抗生素的发展史

抗生素的发展史摘要：抗生素是微生物学史上最伟大的成就之一，回顾了扰生素 的各个发展阶段和现在国内外的概况以及发展前景。同时，新抗生素 的发现是无止境的。目前，抗生素研究的领域和对象日益扩大，抗生 素科学正向广度和深度发展。关于抗生素的早期历史, 可追溯至古代的传说或记载。从我国的古籍里面, 可以找到很多利用微生物或其产物治疗疾病的记载。例如是关于“ 曲” 的应用。 左传中公元前年记载说“叔展曰有麦曲乎？日：无。河豚腹疾奈何”给人的 印象是用麦曲可以治疗消化系统的疾病。根据近年的研究证明“ 曲” 可能就是 繁殖在酸败的麦上的高温菌“红米霉”。欧洲、南美等地在数世纪前也曾应用发 霉的面包、旧鞋、玉蜀黍等来治疗溃疡、肠道感染、化脓疮伤等疾病2。所以， 用细菌的产物治疗疾病很早就有，只是那时不知有所谓细菌和抗生物质而已。德国科学家首先进行了用化学合成物治疗病原菌的开拓性动物实验，终于发 现了能杀死锥虫、对梅毒螺旋体有效、但对人体无害的“百浪多息”，即磺胺的 前身。几乎就在同时，弗莱明发现青霉素，甚为可惜的是，因为无人理会弗莱明 的发现，他没有对其进行深人探讨，从而暂时中断了这项工作。青霉素被埋没了 10年。在这10年中青霉素的应用仅作为一种选择培养基来培养百日咳杆菌。直 到第二次世界大战爆发，青霉素才重新被重视和开发。它的出现成为许多细菌感 染性疾病的“克星”，甚至被认为扭转了人和细菌大战的局势。在英美科学家的 协作攻关下，其大规模生产所存在的技术问题逐步得以解决。于是在短短一年中 青霉素便已商品化，而且产量日益增加。正是有了抗生素，在第二次世界大战期 间，使成千上万受死亡威胁的生命得以幸存。青霉素就成为第一个作为治疗药物 应用于临床的抗生素【3】。因此，青霉素被称为现代医学史上最有价值的贡献，被 誉为是人类医学史上的一个重大的里程碑。20世纪 30 年代，另一个开创抗生素 新纪元的药物链霉素也问世了。在当时看来，它是青霉素一种非常理想的补 充。青霉素作用于革兰氏阳性菌，链霉素则作用于革兰氏阴性菌以及青霉素无效 的分枝杆菌。而且这两种抗生素之间无交叉抗药性。因此，在用于治疗时万一出 现了抗药菌株，两种抗生素彼此交替使用上述微生物就会成为敏感菌株。链霉素 发现的更重要的意义是它改变了结核病的预后。由于已经有了青霉素的生产经验 和设备，很快即能大量生产，链霉素迅速成为风靡一时的另一类重要的抗生素。 同时也极大地鼓舞了人们研究抗生素的信心。链霉素的发现引起人们在世界范围内寻找土壤微生物所产生的其它抗生素， 于是开始了大规模筛选抗生素的时代。霎时间，许多科研工作者纷纷来到污水沟 旁、垃圾堆上、沃野之中，采集样本，筛选菌种。在短短的一二十年间，相继发 现了金霉素(1947),氯霉素(1948)、土霉素(1950)、制霉菌素(1950)、红霉素 (1952)、卡那霉素(1958)等。这些抗生素的间世，使当时的细菌性疾病与立克次 体病得以成功的治疗，使人的寿命显著延长。也正是在这一时期，抗生素研究进 入了有目的、有计划、系统化的阶段。并建立了大规模的抗菌素制药工业，生产 方法亦工业化。进入五、六十年代后，人们从微生物中寻找新的抗生素的速度明 显放慢，取而代之的是半合成抗生素的出现。20世纪50年代末，分离出青霉素 主核6 一氨基青霉烷酸(6 A一PA)，并由此出发经结构修饰获得了耐酸可口服 的丙匹西林，耐青霉素酶的甲氧两林、苯唑西林、氯唑西林，广谱的氨苄西林、 阿莫西林，对绿脓杆菌亦有效的羧苄西林、磺苄两林、哌拉西林和抗革兰阴性细 菌的美西林等多个系列有特色的半合成青霉素，有效地弥补了天然青霉素的缺 陷。继而又得到头抱菌素主核7 氨基头抱烯酸(7AcA)，如今，以青霉素、 头抱菌素为主体的B-内酰胺类抗生物已成为最重要的化学治疗剂。在医用药品 销售市场上，它的消耗量已相当于所有其他抗生素量的总和。 60 年代后期， Umezawa等筛选出微生物产生的低分子酶抑制剂，拉开了研究微生物产生的生物 活性物质的序幕。到70-80年代，国内外发现并报道的生物活性物质如酶抑制剂、 免疫调节剂、受体结合抑制剂等的数量逐渐增多，并已有数十种用于临床，畜兽 医或农用中。