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Home Pfizers Potential Mega-Blockbuster Breast Cancer Drug 辉瑞口服乳腺癌药物帕博西尼(palbociclib)Pfizers Potential Mega-Blockbuster Breast Cancer Drug 辉瑞口服乳腺癌药物帕博西尼(palbociclib)9月5日辉瑞公司的口服乳腺癌药物帕博西尼(palbociclib, Ibrance, 帕博西林)能否成为重磅炸弹产品？帕博西尼 (Palbociclib)是近来备受关注的也是辉瑞最重要实验药物之一，2月3日FDA提前批准辉瑞CDK4/6双克制剂Palbociclib（商品名Ibrance）作为一线药物治疗ER阳性、HER2阴性乳腺癌，比原定4月13日的PDUFA日期提前两个多月。分析人士估计，palbociclib每年销售额最高可达到30亿-50亿美元之多。在一项2期临床研究中，使晚期乳腺癌患者的无进展生存期(PFS)平均增长一倍，但对患者总生存期(OS)未显示有记录学意义上的明显改善。据研究人员4月在圣地亚哥举办的美国癌症研究协会会议上发布的最新数据显示，雌激素受体阳性转移性乳腺癌患者在合并使用Palbociclib与抗雌激素药物来曲唑时，其PFS平均为20.2个月，相比之下，单独使用来曲唑的患者其PFS平均为10.2个月。辉瑞公司决定在今年第三季度根据乳腺癌实验药物Palbociclib的2期临床实验成果即向美国食品药监局（FDA)申请上市批准，Palbociclib（又名PD-0332991）最早进入人们视野的是在圣安东尼奥乳腺癌会议上（SABCS），一经发布就引起行业广泛关注。Palbociclib是一种口服的细胞周期素依赖性激酶4、6的克制药物，重要通过调节细胞周期发挥作用。Palbociclib重要通过克制CDK4/6活性来制止细胞由G1期到S期进而克制DNA的合成。辉瑞的Palbociclib究竟何时上市还不得而知。但是，辉瑞公司于决定在今年终三季度根据2期临床实验成果即向美国食品药监局申请上市批准，而不会等待3期临床实验成果。估计，如果这款药物可以获得批准，其年销售额也许会达到50亿美元(约合人民币309.98亿元)。礼来公司表达，目前研究人员正在进行这种药物的三期临床研究实验设计，今年7月份有望启动3期研究，估计在完毕。分析师预测ABemaciclib(LY2835219)到2026年的销售峰值会达到6.5亿美元。辉瑞在乳腺癌患者中正进行这款药物的3期临床实验，以及治疗其他类型癌症的初期实验。Palbociclib是一种CDK-4/6克制剂，以在癌症中起作用的一对周期素依赖性激酶为靶点。目前正在开发同类药物的公司有诺华的LEE011与礼来药物Bemaciclib(LY2835219)。一项小型实验发现，礼来实验药物LY2835219在单独使用时，能使转移性雌激素阳性乳腺癌妇女的肿瘤缩小25%，同组中55%妇女的肿瘤得到稳定。Palbociclib在这一竞赛中仍是一款有待观测的药物，但礼来在这一竞赛中正逐渐缩小与辉瑞的差距。商品名：Ibrance通用名：Palbociclib别名:GPD-0332991中文名： 帕博西尼, 帕博西林, 帕波克利, 帕布昔利布英文化学名:6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl) amino) pyrido2,3-d pyrimidin-7(8H)-oneCAS 登录号:571190-30-2(palbociclib, 帕博西尼), 827022-33-3 (palbociclib isethionate, 帕博西尼羟乙基磺酸盐)适应症： 乳腺癌作用机制: 全球首个CDK4/6激酶克制剂批准时间： 2月3日 (美国)费用: 每月$9850销售额()：50亿美元美国专利号码: US6936612(从下载US6936612专利), US7208489, US7456168知识产权状况: 专利到期 : 2023年1月22日 (US6936612), 2023年1月16日 (US7208489, US7456168)药物公司： 辉瑞Sources:Dhillon, Sohita. Palbociclib: First Global Approval.Drugs (), 75(5), 543-551.Xu, Xuenong.Method for preparing palbociclib. Faming Zhuanli Shenqing (), CN A 0408发明发布一种帕博西尼的制备措施. 申请发布号：CNA. 申请发布日：.04.08. 申请号： 申请日：.11.26. 申请人：苏州明锐医药科技有限公司. 发明人：许学农 地址：江苏省苏州市工业园区联丰商业广场1幢1305室 215000摘要： 本发明揭示了一种帕博西尼(Palbociclib，I)的制备措施，其制备环节涉及：通过易得原料1-(4-氨基-2-取代基-5-嘧啶)乙酮(II)与乙酰乙酸酯(III)发生环合反映生成6-乙酰基-5-甲基-2-取代基-吡啶并2，3-d嘧啶-7(8H)-酮(IV)；该中间体(IV)与卤代环戊烷(V)发生取代反映生成6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-取代基-吡啶并2，3-d嘧啶-7(8H)-酮(VI)；中间体(VI)与4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(VII)发生缩合和水解反映制得帕博西尼(I)。该制备措施原料易得，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产Xu, Xuenong.Method for preparation of palbociclib. Faming Zhuanli Shenqing (), CN A 0325.