而降低心房肌、心室肌和浦肯野纤维的自律性。2. 延长ERP：抑制K+外流而延缓心房肌、心室肌和浦肯野纤维复极化过程，使APD和ERP延长。 3. 减慢传导：阻断Na通道，抑制Na内流而降低心房肌、心室肌和浦肯野纤维的动作电位振幅，减慢0相除极化速度，降低膜反应性而减慢传导。此作用能使折返激动单向传导阻滞变为双向传导阻滞，消除折返激动引起的心律失常。【临床应用】 广谱抗心律失常药。口服用于治疗急、慢性室上性和室性心律失常，是治疗心房扑动、心房纤颤的有效药物。但多合用地高辛以防止心室率加快;心房纤颤电转律后用奎尼丁防止复发。【不良反应】 1 金鸡纳反应：2 心血管反应：中毒量奎尼丁可降低窦房结、房室结和浦肯野纤维的传导性，引起房室及室内传导阻滞，甚至心跳停止。严重中毒者浦肯野纤维的自律性增强，出现室性心动过速和心室纤颤。a受体阻断可使血压降低。3 其它反应。2 IB类药 该类药轻度阻滞Na通道，减慢传导，降低自律性，促K外流而缩短APD。 利多卡因（Lidocaine）为迅速而安全的抗室性心律失常药。【药理作用】 降低自律性： 缩短ERP： 影响传导速度【临床应用】 为窄谱抗心律失常药。仅适用于室性心律失常，对危急病例尤适宜。该药为治疗急性心肌梗死室性心律失常的首选药物，可降低其发病率和死亡率。（二）类药b受体阻断药 阻断b受体，抑制Na通道，促K外流，缩短复 极。 表现为降低窦房结、房室结4相除极速度而降低 自律性，降低0相APD而减慢传导。 高浓度还具膜稳定作用。 主要有普萘洛尔、醋丁洛尔、阿替洛尔（氨酰心 安）、美托洛尔（甲氧 乙心安）、噻吗洛尔（噻吗心安）。普萘洛尔（propranolol，心得安） 为临床常用的抗心律失常药。【药理作用】 降低功能过高的窦房结及浦使纤维自律性； 其b受体阻断和膜稳定作用均使房室结的传导减慢； 治疗浓度缩短浦氏纤维APD及ERP，加速复极（同利多卡因），减少复极的不均一性，由此消除折返冲动。明显延长房室结ERP。用于心房纤颤、心房扑动；预防、控制阵发性室上性心动过速，窦性心动过速。尚可预防、控制室性心律失常（如肾上腺髓质嗜铬细胞瘤）及焦虑、甲亢所致窦性心动过速。三、类药-延长APD的药物 胺碘酮（amiodarone，乙胺碘呋酮，安律酮） 化学结构与甲状腺素类似。 【药理作用】 阻滞Na、K、Ca2离子通道而产生良好的抗心律失常作用，并具一定的 a、b受体阻 断作用，安全而持久。 抑制Ca2+内向电流而降低窦房结的自律性； 减慢房室结和浦肯野纤维的传导性； 延迟复极时间而延长心房肌、心室肌、房室 结及其旁路的APD和ERP。故可有效终止折返。 激动其非竞争性a、b肾上腺素受体阻断作用扩张血管平滑肌作用可降低外周阻力，扩张冠状动脉，加冠脉流量，减少心肌耗氧量。【临床应用】 1 威胁生命的严重室性心动过速，尤其是在预防心梗后的室性心律失常较为有效。2 预防阵发性房颤、房扑、阵发性室上性心动过速、预激综合症。3 变异性心绞痛合并严重心律失常。对房性、室性期前收缩稍差。【不良反应】 1 间质性肺炎、肺纤维化，2 心肌收缩力降低3 中枢神经系统作用4 角膜沉着，5 甲状腺功能影响，此药可影响T4转变为T3，（四）、类药Ca2通道阻断药为一类重要的心血管疾病用药。通过阻断慢Ca2通道而引起心肌细胞兴奋收缩脱耦联作用，引起心肌收缩力减弱，心率减慢。维拉帕米（verapamil，异搏定，戊脉安）可阻断慢钙通道，选择地抑制Ca2内流。属窄谱抗心律失常药。【药理作用】 1 降低自律性：阻断心肌慢Ca2通道，降低窦房结、房室结自律性和浦氏纤维异常自律性。终止房室结的折返激动，以及防止心房扑动、心房纤颤引起的心室率加快。 2 减慢传导：降低窦房结、房室结传导，机理可能同强心苷。3 延长ERP:缩短慢反应细胞（窦房结、房室结） APD而延长ERP。促K+外流缩而加速复极，同时延长慢通道恢复开放的时间所致。【临床应用】 阵发性室上性心动过速首选药。1 室上性和房室结折返激动引起的心律失常2 心肌病变伴房颤3 缺血复灌后心律失常的预防、治疗【不良反应】 可出现便秘、胃部不适、眩晕、头痛、瘙痒， 静脉给药还可能引起血压降低、暂时性窦性 停搏，合用普萘洛尔更易发生。