盘点XXXX肺癌研究进展

盘点盘点2012肺癌领域研究进展肺癌领域研究进展晚期晚期NSCLC的治疗：我们走过的路的治疗：我们走过的路*中国未批准1970198019902000中位生存(月)12+6 2-4BSC铂类单药化疗双药联合化疗靶向治疗化疗+靶向治疗卡铂*1989厄洛替尼培美曲塞2004泰索帝二线1999紫杉醇吉西他滨1998长春瑞滨1994泰索帝一线2003吉非替尼2003一线二线三线未批准顺铂*1978 8-102011贝伐单抗*20062012亮点亮点肺癌治疗领域肺癌治疗领域早期诊断：一项系统性回顾早期诊断：一项系统性回顾肺癌低剂量肺癌低剂量CT筛查的利与弊筛查的利与弊期望回答的四个问题期望回答的四个问题lLDCT对发生肺癌危险度升高患者筛查的潜在利益是什么？lLDCT对发生肺癌危险度升高患者筛查的可能危害是什么？l哪组患者最可能获益于筛查或最不可能获益于筛查？l在什么情况下，筛查可能是有效的？Bach PB,et al.JAMA 2012，307(22)：2418-2429.591次引用文献8 RCTs13 队列研究满足入组条件LDCT=低剂量CT早期诊断主要入组条件主要入组条件任何一项使用任何一项使用LDCT作为干预组筛查肺癌的作为干预组筛查肺癌的RCT或或LDCT的非对照队列研究，报告了至少的非对照队列研究，报告了至少1项以下的结果项以下的结果l肺癌特异性死亡或全因死亡*l淋巴结检测率*l额外影像学检查的发生率，侵袭性诊断方法*l疑似肺癌评估的并发症*l戒烟或复吸的发生率*Bach PB,et al.JAMA 2012，307(22)：2418-2429.*仅RCT数据*来自RCT和队列研究的数据LDCT=低剂量CT结果：结果：LDCT筛查的潜在获益筛查的潜在获益Bach PB,et al.JAMA 2012;307(22):2418-2429.结果：结果：LDCT筛查的潜在获益筛查的潜在获益Bach PB,et al.JAMA 2012;307(22):2418-2429.ARR=绝对风险降低RR=0.80;95%CI=0.73-0.93;P=0.004事件数每十万人年ARR0.33%NLST研究结果：低剂量研究结果：低剂量CT提高阳性筛提高阳性筛查率查率NLST.N Engl J Med 2011;365:395-409.全美33个中心、53454例高危人群患者(%)NLST研究结果：低剂量研究结果：低剂量CT组肺癌发生组肺癌发生率率显著高于常规影像学组显著高于常规影像学组全美33个中心、53454例高危人群低剂量CT组肺癌发病率高于常规影像组发病率：645 vs.572(每10万患者年)；发病数：1060例 vs.941例NLST.N Engl J Med 2011;365:395-409.RR=1.1395%CI=1.03-1.23110010009008007006005004003002001000012345678时间(年)累积肺癌发病数低剂量CT常规影像NLST研究结果：低剂量研究结果：低剂量CT组较常规影组较常规影像组像组显著降低肺癌相关死亡风险显著降低肺癌相关死亡风险全美33个中心、53454例高危人群低剂量CT组肺癌相关死亡风险较常规影像组显著降低20%(P=0.004)死亡率：247 vs.309(每10万患者)；死亡数：356 vs.443 NLST.N Engl J Med 2011;365:395-409.5004003002001000012345678时间(年)累积肺癌死亡事件低剂量CT常规影像NLST研究结果：低剂量研究结果：低剂量CT组较常规影组较常规影像组像组显著降低全因显著降低全因*死亡风险死亡风险全美33个中心、53454例高危人群全因死亡事件数全因死亡风险显著降低6.7%(P=0.02)NLST.N Engl J Med 2011;365:395-409.