1990年，这类微生物产生的活性物质被命名为生物药物素。其实， 生物药物素在培养及分离过程中其生物合成机理，分离纯化工业与抗生素基本相 同。一些已知的抗生素除有“抗菌”作用外，还具有其他某种生物活性;而部分 生物药物素亦具有一定的“抗菌”活性。两者之间并无径渭分明的界限。 1992 年在中国抗生素杂志社举办的“抗生素之友”会上，我国一些学者甚至建议把抗 生素和生物药物素统称微生物药物。这些表明，抗生素研究的领域，已不单纯局 限于“抗菌”抗生素，抗生素研究进入一个开发微生物产生的有实用价值的生理 活性物质的新阶段【3】。全球局势：市场逐年攀升经过60多年的发展后的今天，抗生素产业已经形成了一个完备的产品生产 体系，并成为世界生物医药产业的一个重要组成部分。在全球医药市场6 500 亿美元的总规模中，抗感染类药物的销售额已经占到世界药品销售额的 15左 右而居第2位，其中全球抗生素市场的销售额约为250亿260亿美元。，平均 年增长率保持在 8%左右。现在抗生素类药物应用越来越广泛，抗生素进入了全 盛时代。新品种不断上市，竞争激烈；滥用抗生素日趋严重，使耐药性也不断增 加；各国政府为减少医疗保健的开支，采取降低药价的措施。国外通过抗生素生 物合成基因的克隆来提高抗生素产量，这是近年来研究领域的热点。国内局势：生产大国和使用大国目前，我国已经成为抗生素的生产和出口大国。抗生素和维生素成为中国最 具特色的原料药，抗生素产业总体规模已经达到世界第一，抗生素出口更是一直 稳坐总金额第一的“宝座”。如今，在以华北制药、白云山制药、上海新先锋药 业为代表的我国民族抗生素工业巨头的引领下，抗生素工业从只能生产一些低级 的抗生素，发展到一些国际上最先进的抗生素我国已能生产。在经济全球化的背 景下，中国抗生素产业的国际比较优势逐渐显现，以抗生素产业为切入点参与国 际医药产业分工的时机已经成熟，产业正处于从“中国制造”转向“中国创造” 的历史转折。以作为抗生素代表品种的青霉素和阿莫西林为例，无论是原料药还 是制剂在医药工业和医学临床上具有重要的地位，特别是制剂，由于使用广泛、 价格便宜，在我国广大的城乡市场中广受欢迎。随着我国医药产业水平的发展， 大量的抗生素制剂投入到临床，一针青霉素的价格也降到了O. 25元左右【5】。但 是，我国使用抗生素的情况很不合理，已经达到了滥用的地步。抗生素类药相对 国外严格控制抗生素的使用而言,我国国内临床抗生素使用超过以上40%,已成为 世界抗生素使用大国。其中不乏抗生素的不合理应用,不仅造成药品浪费,增加患 者经济负担,而且破坏很多,更重要的是促进了耐药菌株的产人群体内正常机体 免疫系统,更重要的是促进了耐药菌株的产生,耐药性情况较为普遍。发展前景： 随着各国加强对抗生素的临床使用控制，以及对抗生素新品的审批逐渐从 严，在全球范围内，抗生素无论从研发还是销售利润上，都遭到了前所未有的削 减。从近年全球药品销售排行榜上看，目前仅有 6 种抗生素药品的销售额超过 10 亿美元。然而，作为在中国临床上占据极大份额的抗生素，用量占了所有药 品用量的30%以上。随着中国普通民众消费能力的增强和健康意识的提高，这种 趋势不但不会下降，在相当长一段时间内，反而会有上升的趋势。同时，随着国 内抗生素巨头的转型、一批抗生素制剂企业的兴起及跨国公司产品的专利到期， 国内抗生素产业呈现出新的发展态势。对于当前国际抗生素在临床治疗上遇到的问题，即致病菌的耐药性成为临床 医师的棘手问题。一方面临床医师在研究交流抗生素的并用效果；另一方面药物 研究者也在探讨研究，寻求能战胜细菌耐药性的新抗生素。而且，合成和半合成 研究已成为新抗生素开发的重要途径。其实，有许多对临床有效的药物正在近期 临床试验中，它们的抗菌活性会更强。只有不断的开发新药，才能满足人们的需 求。【1】-马誉激抗生素北京人民卫生出版社, 1965；15-17【2】-戴自英实用抗生素学北京人民卫生出版.1954.1【3】-摘自中华医史杂志1999年4月第29卷第2期【4】-摘自首都医药2.004.11.2【5】-Joumal of China Prescription Drug 2008.6 No.75 33