抗心律失常药的作用、应用比较药物 I 类药 II类药类药类药IA类药奎尼丁 IB类药利多卡因 IC类药 普罗帕酮受体阻断药 胺碘酮 钙拮抗药维拉帕米 作用机制 抑Na+内流，抑K+外流,抑Ca2+内流 抑Na+内流，促K+外流抑Na+内流抑Na+内流，受体阻断抑Na+、Ca2+内流抑K+外流抑Ca2+内流药理作用 自律性(降低）（窦、浦） （窦、浦、心室、心房）传导速度 浦,心室 窦,房 (浦,心室) 窦，房ERP （延长） 除窦、房、浦以外 （窦、房、浦） APD 同上 同上 植物神经-R阻断抗迷走-R阻断-R阻断-R阻断-R阻断 临临床应用 房房性、室性。常与强心苷合用于电转律前、后的房性。 心心梗及强心苷中毒时的室性心律失常。 房房性、室性心律失常。 房房性、室性。常和强心苷合用于房性。 房房性、室性心律失常。 房房性（折返所致室上性首选，心房扑动，颤动，缺血复灌后心律失常) 第二十四章 利尿药与脱水药n 第一节 利尿药（Diuretics） n 作用于肾脏而使电解质和水排出增加，尤其使钠排出增加，从而使尿量增加的药物。n 临床上主要用于水肿、高血压、心衰、急性肾功衰、肾结石、药物中毒时加速毒物排泄等的治疗。 （一）利尿药作用的生理基础n 尿液生成可分为三个环节：n 肾小球滤过；n 肾小管、集合管重吸收；n 肾小管、集合管分泌。n 1. 肾小球滤过 n 正常人肾小球滤过率（GFR）为125 ml/min ，但形成的尿液仅为1 ml/min（即原尿为180L/d，含钠量25,560mmol/L，终尿为1-2L/d，含钠量为100200mmol/L）。n 2.肾小管与集合管的重吸收n （1）近曲小管： 肾小球滤液中70%的Na+在此段重吸收，Na+主动和被动重吸收， Cl被动重吸收。同时，近曲小管可泌H+进行H+Na+交换而重吸收Na+。n （2）髓袢：此段Na+的重吸收部位主要是升支粗段（髓质部及皮质部）。滤液中20%的Na+被动重吸收。Cl主动重吸收。n 呋塞米、依他尼酸等选择性作用于髓袢升支粗段、抑制Na+K+2Cl-同向转运系统，减少Na+和Cl的重吸收，也减少Mg2+和Ca2+的重吸收，破坏了髓质间的高渗状态。即破坏了尿液稀释同时破坏了尿液浓缩。因此属高效利尿药。又称为Na+K+2Cl抑制剂。 n （3）远曲小管与集合管：n 此段重吸收原尿中Na+的10%。Na+、Cl均通过管腔膜上Na+Cl同向转运系统（Na+Clcotransporter）转运入细胞，Na+ 再通过管腔膜上Na+K+ATP酶转运出细胞。因而为主动重吸收 。n 噻嗪类噻嗪类利尿药作用于远曲小管前部，可能是抑制该处的Na+Cl同向转运系统，从而阻断Na+和Cl的重吸收。该药又被称为Na+Cl抑制剂。属中效利尿药。 醛固酮通过以下环节调节远曲小管Na+K+交换作用： 增加醛固酮诱导蛋白（AIP）合成，引起管腔膜Na+通道结构改变，开放Na+通道而使Na+重吸收增加； 兴奋间液侧Na+K+ATP酶；促进K+通道开放而使K+排泄增加；促进生物氧化以提供Na+泵所需能量（ATP）。螺内酯在此段与醛固酮竞争同一受体，抑制AIP生成，由此对抗醛固酮作用而产生排钠留钾利尿作用。故称为醛固酮拮抗剂。阿米洛利和氨苯蝶啶也作用于此段，通过直接阻断腔膜上的Na+通道而产生同样的排钠留钾利尿作用。又称为钠通道阻断剂，或弱效利尿剂。3.肾小管和集合管的分泌 乙酰唑胺可抑制CA，减少H+Na+交换而使钠、水排出增多。但其利尿作用同样较弱。n （二）利尿药的分类 n 根据各种利尿药最大的排Na+量，可将其分为三类：n 1.高效利尿药 最大排钠量为20%以上。如呋噻米、依他尼酸、布美他尼。n 2.中效利尿药 最大排钠量为8%。如噻嗪类。n 3.弱利尿药 最大排钠量5%。如螺内酯、氨 苯喋啶、阿米洛利等留钾利尿药。n （三）常用利尿药n 1强效利尿药 n 该类药通过抑制髓袢升支粗断管腔膜侧的Na+K2Cl- 同向转运系统而产生利尿作用。n 呋噻米（furosemid，速尿，呋喃苯胺酸，利尿磺胺）n 为强效类利尿药的代表药。n 【药理作用】 n （1）利尿作用：n 利尿作用强大，见效快但持续时间短暂。n 尿量可达810 L/d，排Na+量可达1200 mmol/L。n 尿中Na+、Cl、K+明显增加，Ca2+、mg2+、H+、NH4排出也增加。尿酸排出则减少。易致低氯性碱血症。 一般不引起低钙血症。n （2）血流动力学作用：n 显著降低血管阻力包括肾血流阻力而增加肾血流量，提高GFR。GFR在10 ml/min时仍具利尿作用。而一般利尿药在GFR25 ml/min 时已无利尿作用（正常人125ml/min）。 