发明发布帕博西尼的制备措施. 申请发布号：CNA. 申请发布日：.03.25. 申请号： 申请日：.11.26. 申请人：苏州明锐医药科技有限公司. 发明人：许学农 地址：江苏省苏州市工业园区联丰商业广场1幢1305室 215000摘要：本发明揭示了一种帕博西尼(PalbOciclib，I)的制备措施，其制备环节涉及：2-乙酰基-2-丁烯酸甲酯与丙二睛在碱性条件下发生环合反映生成1，4，5，6-四氢-2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基-6-氧-3-吡啶甲腈(II)；中间体(II)与卤代环戊烷(III)在缚酸剂作用下发生取代反映生成N-环戊基-1，4，5，6-四氢-2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基-6-氧-3-吡啶甲腈(IV)；中间体(IV)与N-5-(1-哌嗪基)-2-哌啶基胍(V)发生缩合反映生成6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基氨基-5，6-二氢吡啶并2，3-d嘧啶-7(8H)-酮(VI)；中间体(VI)与硒酸钠发生脱氢反映制得帕博西尼(I)。该制备措施原料易得，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产。Wu, Yusheng; Niu, Chengshan; Zou, Dapeng; Zhang, Sen; Guo, Ruiyun; Li, Jingya. Deuterated palbociclib derivative, its preparation and application. Faming Zhuanli Shenqing (), CN A 0325.发明发布 一种氘代Palbociclib衍生物、制备措施及应用.申请发布号：CNA. 申请发布日：.03.25.申请号：10623485X. 申请日：.11.07.申请人：郑州泰基鸿诺药物科技有限公司. 发明人：吴豫生;牛成山;邹大鹏;张森;郭瑞云;李敬亚. 地址：450052 河南省郑州市大学路75号摘要： 本发明公开了一种氘代Palbociclib衍生物、制备措施及应用，该氘代Palbociclib衍生物的构造式如式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)所示。本发明的氘代Palbociclib衍生物，通过对Palbociclib的选择性氘代，改善了药物的药代性质，进而提高了药物的疗效、安全性和耐受性；本发明的氘代Palbociclib盐，提高了药物的溶解度和溶出速率；氘代Palbociclib衍生物的合成，为合成新型抗肿瘤药物提供了新的化合物，其与Palbociclib具有类似的生物活性，具有良好的药物应用前景。|Ibrance Palbociclib Synthesis Patent|帕博西尼的制备专利| Mark Barvian, Richard John Booth, John Quin, III, Joseph Thomas Repine, Derek J. Sheehan, Peter Laurence Toogood, Scott Norman Vanderwel, Hairong Zhou, 2-(Pyridin-2-ylamino)-pyrido2,3-dpyrimidin-7-ones. US patent number: US6936612 (download pdf file from ), Also published as: CA2473026A1, CA2473026C, CNA, CNB, CNA, CNB, CNA, CNB, DE60303009D1, DE60303009T2, EP1470124A1, EP1470124B1, US7208489, US7456168, US0149001, US0137214, US0179118, WO062236A1, WO062236A8. Publication date: Aug 30, .Original Assignee: Warner-Lambert CompanyMark Barvian, Richard John Booth, John Quin, III, Joseph Thomas Repine, Derek J. Sheehan, Peter Laurence Toogood, Scott Norman Vanderwel, Hairong Zhou, 2-(pyridin-2-ylamino)-pyrido 2,3-dpyrimidin-7-ones . US patent number: US7208489 (download pdf file from ), Also published as: CA2473026A1, CA2473026C, CNA, CNB, CNA, CNB, CNA, CNB, DE60303009D1, DE60303009T2, EP1470124A1, EP1470124B1, US6936612, US7456168, US0149001, US0137214, US0179118, WO062236A1, WO062236A8. Publication date: Apr 24, . Original Assignee: Warner-Lambert CompanyFinn, Richard S.; Crown, John P.; Lang, Istvan; Boer, Katalin; Bondarenko, Igor