因而对肾功能具有保护作用。n 同时通过血管扩张作用对肺淤血、充血性心力衰竭的左室充盈压起到明显缓解、降低作用。n （1）严重水肿：n （2）急性肺水肿和脑水肿：n （3）急性肾功能衰竭：n （4）促进毒物排出：n （5）高钾血症和高钙血症n (6) 高血压急症n （7）心衰n 【不良反应及应用注意】n （1）水、电解质和酸碱平衡紊乱n 低血容量症，表现为失水、血压降低、休克、血栓形成。n 低血Na+、低血K+症，肝硬化病人因低血K+易致肝性脑病，应慎用。n 低Cl-性碱中毒及低血Mg2+(长期服用) 。n 为预防上述反应，用药应从小剂量开始，宜间歇给药或12次/日。同时为防止低血钾可给予KCl或与留K+利尿药合用。n （2）胃肠道反应：口服、静脉给药均易出现。n （3）耳毒性：大剂量静脉注射过快时。n （4）高尿酸、高氮质血症。2中效利尿药 n 该类药物有：n 氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、环戊噻嗪、卞氟噻嗪。氯噻酮(chlorthalidone)。n 其中最常用的是氢氯噻嗪。 n 秦氯噻嗪（hydrochlorothiazide，双氢克尿噻）n 【药理作用】n （1）利尿作用：n 增加尿量及尿中Na+、Cl、K+、HCO3-的排出。n 引起K+排出增加的原因：转运至远曲小管的Na+增加，从而促进了K+的分泌。n 对CA还有轻度抑制作用，使H+分泌减少，H+Na+交换受阻，促使K+Na+交换，故使K+排出增加;使尿中HCO3排出增加，尿偏碱性。近曲小管竞争性抑制尿酸分泌；n 促进PTH调节的Ca2重吸收，由此减少尿Ca2+排出。n （2）降压作用：n （3）抗尿崩症作用：n 细胞外液Na+降低，血浆晶体渗透压降低，口渴感觉减轻，饮水减少，尿量因而减少；n 细胞外液容积下降，加以降压作用，肾血流量减少而使肾小球滤过率减少，肾小管对较少的滤液重吸收较完全，但吸收Na+的功能被药物抑制，使排出尿液的Na+浓度有所提高，从而维持利Na+效果，低渗尿量情况得到改善，由此减轻病人烦渴、多饮现象。 n 此外也可能是抑制了磷酸二酯酶的活性，提高远曲小管和集合管细胞内cAMP含量，使肾小管对水的通透性增加，水分重吸收因而增加所致。n 【临床应用】n （1）各型水肿：n 对心性水肿效果好，是轻、中度水肿的首选药，但与强心苷合用时应注意补钾。n （2）高血压：n 常选氢氯噻嗪，与其他降压药配伍，以增强疗效。但在心肌受损病人、糖尿病病人慎用。n （3）尿崩症：n 主要用于肾源性尿崩症和对ADH无效的中枢性尿崩症。n （4）特发性高尿钙伴尿结石患者：可减少尿Ca2+排出而缓解症状。n 【不良反应】n 长期应用可有下列不良反应:n （1）电解质紊乱：n 常见低血钾症，表现为无力、眩晕，重者血K+可下降至3mmol/L。n （2）高尿酸血症：一般人无症状，痛风患者则可诱发痛风。n （3）血糖升高：n 可能与该类药直接抑制胰岛b细胞功能有关。也可能抑制肝磷酸二酯酶使cAMP升高，促进肝糖原分解。一般在用药23月后出现，停药后可恢复。n 有糖尿病史者慎用。n (4) 血尿素氮升高：肾功能不良者禁用。n (5) 其他：n 偶有中性粒细胞下降，血小板减少性紫癜等。少数病人可见过敏性红斑丘疹及日光性皮炎，高钙血症。另外可升高血中胆固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白水平。3. 弱效利尿药主要作用于远曲小管、集合管。n 通过促进Na+排出而保留K+，故又称为留钾利尿药。n 螺 内 酯（spironolactone，安体舒通，antisterone ）。n 于1957年合成。化学结构与醛固酮相似，是醛固酮的竞争性拮抗剂。n 【药理作用】n 作用温和、缓慢而持久。n 口服1天左右显效，34天达作用高峰，停药后能维持56天。尿中Na+、Cl排出增加，K+排出减少。n 利尿作用强度取决于体内醛固酮的分泌量。n 【临床应用】n 作用较弱，一般不单独应用。n 常与氢氯噻嗪等利尿药合用，治疗伴醛固酮增多的顽固性水肿。n 如肝硬化腹水，肾病综合征或慢性充血性心力衰竭等。目前还用于心衰。n 【不良反应】n 少见，少数病人出现头痛、嗜睡，偶见皮疹、男性乳房发育和女性面部多毛等，停药后能迅速消失。长期应用可致高血钾，故肾功不良者忌用。n 氨苯喋啶和阿米洛利n 氨苯蝶啶（triamtereme，又名三氨喋呤）为喋啶衍生物。阿米洛利（amiloride）则属吡嗪类化合物。两药同属留钾利尿药。n 【药理作用】n 与螺内酯比，作用较快、较强，且更为短暂，口服后12小时内出现利尿，46小时达高峰，药效持续10小时以上。而阿米洛利的药效持续2224小时。两药均使尿中排出Na+、Cl增多，K+排出减少。n 氨苯喋啶对切除肾上腺的动物亦有利尿作用，因而说明其利尿作用不是通过抑制醛固酮作用而发挥。n 主要是降低远曲小管和集合管膜通透性而抑制Na+K+交换。直接抑制Na+重吸收，使管腔内负电性下降，从而减少K+、H+向管腔内分泌。n 阿米洛利与之相似。n 氨苯蝶啶还有增加尿酸排出作用。n 【临床应用】 n 适用于肝硬化腹水或其他顽固性水肿。n 氨苯蝶啶还可用于痛风病人的利尿。n 【不良反应】 n 少见，偶见嗜唾、恶心、呕吐、腹泻、皮疹，久用致高血钾症，肾功不良者易发生。n 乙 酰 唑 胺 （acetazolamide,diamox）n 为CA抑制剂。其利尿作用较弱。n 目前主要用于非水肿的其他疾病：青光眼；碱化尿液和治疗代谢性碱血症，预防和治疗急性高山反应。第二节 脱水药（dehydrant agents）n 又称渗透性利尿药。n 是在体内不被代谢并以原形经肾排泄的低分子量物质。n 当大量高浓度静脉给予时，不易透入组织而首先增加血浆渗透压而使全身组织脱水，水肿液、组织间液被动摄回血管。n 同时能迅速经肾小球过滤而不被肾小管重吸收，其在肾小管内的渗透压作用亦能阻止原尿的重吸收，因而大大增加尿量。n 在相同浓度时，分子量变小，渗透压变高，脱水能力也变强。n 临床主要用于治疗脑水肿，预防急性肾功能衰竭、青光眼等。n 常用药：n 甘露醇、山梨醇、尿素、高渗葡萄糖。n n 甘露醇（mannitol）n 为已六醇，分子量182，用其高渗（20%）溶液。n 【药理作用】n 1.脱水作用n 甘露醇经静脉注射后主要分布于血液，不易进入细胞和脑组织或眼前房等组织，提高血浆渗透压，使组织内水分摄入血液迅速降低颅内压和眼内压。n 2.利尿作用n 用药10分钟出现利尿作用，23小时作用达高峰，排Na+量达15%，维持68小时。n 其利尿机制：n 血流量增加，血浆胶体渗透压下降，肾血流量增加，肾小球滤过率因而增加；n 近曲小管中形成高渗，使水重吸收减少，并使髓袢升支粗段对NaCl主动重吸收减少，以及肾小管对尿素重吸收减少，肾髓质及乳头部位间液中Na+及尿素的渗透压梯度降低，使髓袢降支及集合管对水的重吸收减少，尿量因而增加。n 此外，血容量增加可使醛固酮和ADH的分泌减少，因而也减少远曲小管与集合管对H2O、Na+重吸收。n 【临床应用】n 1.脑水肿及青光眼n 用于脑瘤，颅脑疾患或组织低氧所致脑水肿。降低青光眼病人眼压，适宜急性青光眼术前应用。n 但有颅内出血者禁用。n 2.预防急性肾功能衰竭n 用于创伤、出血、外科手术、休克、烧伤时的无尿或少尿。 n 【不良反应】n 过快注射可出现暂时性头痛、眩晕和视力模糊。 心功能不全、活动性颅内出血患者禁用。 第二十五章 抗高血压药 antihypertensive agentsn 是指降低动脉血压，主要用于治疗高血压的药物。n 高血压：安静时血压14090mmHg;n 分为：原发性高血压，继发性高血压。n 原发性高血压分为：n 轻度（I期）高血压；中度（期）高血压；重度（期）高血压。一、抗高血压药的分类（一）利尿药n （二）交感神经抑制药n 1.中枢交感神经抑制药：可乐定n 2. 神经节阻断药 n 3. 影响去甲肾上腺素能神经递质药。n 4. 肾上腺素受体阻断药 n （1） 受体阻断药：哌唑嗪。n （2） 受体阻断药：普萘洛尔n （3） 、受体阻断药：拉贝洛尔n （三）影响血管紧张素形成和作用药n 1.血管紧张素转化酶抑制剂：卡托普利n 2.血管紧张素受体阻断药：洛沙坦n （四）血管扩张药n 1.直接舒张血管药：肼屈嗪、硝普钠n 2.钙拮抗药硝苯地平n 3.钾通道开放药：米诺地尔二、各种常用抗高血压药（一）利尿药n 氢氯噻嗪 (hydrochlorothiazide, 双氢克尿噻）n 特点：很少引起体性低血压；很少发生耐受现象；副作用较少而轻；可单用或与其他降压药合用。n 【抗高血压作用】 n 使收缩压和舒张压平均降低约10%，对正常人无降压作用。