M.; Kulyk, Sergey O.; Ettl, Johannes; Patel, Ravindranath; Pinter, Tamas; Schmidt, Marcus; et al. The cyclin- dependent kinase 4 /6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first- line treatment of oestrogen receptor- positive, HER2- negative, advanced breast cancer (PALOMA- 1 /TRIO- 18) : a randomised phase 2 study. Lancet Oncology (), 16(1), 25-35.Morgan, Adam J. Deuterated palbociclib as therapeutic agents. PCT Int. Appl. (), WO 150925 A2 0925Peter L. Toogood, Patricia J. Harvey, Joseph T. Repine, Derek J. Sheehan, Scott N. VanderWel, Hairong Zhou, Paul R. Keller, Dennis J. McNamara, Debra Sherry, Tong Zhu, Joanne Brodfuehrer, Chung Choi, Mark R. Barvian, and David W. Fry;Discovery of a Potent and Selective Inhibitor of Cyclin-Dependent Kinase 4/6; Journal of Medicinal Chemistry, , 48(7),2388-2406;Scott N. VanderWel, Patricia J. Harvey, Dennis J. McNamara, Joseph T. Repine, Paul R. Keller, John Quin III, R. John Booth, William L. Elliott, Ellen M. Dobrusin, David W. Fry, and Peter L. Toogood; Pyrido2,3-dpyrimidin-7-ones as Specific Inhibitors of Cyclin-Dependent Kinase 4; Journal of Medicinal Chemistry,48(7),2371-2387;Erdman, David Thomas et al;Preparation of 2-(pyridin-2-ylamino)-pyrido2,3-dpyrimidin-7-ones;PCT Int. Appl., WO032157 (download PDF file from )Sharpless, Norman E. et al;Hematopoietic protection against chemotherapeutic compounds using selective cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors;PCT Int. Appl., WO039997 (download PDF file here)Dirocco, Derek Paul et al;Protection of renal tissues from schema through inhibition of the proliferative kinases CDK4 and CDK6;PCT Int. Appl., WO068381 (download PDF file here)Logan, Joshua E.et al.;PD- 0332991, a potent and selective inhibitor of cyclin-dependent kinase 4/6, demonstrates inhibition of proliferation in renal cell carcinoma at nanomolar concentrations and molecular markers predict for sensitivity; Anticancer Research (), 33(8), 2997-3004.Phase III Study Evaluating Palbociclib (PD-0332991), a Cyclin-Dependent Kinase (CDK) 4/6 Inhibitor in Patients With Hormone-receptor-positive, HER2-normal Primary Breast Cancer With High Relapse Risk After Neoadjuvant Chemotherapy “PENELOPEB”;ClinicalTrials.gov number:NCT01864746;currently recruiting participants(as of January 2, )A Randomized, Multicenter, Double-Blind Phase 3 Study Of PD-0332991 (Oral CDK 4/6 Inhibitor) Plus Letrozole Versus Placebo Plus Letrozole For The Treatment Of Postmenopausal Women With ER (+), HER2 (-) Breast Cancer Who Have