n 【降压机制】 n 用药初期：n 因排钠利尿作用，细胞外液及血容量降低、心输出量降低而血压降低。n 用药数周：n 由于血管壁细胞内钠浓度降低而使血管平滑肌Na+Ca2+交换减少，细胞内Ca2+浓度降低而对内源性缩血管物质反应性降低，最终使外周阻力降低。n 此外，该药诱导动脉壁产生激肽、前列腺素等扩血管物质也可能参与降压。n 【临床应用 】n 单用、合用（与其他抗高血药合用）治疗各型高血压。不宜用大剂量。n 不良反应n 长期应用可影响体内脂代谢而引起高脂血症、高血糖、低血钾。n 呋塞米n 适用于伴肺水肿或肾衰的高血压或高血压急症。n 留钾利尿药-螺内酯、氨苯碟啶n 适用于高血压伴低血钾症、高尿酸血症或 糖耐受较差者，或原发性醛固酮增高者；也可与噻嗪类合用。n 但注意肾功不良者不宜用留钾利尿药。n (二) 钙拮抗药n 通过阻滞钙通道，使进入细胞内的钙总量减少，小动脉由此松弛，血压随之下降。n 同时具有一定的逆转高血压所致左室肥厚作用。n 常用药：硝苯地平、尼群地平、氨氯地平n 具有轻度交感神经兴奋作用，可使之出现轻到中度的心率加快，有利于克服钙拮抗药减弱心肌收缩力的影响。n 硝苯地平 （nifedipine, 心痛定）n 为二氢吡啶类化合物。n 【作用和应用】n 1.对各型高血压均有明显降压效果，但对正常血压无效；n 2.降压时伴反射性心率增加、肾素活性增加；n 3.作用快（30分钟显效），持续时间短（约 3h,T1/2约34h),用药一周后还具利尿作用，但不减少血容量。 n 单用或与受体阻断药、利尿药合用于治疗各型高血压。n 常见不良反应：头晕、头痛，心悸、皮疹、踝部水肿，咳嗽等。不宜用于心肌缺血的高血压患者，更应避免大剂量使用。 n 氨氯地平 amlodipinen 为新一代长效二氢吡啶类钙拮抗药。n 起效缓和，对心脏无明显影响，主要对血管平滑肌具较高选择性，也能逆转左室肥厚。n 用药1 2周内出现明显降压，68周达最大降压效果。n 用于高血压；稳定型或变异性心绞痛。n 不良反应：n 头痛，水肿，心悸，头晕，恶心，腹痛等。少数情况下可见瘙痒，皮疹，呼吸困难，肌肉痉挛，消化不良。n (三) 肾上腺素受体阻断药n （1） 受体阻断药n 哌唑嗪 prazosin n 药理作用n 1.选择性阻断外周(小动脉、小静脉)血管受体，使血管舒张，外周阻力下降而使血压下降。其效能与可乐定相似，比酚妥拉明强10倍，因而为中等偏强的降压药。n 2.降压同时不改变心输出量，不降低肾血流及肾小球滤过率，且不伴心率增加（此与酚妥拉明不同）。n 3.因舒张小动脉、小静脉，由此使心脏前后负荷均降低。故可使心功能降低者恢复其心功能。n 4.可提高血中HDL浓度，因而对高血脂症患者有利。 n 【应用及注意事项】n 适用于中型以上高血压及伴肾功能不良者。n 与利尿药合用效果好，还可用于治疗充血性心力衰竭。 n 副作用少，且不严重。有首剂现象（体位性低血压、晕厥、心悸）。减量或睡前服可避免。n （2） 受体阻断药n 普萘洛尔(propranolol, 心得安)n 【抗高血压作用 】n 1. 中枢受体阻断；n 2. 心脏受体阻断；n 3. 肾小球球旁细胞受体阻断（抑制肾素分泌）；n 4. 外周突触前膜受体阻断；n 5.增敏压力感受器；n 6.增加前列环素的合成而降压。n 【临床应用】n 轻、中度高血压。对高血压伴心绞痛者可减少发作。n 对心排血量偏高或肾素活性偏高者效果好。 对冠心病、脑血管病变及夹层动脉瘤性高血压尤为适用。n 宜从小剂量开始（4060mg），每周增加20mg，以不超过300mg为宜。n （3） 、受体阻断药n 拉贝洛尔（labetalol，柳胺苄心定）n 对、受体均有阻断作用，其中对受体阻断作用较阻断受体强510倍。n 降压作用温和，对安静时心率无明显影响，对心排血量亦无明显影响。n 可用于各型高血压。n （四）影响血管紧张素形成和作用药n 1.血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）n 目前使用的有：n 卡托普利(captopril, 开博通)n 依那普利(enalapril，悦宁定)n 赖诺普利(lisinopril)n 福辛普利(fosinopril)、贝那普利(benazepril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(rampril) n 群多普利(trandolapril)等。