Not Received Any Prior Systemic Anti Cancer Treatment For Advanced Disease;ClinicalTrials.gov number:NCT01740427;currently recruiting participants(as of January 2, )Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 Trial Of Fulvestrant (Faslodex) With Or Without PD-0332991 (Palbociclib) +/- Goserelin In Women With Hormone Receptor-Positive, HER2-Negative Metastatic Breast Cancer Whose Disease Progressed After Prior Endocrine Therapy;ClinicalTrials.gov number:NCT01942135;currently recruiting participants(as of January 2, )A Randomized, Multicenter, Double-Blind Phase 3 Study Of PD-0332991 (Oral CDK 4/6 Inhibitor) Plus Letrozole Versus Placebo Plus Letrozole For The Treatment Of Postmenopausal Women With ER (+), HER2 (-) Breast Cancer Who Have Not Received Any Prior Systemic Anti Cancer Treatment For Advanced Disease;ClinicalTrials.gov number:NCT01740427;currently recruiting participants(as of Feb 3, )Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 Trial Of Fulvestrant (Faslodex) With Or Without PD-0332991 (Palbociclib) +/- Goserelin In Women With Hormone Receptor-Positive, HER2-Negative Metastatic Breast Cancer Whose Disease Progressed After Prior Endocrine Therapy (PALOMA-3);ClinicalTrials.gov number:NCT01942135;currently recruiting participants(as of Feb 3, )Update (April 23, ): In April, , Pfizer announced that the phase III PALOMA-3 trial of its cyclin-dependent kinase 4/6 (CDK 4/6) inhibitor palbociclib was stopped early after meeting its primary endpoint of improved progression-free survival when combined with fulvestrant in women with hormone receptor (HR)-positive, HER2-negative metastatic breast cancer who had previously progressed on endocrine therapy.close .blog-post-excerpt#post-35Author: hwansunPosted in: 未分类险些被扼杀在摇篮里的抗癌新药8月27日在数年的药物研发进程中，一种可以干扰细胞分裂的化合物的浮现，给癌症研究领域面临的困境带来了新的生机。近年来，癌症治疗领域的进展无疑令人感到有些心灰意冷。诸多新药往往只可以使病程停滞数周而已。今年4月，于加利福尼亚州圣地亚哥召开的癌症领域会议上，来自加州大学洛杉矶分校（UCLA）的肿瘤学家Richard Finn报道说，患转移性乳腺癌的妇女，如在原则用药中加入palbociclib，可以使肿瘤生长停滞时间延长到本来的两倍由原先的中位数10个月提高到中位数20个月。“尽管科学家始终在努力，但之前还没有其他研究发现通过加入一种新的药物，可以如此明显地延长无恶化生存期（progression-free survival），” Finn对与会者这样说。但是，这一成果并不能完全消除人们对这一新药，以及它所代表的新的治疗手段的疑虑。Finn所讨论的palbociclib II期实验中，招募了165名妇女。目前来看，推断上述联合用药方式可以比原则疗法具有更好的延长患者生存期的作用，恐怕为潮流早。然而，由制药业巨头Pfizer（辉瑞）进行研发的药物palbociclib，无论如何还是成为了癌症领域的焦点。“研究数据的确令人印象深刻，也超过了人们的预料，” Frank McCormick说，她是加州大学旧金山分校的资深癌症研究者，在药物研发领域扮演者排头兵的角色。Palbociclib的研发进程是漫长而曲折的。该物质可以追溯到1995年，是由Parke-Davis公司的研究者发起的一种项目的成果，而这家公司如今已经被辉瑞收购。Palbociclib可以阻断细胞周期中的核心酶类，细胞周期指的是从一次分裂完毕开始到下一次分裂结束所经历的一系列过程。