n 【作用】 n 1. 降压n 降低全身血管阻力、平均动脉压，对高血压具有较好的降压作用；n 2. 改善心功能n 降低肺楔压、右房压，左室充盈压、LVEDP、降低室壁张力，降低前后负荷而改善心脏舒缩功能，增加心输出量；n 3.保护心肌n 扩张冠状血管，增加冠脉流量，保护缺血心肌，减轻缺血再灌注损伤及心律失常；n 4.利尿n 降低肾血管阻力，增加肾血流量和肾小球滤过率而利尿；n 5. 抑制心肌肥厚及血管重构n 【作用机制】n ACEI主要抑制ACE而影响RAAS系统功能n 1.抑制整体RAAS的Ag形成；n 2.抑制局部RAAS的Ag形成。此是长期用药引起降压的关键作用；n 3.减少缓激肽的降解。n 【临床应用】 n 各型原发性高血压，中、重度高血压宜与利尿药或受体阻断药合用。n 肾性高血压；n 糖尿病肾病高血压；n 顽固性充血性心力衰竭；n 缺血性心肌病。n 2.血管紧张素受体（AT）阻断药n AT分为AT1和AT2两种亚型。其中AT1在血管功能的稳定性中起重要调节作用。目前药物主要作用于AT1而产生降压作用。n 氯沙坦（losartan）n 缬沙坦（valsartan）n 坎地沙坦（candesartan）n 厄贝沙坦(irbesartan)n 依普沙坦(eprosartan)n 替米沙坦(telmisartan)n 洛沙坦（losartan，氯沙坦，科素亚，COZZAR）n 【药理作用】n 与AT1受体易逆性结合而阻断Ag与AT1的结合，由此阻断Ag的血管收缩效应及醛固酮分泌效应，血压由此下降。降压强度与依那普利相似。n 一般用药后36周出现最大降压效应。n 同时，具肾脏保护和脑血管保护作用，能促进尿酸排泄。n 【临床应用】 n 用于各型高血压，心肌肥厚性心衰n 不适用于左心收缩功能不全及进行性肾损害的病人。n 【不良反应】n 偶见直立性低血压，胃肠道不适、头痛、头晕。n 伴肾脏疾病或用留钾利尿药病人可出现高钾血症。三、其他抗高血压药n (一)交感神经抑制药n 1.中枢交感神经抑制药n 可乐定（Clonidine, 氯压定）n 作用及应用 n 特点：降压中等偏强、快、短；降压时伴心率减慢、心输出量降低；抑制肾素分泌；抑制胃肠道分泌及蠕动；具镇静作用。n 适用于中度、重度高血压，与利尿药或扩血管药合用于其他药无效时，尤其适用于兼有消化道溃疡的高血压病人。n 肌肉注射、静脉用于高血压危象；也可用于吗啡类镇痛药成瘾者的戒毒治疗。n 作用机理n （1）选择性激动延髓孤束核次一级神经元（抑制性神经元）突触后膜的2受体，引起降压和镇静；n （2）激动延髓腹外侧核吻侧端的I1咪唑啉受体；n （3）引起内源性阿片肽释放而使血压降低和引起镇痛；n （4）激动外周交感神经突触前膜的2受体及相邻的I1咪唑啉受体。n 不良反应 n 口干，嗜睡，心率下降，偶有直立性低血压、水、钠储留。撤药征候群。n 莫索尼定（moxonidine）n 激动延髓腹外侧核吻侧端I1咪唑啉受体而降压。n 用于轻、度、中度高血压。n (二)神经节阻断药：美加明、咪噻吩。n (三)影响去甲肾上腺素能神经递质药：利血平、胍乙啶。n （四）血管舒张药n 1.直接舒张血管药n 肼屈嗪（hydralazine, 肼苯哒嗪）n 作用与应用n 扩张小动脉而降压。与其他降压药合用于度中以上高血压。如与受体阻断药、利尿药等合用。n 硝普钠（sodium nitroprusside）n 扩张小动脉而降低后负荷，减少回心血量而降低前负荷。对心脏、中枢神经系统无作用。n 降压作用强、短。仅能静脉给药。静脉给药后停药25分钟作用消失。具有快速耐受性。n 适用于高血压危象，还可用于顽固性充血性心力衰竭，改善冠心病患者的心绞痛。n (五) 钾通道开放药n 米诺地尔（minoxidil,长压定 loniten）n 强效扩张小动脉，作用时间长，无蓄积性。n 其血流动力学作用与肼屈嗪相似而更强。降压机制为激活血管平滑肌的ATP敏感的钾通道，促进钾外流而使细胞膜超极化，血管平滑肌由此舒张。n 用于重度高血压及其他降压药无效时。常与利尿剂、受体阻断剂合用。第二十六章 治疗充血性心力衰竭的药物第一节 CHF的病理生理学 及治疗CHF药物的分类充血性心力衰竭（ congestive heart failure, CHF ，又称为慢性心功能不全）是各种心血管、代谢性疾病导致的心肌受损而使心室肌收缩和/或舒张功能障碍的一种病理生理状态。