越来越多的科学研究成果表白，Palbociclib具有用于乳腺癌治疗的潜力。最后，这一化合物在Pfizer收购Parke-Davis后，由来自Parke-Davis公司的研究团队成功合成，但接下来，这一极具潜力的药物却被Pfizer束之高阁。最后，许多Pfizer之外的科学家，耗费了许多心力，才终于阐明了该药物的价值。Palbociclib“给整个细胞周期研究领域注入了新的活力，”另一位来自UCLA的肿瘤学家Dennis Slamon这样说，她也参与了该药物治疗乳腺癌的实验。“目前来看，这一药物至少在相称长一段时间，都会备受瞩目，”Clifford Hudis说，她是来自位于纽约的纪念斯隆凯瑟琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Cente）的肿瘤学家，也是美国临床肿瘤学学会（ASCO）的前任主席。她也为palbociclib的浮现感到十分兴奋，不仅仅是该药物给患转移性乳腺癌的妇女所带来的福音，还涉及即将进行的用于初期乳腺癌治疗的筹划，这有也许最后治愈患者。“这是不费吹灰之力的事情。”目前，至少尚有六个其他类型的肿瘤，在进行palbociclib的临床实验。今年六月，在ASCO的年会上，Novartis（诺华制药）和Eli Lilly（礼来）也展示了她们所研发的与palbociclib非常相似的药物，其初期实验成果令人十分满意，在针对黑色素瘤患者及肺癌患者的临床实验中，往往可以长时间地使肿瘤缩小或者制止肿瘤进一步生长。“这阐明了此类药物的应用范畴很广，”Thehang Luu推测，她是来自美国加州但愿之城癌症中心的肿瘤学家，“我们目前所理解的还只是皮毛而已。”Palbociclib及其类似药物的特殊吸引力在于细胞周期的特性。癌症的靶向治疗药物，如赫赛汀（Herceptin）和特罗凯（Tarceva）都是针对细胞内生长因子构成的网络中的一条通路的；很难通过一种药物，对抗如此繁复的信号通路及反馈环路。而细胞周期则不是这样的网状通路；相反，它是单行线。因此，从理论上来讲，只要可以封闭该通路上任何一种因子，就可以制止癌细胞的疯狂增殖。人体细胞周期被分为四个期：G1、S、G2和M（有丝分裂）。20世纪70年代到80年代，在三种不同有机体内进行的一系列实验，最后发现了细胞周期内那些核心的分子。这一重大发现，也为Leland Hartwell、Tim Hunt和Paul Nurse三位科学家赢得了的诺贝尔生理学与医学奖。细胞周期蛋白（cyclins）和细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）连锁驱动细胞周期的进程。到1995年，有诸多研究证据表白，原本人们熟知的细胞周期蛋白D与CDK4或者CDK6构成的复合物，行使驱动细胞周期从G1期进入S期的功能（见图），事实上，它们还与失控的细胞分裂和肿瘤生长有关。“在早前人们就已经明白，在绝大部分癌症中，这一途径中不同的组件都会以这样或那样的方式浮现突变，”来自加州大学旧金山分校的McCormick说。这一机制使得CDK4/6系统成为克制性化合物的一种核心靶点。1995年，医疗保健公司Warner-Lambert的药物研发分支Parke-Davis开始与McCormick接洽，但愿可以合伙。合伙工作在那一年于Parke-Davis位于密歇根安阿伯的实验室顺利开始。研究者们使用实验室制备的CDK4和其他由Onyx提供的细胞周期蛋白质，去寻找那些可以特异性克制CDK4的化合物。生物化学家DaveFry（右）及化学家PeterToogood在Parke-Davis公司研发具有极大前景的抗癌药物palbociclib的工作中做出了重要奉献。由于许多CDK家族的物质几乎是同样的，“因此，只被一种具有特意选择性的CDK4克制剂是很困难的，”曾经在Parke-Davis公司任职的生物化学家Dave Fry说，她和化学家Peter Toogood共同负责该研发项目。“诸多制药公司都没能获得有效的特异性药物，最后都只能采用广谱CDK克制剂类药物作为主打产品。”但是，通过六年的辛勤工作，这两位伙伴终于获得了成功，她们采用了很巧妙的筛选措施，将非特异性的化合物清除掉。她们在成功合成的palbociclib，最初叫做PD-0332991，浮现得十分及时。但是在当时，许多其她公司已经将那些特异性并不高的CDK克制剂类物质投入临床实验了，固然，成果并不抱负。由于这些广谱类药物的CDK靶点太多，因此会对机体正常细胞导致太多的损伤。“它们毒性太高，”Slamon指出。因此，如果使用这些药物进行治疗时，当所用剂量足以阻断肿瘤细胞的细胞周期进程时，同步产生的毒性已通过高，这就使得此类药物很难投入实际使用。不久，也有研究发现，细胞周期进程中的组件诸多均有冗余，不禁让许多研究者产生疑问，仅仅封闭其中一种，与否真的可以制止肿瘤的进展。最后，绝大部分针对细胞周期的抗癌药物研发也临时陷入了停滞。“所有事情都临时搁置，我想，是由于人们对此失去了热情，”Slamon说。一种重要的公司合并使PD-0332991项目被搁置。，Pfizer收购瑞典-美国合资制药巨头公司Pharmacia，这使Pfizer获得了大批抗癌药物，都将竞争有限的临床实验资源。接下来浮现的是有些混乱的局面，生物学家Dick Leopold说。她在1989年到间，任安阿伯实验室的负责人。“固然，有些是与上层权力有关的事件，”她说。“不断浮现管理、构造重组等问题。”，Pfizer关闭了安阿伯的癌症研究实验室，这反而给了PD-0332991一种机会。“在这一行，任何新的药物都需要获得一种支持者。”Pfizer最后于启动了PD-0332991的I期实验，以便拟定其安全剂量。一般，药物研发者会在I期实验进行一年后开始II期实验，但是Pfizer却并没有在一年后按此惯例进行。在一份声明中，公司注意到该药物并没有在I期实验中显示出明显的抗肿瘤效应。但是，Fry和Toogood指出，导致这一成果的一种因素，有也许是在实验中选择的患者是不恰当的。“患者均为实体瘤患者，所有前来的参与者，都在寻找相应的信号，”Toogood说。“对于一种如此的靶向抗癌化合物，是很难获得令人兴奋地成果的。”Fry说，Pfizer本可以在患者肿瘤组织中寻找生物标志物，来检测palbociclib与否具有期待的效应。此外，公司本可以对CDK4系统中的变化进行监测，之后运用这种变化来预测哪些患者可以从服用这一药物获益。Pfizer曾指出，在那时候想要运用生物学知识预测药物疗效，还不太也许，由于并不具有相应的知识。“我们始终迅速、负责任地向前迈进，运用新浮现的科学证据，推动palbociclib在临床研发上的进程。”直到，palbociclib的II期实验才终于开始，那时已经距离I期实验有5年的时间了。到那时为止，已有充足的遗传证据表白，有些乳腺癌肿瘤细胞完全依赖CDK4。Piotr Sicinski是达纳法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）的一位遗传学家，她于在Nature杂志上刊登了她的研究成果。她发现，缺少细胞周期蛋白D1（CDK4的伙伴分子）的小鼠不会浮现由Ras或Her2原癌基因驱动的乳腺癌。“可惜的是，当时这一研究成果并没有引起制药业的关注，”Mariano Barbacid说。她是一名癌症研究者，就职于西班牙国家癌症研究中心。1月，Sicinski在Cancer Cell上刊登了自己的研究成果：小鼠患上乳腺癌的进程中，是既需要CDK4，也需要细胞周期蛋白D的。在同期杂志Barbacid等人一起刊登的一篇评论中指出，人类肿瘤在遗传学上的复杂性是远远超过Sicinski所构建的小鼠模型的，但是，她们也同步指出“这些因素并不能作为继续延迟CDK4/6克制剂类药物在乳腺癌治疗效应上的借口。”但是，辉瑞的唯一一种此类药物还是被束之高阁。最后，PD-0332991还是被辉瑞之外的研究者推上了历史舞台，答复了生机。年终，来自美国威尔康乃尔医学院的分子生物学家Selina Chen-Kiang，从Pfizer获得了PD-0332991，作为研究正常免疫细胞内细胞周期的工具。坚信该药物在血癌治疗方面的潜力，她说服了Pfizer，进行了涉及17位患者在内的、针对套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma）的I期临床实验，该实验开始于。在实验中，大概五分之一的患者在接受治疗后，肿瘤明显缩小这是个不错的成果，虽然并不是那么令人惊叹。Toogood指出，Selina对实验项目的支持与推动非常重要，保证了项目的继续进行。5月，Slamon使用大量乳腺癌细胞株对PD-0332991进行实验，她曾经的研究为乳腺癌药物Herceptin的浮现奠定了基本。Slamon预期该细胞周期克制剂对侵袭性的三阴性乳腺癌具有最佳的疗效，因这一分型的癌细胞增殖十分迅速，但令她惊讶的是，与她的推断不同，反而雌激素受体（ER）阳性的细胞株对药物敏感性最佳。在所有乳腺癌中，有超过60%的是ER阳性。接下来，Slamon和来自UCLA的Finn对PD-0332991与来曲唑（letrozole）的联合用药疗法进行检测，来曲唑是常规抗雌激素类药物。她们的实验涉及12名ER阳性转移性乳腺癌患者。成果发现，其中3名妇女的肿瘤至少缩小了30%。“这进一步鼓舞了我们，”Slamon说，其中一位妇女在四年后，仍然在接受这一联合治疗。Pfizer对此也十分兴奋。12月，她们启动了随机II期实验，合伙者涉及UCLA和其他国家的某些医学中心。当还在等待实验成果，以证明该药物可以提高全面生存率时，Pfizer这周宣布，她们已经向FDA申请批准将药物用于ER阳性转移性乳腺癌的治疗，其根据仅仅是II期实验的成果而管理局也将该药物称作是“突破性的治疗手段”，使其具有在评估审查方面的优先权。但是，斯隆凯瑟林癌症中心的Hudis和Jules Bordet研究所的癌症研究学家Martine Piccart指出，想要拟定palbociclib的价值，还需要进行一项更大规模的III期实验才行。目前，已有两个III期乳腺癌实验完毕了患者招募工作，尚有其他某些正在进行中。从基本研究角度，科学家们还在努力解释palbociclib所具有的意料之外的价值：可以缩小肿瘤。理论上而言，细胞周期克制剂能做到的，应当只是使肿瘤生长停止，而这也的确在癌细胞株中被证明了。但是，回忆在安阿伯实验室，palbociclib竟彻底根除了移植到小鼠体内的人大肠癌肿。“那真是个令人兴奋的成果，”Toogood说。前一段时间，诊所一位淋巴瘤患者服用了palbociclib后竟获得了痊愈，尚有数位乳腺癌患者也观测到其肿瘤的缩小。礼来公司的CDK4/6克制剂，在单独给药时，也可以缩小乳腺癌和肺癌的肿瘤大小。“这一现象的确存在，”Slamon说。“我们需要做的，就是阐明其原理。”以小鼠模型进行的研究提示了一种也许性。在啮齿类动物体内，消除编码CDK4的基因这基本是palbociclib模拟的机制可以诱导细胞老化，使之永远丧失分裂的能力。这些老化细胞最后可被免疫系统清除，从而使肿瘤缩小。此外，Chen-Kiang对人肿瘤组织所进行的研究数据表白，使用palbociclib延长细胞周期停滞期，可以使肿瘤细胞对其他抗癌药物变得非常敏感。在某些白血病、淋巴癌的动物模型实验中发现，该药物可以诱导肿瘤细胞自杀。长期以来，人们都懂得癌细胞的一大恶名对抗癌药物产生抗药性。但有研究者指出，肿瘤细胞对palbociclib及其他CDK4/6克制剂的抗药性浮现得较慢；初期对服用该药物的患者进行的研究，到目前为止还没有证据表白其肿瘤组织浮现编码CDK的基因的突变。CDK4和CDK6“是非常稳定的药物靶点，”Chen-Kiang说。但是，仍然有某些研究表白，抗药性是会间接浮现的，例如细胞减少了细胞周期中负向蛋白调节因子的状况。