n 表现为对心功能的严重影响：n 心肌受损而致收缩性降低，心排血量减少 ； 由于作用，心脏不能有效泵出血液而使残余血量增多，同时由于交感神经兴奋对血管的收缩作用使心脏射血阻力增加，由此导致前、后负荷增加；n 由于代偿性作用而使心率加快；n 前负荷增加使室壁张力增加，心室过度扩张；n 前述综合作用结果使心肌耗氧量增加。n 的病理生理机制与多种调节机制和受体信息转导系统变化有关：n 交感神经系统激活：n 为早期代偿机制，快速调节可使上述情况有所改善，但一定时间以后则使病情恶化，形成恶性循环；n RAAS 激活：n 为缓慢调节机制，此使血管阻力增加，水钠潴留,同样使病情恶化；n 精氨酸加压素（AVP）、内皮素(ET）、肿瘤坏死因子（TNF）增多：n 使血管收缩以维持血压但又使后负荷大大增加而恶化病情。尤其是CHF晚期发病与此关系密切；n 其他内源性调节变化：n 心房利钠因子（ANF）、PGE2、PGI2 可使血管舒张，排钠利尿，改善肾血灌注状况，抑制肾素和醛固酮分泌,但此变化不足以同前述因素抗衡；内皮细胞松驰因子（EDRF，即NO）释放减少也使心衰进一步恶化；n 心肌细胞受体密度降低，与G蛋白脱偶联，兴奋性Gs减少，抑制性Gi增加，腺苷酸环化酶减少，cAMP 含量因而下降。n 抗心衰药分类：n 一、肾素血管紧张素醛固酮系统抑制药n (一)血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）-卡托普利等。n (二) 血管紧张素受体拮抗剂-氯沙坦等。n (三) 醛固酮拮抗药：螺内酯。n 二、受体阻断药-美托洛尔、卡维地洛等。n 三、利尿药-氢氯噻嗪、呋塞米等。n 四、强心苷 - 地高辛等。n 五、其他治疗CHF的药物n （一）血管扩张药n 硝普钠、硝酸异山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪等。n (二)钙通道阻滞药n (三) 非强心苷类正性肌力作用药n 1.儿茶酚胺类（1受体激动药）- 多巴胺、多巴酚丁胺、异布帕明等。n 2.磷酸二酯酶抑制药 Phosphodiesterase- inhibitor-米力农、维司力农等。 n 第二节 肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药n 一、血管紧张素转化酶抑制药n 【治疗CHF的作用机制】 n 1抑制RAAS，降低交感神经活性而降低外周血管阻力，降低心脏后负荷。 n 2减少醛固酮生成 ，减轻钠水潴留，降低心脏前负荷。n 3抑制心肌及血管重构。n 【临床应用】n ACEI对各阶段心力衰竭者均有有益作用，故现已与利尿药一起作为治疗心力衰竭的一线药物广泛用于临床，特别是对舒张功能障碍性心力衰竭者疗效明显优于传统药物地高辛。n 常用药：卡托普利（captopril) ，依那普利（enalapril)n 二、血管紧张素受体拮抗药n 本类药物可直接阻断Ang与其受体的结合，发挥拮抗作用。它们对ACE途径产生的Ang及对非ACE途径，如糜酶（chymases）途径产生的Ang都有拮抗作用；因拮抗Ang的促生长作用，也能预防及逆转心血管的重构。n 本类药物对CHF的作用与ACE抑制药相似，不良反应较少，常作为对ACE抑制药不耐受者的替代品。n 三、抗醛固酮药 n 临床研究证明，在常规治疗的基础上，加用螺内酯（spironolacton）可明显降低CHF病死率，防止左室肥厚时心肌间质纤维化，改善血流动力学和临床症状。n CHF时单用螺内酯仅发挥较弱的作用，但与ACE抑制药合用则可同时降低Ang及醛固酮水平，既能进一步减少患者的病死率，又能降低室性心律失常的发生率，效果更佳。第三节 利尿药n 利尿药在心衰的治疗中起着重要的作用，目前仍作为一线药物广泛用于各种心力衰竭的治疗。n 利尿药促进Na+、H2O的排泄，减少血容量，降低心脏前负荷，改善心功能；降低静脉压，消除或缓解静脉淤血及其所引发的肺水肿和外周水肿。n 对CHF伴有水肿或有明显淤血者尤为适用。 n 轻度CHF：单用噻嗪类； n 中、重度CHF：袢利尿药或噻嗪类与留钾利尿药合用；n 单用噻嗪类疗效不佳者:袢利尿药或噻嗪类与留钾利尿药合用；n 严重CHF、慢性CHF急性发作、急性肺水肿或全身浮肿者：静脉注射呋塞米。n 留钾利尿药作用较弱，多与其它利尿药如袢利尿药等合用，能有效拮抗RAAS激活所致的醛固酮水平的升高，增强利尿效果及防止失钾，还可抑制胶原增生和防止纤维化。第四节 受体阻断药n 心衰时应用受体阻断药虽有抑制心肌收缩力，加重心功障碍的可能，但对卡维地洛（carvedilol）、比索洛尔（bisoprolol）和美托洛尔（metoprolol）的临床试验证明，长期应用可以改善CHF的症状，提高射血分数， 改善患者的生活质量，降低死亡率。n 目前已被推荐作为治疗慢性心力衰竭的常规用药。 n 【治疗CHF的作用机制】n 1. 拮抗交感活性 n 使血管扩张，增加心肌血流，抑制RAS和血管加压素的作用。n 2. 抗心律失常与抗心肌缺血作用n 减慢心率，减少耗氧量，降低CHF猝死率。n 3. 受体上调作用n 【临床应用】 n 受体阻断药主要用于扩张型心肌病。n 对扩张型心肌病及缺血性CHF，长期应用可阻止临床症状恶化、改善心功能、降低猝死及心律失常的发生率。故应注意选择适应证，应用时宜从小剂量开始，并与强心苷合并应用，以消除其负性肌力作用。宜用于心功稳定的-级CHF患者。n 第五节 强心苷n 强心苷（cardiac glycoside）是一类有强心作用的苷类化合物。能选择性作用于心脏并加强心肌收缩力。n 临床主要用于治疗充血性心力衰竭（CHF）及某些心律失常。n 【来源及化学】n 【药理作用】n 1. 对心脏的作用n （1）正性肌力作用（positive inotropic action）：n 强心苷对正常心脏、衰竭心脏均有效，且呈剂量依耐性。其加强心肌收缩力的特点为：n 提高收缩时的最高肌张力; 加快肌张力上升速度，使心肌收缩变得敏捷，以致收n 缩期缩短而舒张期相对延长，回心血量增加； n (2)负性频率作用（negative chronotropic action）：即减慢心率作用。n 治疗量强心苷对正常心率影响小，但对心功能不全伴有心率加快者，则可显著减慢心率。n 机制：n 压力反射增强，增加心肌对迷走神经的敏感性。（3）对心肌电生理的影响电生理特性窦房结心房房室结浦肯野纤维自律性降低增高传导性加快减慢有效不应期缩短延长缩短n 2.对神经系统的作用 n 该药能明显增加交感神经节前、节后纤维的神经冲动发放，引起心房纤颤和室性心动过速。其减慢心率和抑制房室传导也与兴奋脑干副交感神经中枢有关。n 同时，中毒时对视神经中枢及大脑也具明显作用。n 3. 利尿作用n 间接作用（心功能改善致肾血流增加）和直接作用（抑制肾小管细胞间质侧Na+-K+-ATP酶）导致尿量增加。 【临床应用】n 1.慢性心功能不全:n 对伴有心房纤颤或心室率快的心功能不全疗效最好。n 对瓣膜病、风湿性心脏病（高度二尖瓣狭窄的病例除外）、冠状动脉硬化性心脏病，尤其是心脏已扩大者，如高血压所引起的心功能不全也有较好的疗效。n 对肺源性心脏病、严重心肌损伤，或者活动性心肌炎者，如风湿活动期，甲状腺功能亢进、重症贫血以及维生素B1缺乏等疾病所诱发的心功能不全疗效比较差，且容易发生中毒。n 对伴有机械性阻塞的心功能不全如缩窄性心包炎、高度二尖瓣狭窄等疗效不好甚至无效。n 2.治疗某些心律失常 n （1）心房纤颤：强心苷通过兴奋迷走神经或对房室结的直接作用，增加房室结中隐匿性传导，此外，反射性地兴奋迷走神经，从而抑制窦房结引起心率减慢。n （2）心房扑动：强心苷可因缩短心房的有效不应期，使扑动变为纤颤。因为强心苷在心房纤颤时更易增加隐匿性传导而减慢心室率。n （3）室上性阵发性心动过速n 【毒性反应及其防治】 n 1.强心苷的毒性反应 n （1）胃肠道反应：n （2）中枢神经系统反应及视觉障碍：n （3）心脏反应：n 强心苷中毒的主要危险是心律失常。毒性反应中约有50%的病例发生不同程度的心律失常。 n 快速型心律失常：n 房室传导阻滞：n 窦性心动过缓：n 强心苷引起各种心律失常与Na+- K+ATP酶受抑制有直接关系。n 因为Na+- K+ATP酶的高度抑制可使心肌细胞严重失钾，从而使心肌细胞静息膜电位或最大舒张期电位变小（即负值变小），接近阈电位易被激动，提高其自律性。其次也与强心苷引起的迟后除极有关。n 2. 强心苷中毒的预防n （1）密切观察n （2）注意影响心肌对强心苷敏感性增加的因素：n 病理状态；n 低血钾、低血镁；n 酸血症，碱血症；n 低氧n 老年患者；n 合并应用奎尼丁、排钾利尿药、维拉帕米等