Pfizer始终在获批首个CDK4/6克制剂的竞赛中保持领先地位，但是其缓慢的进展还是给了竟争者赶超的机会。诺华制药和礼来公司都已经拥有自己的此类药物，并开始了乳腺癌III期实验，礼来公司还将不久开始其肺癌治疗的III期临床实验。这两家公司都是在大概五年前才鉴定出此类化合物的，那时已经距离Fry和Toogood发现palbociclib有十年的时间了。感谢她们的发现，让细胞周期又重新成为癌症研究的热点领域。Palbociclib或者其竞争类药物最后的前景与价值，在目前来看还是个未知数。“如果我们不理解其发挥作用的机制，坦率地讲，想要全面预测其作用，是十分困难的，”McCormick说。“我只能说，这只是采用这一思路靶向治疗癌症的全新时代的开始。至于沿着这条路可以走多远，目前真的很难说。”close .homepage-widget-image辉瑞乳腺癌药物Palbociclib的合成8月27日背景简介： 10月13日，辉瑞宣布FDA授予该公司Palbociclib上市申请优先审评资格，这款药物与诺华来曲唑合并用药作为一线疗法用于先前未接受过系统治疗的雌激素受体阳性(ER+)、HER2阴性晚期乳腺癌绝经后女性。于今年8月份提交的该上市申请的审评期限到4月13日结束。 辉瑞公司近来发布了PALOMA-1研究的2期临床实验成果，成果非常振奋人心，对乳腺癌患者来说也许是一种好消息。该研究发现，palbociclib联合来曲唑对绝经后的局部浸润性乳腺癌患者或新近诊断的雌激素受体（ER）阳性，HER-2阴性的转移性乳腺癌患者非常有效。 Palbociclib（正式名PD-0332991）最早进入人们视野的是在圣安东尼奥乳腺癌会议上（SABCS），一经发布就引起行业广泛关注。Palbociclib是一种口服的细胞周期素依赖性激酶4、6的克制药物，重要通过调节细胞周期发挥作用。Palbociclib重要通过克制CDK4/6活性来制止细胞由G1期到S期进而克制DNA的合成。 来自加州大学洛杉矶分校Jonsson 综合癌症中心的Richard S. Finn医生在本次会议上发布了PALOMA-1研究的中期研究成果：Palbociclib联合来曲唑可将乳腺癌患者的中位无疾病生存期（PFS）提高到26.1个月，而单用来曲唑的PFS只有7.5个月。基于这一中期研究成果，4月FDA授予Palbociclib治疗转移性乳腺癌突破性治疗药物。 辉瑞临床肿瘤部医疗事务高档副总裁、首席医疗官Mace Rothenberg医生称：“对于绝经后ER阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌患者，这也许是一种非常振奋人心的消息。”palbociclib也许会变化绝经后ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者老式的治疗方案。我们不久将和FDA及其她医疗监管机构讨论该实验的一系列成果以决定接下来的研究方向，但愿该药能尽快上市。 该研究中，研究人员将绝经后ER阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌患者随机提成2组，1组66例，1组99例。1组患者每日接受2.5mg来曲唑，另一组患者每日接受2.5mg来曲唑加palbociclib 125mg ，持续用药3个星期，停药1星期，直至肿瘤进展。联合化疗的有效率为45%，而单药治疗的有效率仅为31%。单药化疗和联合化疗的总体有效率分别为70%、44%。联合化疗最常用的并发症有如下几种：中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血、疲劳。在研究中，研究人员未发现患者因中性粒细胞减少而浮现发热的状况。 Finn称：“联合化疗可明显提高患者的PFS，这一成果临床意义重大。”PALOMA-1研究的最后数据将在4月份召开的AACR会议上发布。Pallociclib的3期临床实验正在进行，重要比较Pallociclib联合来曲唑与单用来曲唑对既往未接受过系统治疗的绝经后ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者的疗效。(PALOMA-2研究 实验号：NCT01740427). PALOMA-3研究重要比较palbociclib联合氟维司群对HR阳性、HER2阴性的转移性乳腺癌患者的疗效，这些患者既往已接受过内分泌治疗且已进展。重要研究终点是患者的PFS，总体有效率（OS）和有效率是第二研究终点。合成路线： N-Boc保护的哌嗪s-1和2-硝基-5-溴-吡啶s-2通过亲核芳香取代反映得到化合物s-3，随后Pd/C氢化掉硝基得到2-氨基吡啶化合物s-4。 嘧啶化合物s-5和环戊基胺通过亲核芳香取代反映得到化合物s-6(SNAr攻打位点及拜别基团能力？)，化合物s-6在Pd催化下和巴豆酸通过Heck反映，随后在醋酸酐催在下脱水缩合成环，得到化合物s-7，进一步溴代得到化合物s-8。 s-4在LiHMDS做碱，拔掉氨基上的质子，再和s-8通过SNAr反映得到化合物s-9，s-9再和烯基醚通过Heck反映得到化合物s-10，最后化合物s-10在羟乙磺酸作用下，脱Boc保护基，将烯基醚片段水解至酮以及成盐得到最后的Palbociclib。辉瑞乳腺癌药物Palbociclib获FDA优先审评资格_syntheticfuture_新浪博客close .homepage-widget-imageIbrance(palbociclib)使用阐明书第一版8月27日Ibrance(palbociclib)使用阐明书第一版批准日期：2月3日；公司：Pfizer Inc.加速批准，突破性治疗指定和优先审评FDA 药物评价和研究中心血液学和肿瘤产品室主任说：“palbociclib添加至来曲唑对被诊断有转移乳癌妇女提供一种新颖治疗选择，”“FDA承诺通过我们的加快批准监管加快癌症药物的上市批准。”http:/.fda.gov/drugsatfda_docs/label/207103s000lbl.pdf处方资料重点这些重点不涉及安全和有效使用IBRANCE所需所有资料。请参阅IBRANCE完整处方资料。IBRANCE(palbociclib)胶囊，为口服使用美国初次批准：适应证和用途IBRANCE是一种激酶克制剂合用与来曲唑联用为有雌激素受体(ER)-阳性，人表皮生长因子受体2(HER2)-阴性晚期乳癌绝经后妇女的治疗作为初始基于内分泌治疗对其转移疾病。这个适应证是根据无进展生存(PFS)在加速批准下被批准。剂型批准此适应证也许取决于在验证性实验中临床获益的证明和描述。(1)剂量和给药措施IBRANCE胶囊是与食物与来曲唑联用口服。(2)推荐开始剂量：125 mg每天一次与食物服用共21天接着7天不治疗。(2.1)建议根据个体安全性和耐受性中断和/或剂量减低给药。(2.2)剂型和规格胶囊：125 mg，100 mg,和75 mg(3)禁忌证无(4)警告和注意事项血液学：也许发生中性粒细胞减少。监视完全血细胞计数IBRANCE治疗开始前和在每个疗程开始，以及在头两个疗程第14天，和当临床批示时。(5.1)感染：监视体征和症状和合适时不给药。(5.2)胚胎胎儿毒性：也许致胎儿危害。忠告患者对胎儿潜在风险和使用有效避孕。(5.4，8.1，8.3)不良反映最常用不良反映(发生率 10%)是中性粒细胞减少，白细胞减少，疲乏，贫血，上呼吸道感染，恶心，口炎，脱发，腹泻，血小板减少，食欲减退，呕吐，乏力，周边神经病变，和鼻衄。(6)报告怀疑不良反映，联系Pfizer公司电话1-800-438-1985或FDA电话1-800-FDA-1088或.gov/medwatch.药物互相作用CYP3A克制剂：避免IBRANCE与强CYP3A克制剂的同步使用。如强克制剂不能避免，减低IBRANC剂量。(2.2，7.1)CYP3A诱导剂：避免IBRANCE与强和中度CYP3A诱导剂的同步使用。(7.2)CYP3A底物：有狭窄治疗指数敏感CYP3A4底物当与IBRANCE同步予以时剂量也许需要减低。(7.3)完整处方资料1 适应证和用途IBRANCE是合用与来曲唑联用对有雌激素受体(ER)-阳性，人表皮生长因子受体2(HER2)-阴性晚期乳癌绝经后妇女作为初始基于内分泌治疗对其转移疾病的治疗.这个适应证是根据无进展生存(PFS)在加速批准下被批准的见临床研究(14)。对此适应证的继续批准也许取决于在验证性实验中临床获益的证明和描述。2 剂量和给药措施2.1 一般给药信息IBRANCE的推荐剂量是一粒125 mg胶囊口服服用每天一次共21持续天接着不用治疗7天构成一种28天完整疗程。IBRANCE应与食物服用见临床药理学(12.3)与来曲唑2.5 mg每天一次联用持续28-天疗程自始至终予以。应鼓励患者在每天接近相似时间服用她们的剂量。如患者呕吐或丢失一剂，在那天不应服用此外剂量。在寻常的时间服用下一次处方剂量。IBRANCE胶囊应被整吞(在吞咽前不要咀嚼，压碎或打开胶囊)。如破碎，压碎或不完整时不应摄入胶囊。2.2 剂量调节建议根据个体安全性和耐受性调节IBRANCE剂量见警告和注意事项(5)。某些不良反映的解决见警告和注意事项(5)也许需要临时中断剂量/延迟和/或减低剂量，或永久终结犹如表1，2和3提供每种剂量减低筹划见警告和注意事项(5)，不良反映(6)和临床研究(14)。见制造商处方资料对共同给药产品，来曲唑，在毒性事件中剂量调节指引原则和其她有关安全性资料或禁忌证。为与强CYP3A克制剂使用剂量调节避免强CYP3A克制剂的同步使用和考虑没有或小CYP3A克制作用此外同步药物。如患者必须用强CYP3A克制剂共同给药，减低IBRANC剂量至75 mg每天一次。如强克制剂被终结，增长IBRANCE剂量(克制剂的35个半衰期后)至强CYP3A克制剂使用前剂量见药物互相作用(7.1)和临床药理学(12.3)。3 剂型和规格125 mg胶囊：不透明硬明胶胶囊，大小0，有焦糖帽和体，帽上用白墨汁印，体上“PBC 125”。100 mg胶囊：不透明硬明胶胶囊，大小1，有焦糖帽和浅橙色体，帽上用白墨汁印，体上“PBC 100”。75 mg胶囊：不透明硬明胶胶囊，大小2，有浅橙色帽和体，帽上用白墨汁印，体上“PBC 75”。4 禁忌证无5 警告和注意事项5.1 中性粒细胞减少在临床实验用IBRANCE中曾观测到嗜中性计数减低。在随机临床实验接受IBRANCE加来曲唑患者报道嗜中性计数3(57%)或4级(5%)减低(研究1)。任何级别中性粒细胞减少每实验室数据的初次发作中位时间为15天(13-117天)。3级中性粒细胞减少中位时间为7天见不良反映(6.1)。在IBRANCE临床筹划中曾报道发热性中性粒细胞减少事件，虽然在研究1中未观测到发热性中性粒细胞减少病例。IBRANCE治疗开始前和在每个疗程开始，以及在头两个疗程第14天，和当临床批示时监视完全血细胞计数。建议对发生3或4级中性粒细胞减少患者剂量中断，剂量减低或延迟治疗疗程开始见剂量和给药措施(2.2)。5.2 感染在研究1中用IBRANCE加来曲唑治疗患者与单独来曲唑治疗患者比较曾报道感染较高率。用IBRANCE加来曲唑治疗患者3或4级感染发生5%而单独用来曲唑治疗患者没有经受3或4级感染。监视患者感染的体征和症状和当医疗合适时治疗。5.3 肺栓塞在研究1中用IBRANCE加来曲唑治疗患者(5%)曾报道肺栓塞较高率，与之比较单独用来曲唑治疗患者无病例。监视患者肺栓塞体征和症状和当医疗合适时治疗。5.4 胚胎胎儿毒性根据动物中发现和作用机制，IBRANCE也许致胎儿危害。在大鼠和兔中在母体暴露根据曲线下面积(AUC)人临床暴露不小于或等于4倍时IBRANCE致胚胎胎儿毒性。忠告有生殖潜能女性在用IBRANCE治疗期间和末次剂量后至少2周使用有效避孕见在特殊人群中使用(8.1，8.3)和临床药理学(12.1