*全因：任何原因引起的死亡结论：可能获益的患者结论：可能获益的患者p肺癌筛查的价值更可能在于肺癌危险度，肺癌筛查的价值更可能在于肺癌危险度，而非竞争性死因而非竞争性死因p10年内发生肺癌的平均危险度为年内发生肺癌的平均危险度为10%l估计中位年龄62岁，吸烟50包年p没有证据基础支持提炼筛查的选择标准没有证据基础支持提炼筛查的选择标准p尚未研究尚未研究LDCT结合其他已知危险因素的作结合其他已知危险因素的作用用Bach PB,et al.JAMA 2012;307(22):2418-2429.肺癌筛查：肺癌筛查：NCCN推荐推荐肺癌筛查：肺癌筛查：NCCN推荐推荐肺癌筛查：肺癌筛查：NCCN推荐推荐已切除淋巴结阴性已切除淋巴结阴性NSCLC中中检查的淋巴结数目对预后的影响检查的淋巴结数目对预后的影响p研究方法研究方法l1998-2002年SEER数据的回顾性分析，生存更新至2008年l初始原发pN0 NSCLC，接受1个淋巴结检查l假设：极少的淋巴结检查会遗漏淋巴结转移，增加淋巴结检查数能改善生存p研究结果研究结果l8137例患者满足入组标准并接受评估l中位检查6个淋巴结l接受全肺切除与肺叶切除患者所检查的淋巴结数多于亚肺叶切除患者l淋巴结检查数越多，OS与LCSS越长获益峰值出现在检查8个淋巴结时l纵隔淋巴结检查数也与OS和LCSS的延长显著相关(P0.05)Ogbata OU,et al.2012 ASCO Abstract 7025.早期NSCLC进展辅助厄洛替尼治疗已切除的辅助厄洛替尼治疗已切除的EGFR突变突变阳性阳性NSCLC的多中心的多中心II期研究期研究(SELECT)：研：研究设计究设计Neal JW,et al.2012 ASCO Abstract 7010.EGFR基因突变阳性基因突变阳性可手术切除可手术切除IA-IIIA期期NSCLC6-9月常规辅助化疗月常规辅助化疗+/-放疗放疗N=36,可扩大入组至可扩大入组至100厄洛替尼厄洛替尼 150mg/天天2年年前前3年每年每6个月复查个月复查CT第第4、5年每年复查一次年每年复查一次患者特征患者特征患者(n=36)(n=36)百分比性别：男性 女性9 9272725%25%75%75%中位年龄 (岁)6363范围，43-8243-82吸烟状况 不吸烟 =101010包年20206 6101056%56%17%17%28%28%种族 (%)(%)非亚裔323289%89%亚裔4 411%11%Joel W.Neal,et al.2012 ASCO Abstract 7010.分期分期53%19%突变比例突变比例研究结果：研究结果：DFS和和OS0123400.20.40.60.81.0DFS时间(年)DFSN=362年DFS：94%(79.5-98.5%)中位随访2.5年0123400.20.40.60.81.0OS时间(年)OSN=36中位OS未达到结论：厄洛替尼辅助治疗EGFR突变的NSCLC患者可行Neal JW,et al.2012 ASCO Abstract 7010.根据根据BRCA1 mRNA表达水平对已切除表达水平对已切除的的II-IIIA期期NSCLC西班牙患者进行个体化辅助化西班牙患者进行个体化辅助化疗疗(SCAT)研究结果研究结果全组全组低表达低表达中表达中表达高表达高表达P P中位中位TTP(TTP(月月)22.922.920.320.356.556.551.951.90.310.31中位中位OS(OS(月月)63.663.65555未达到未达到未达到未达到0.580.58Sanchez JM,et al.2012 ASCO Abstract 7011.结论：对于N1-N2患者，根据BRCA1表达水平选择个体化辅助化疗是可行的，能延长复发和生存期完全切除的病理学淋巴结侵犯(N1,N2)的NSCLC(N=83)BRCA1低表达BRCA1中表达BRCA1高表达吉西他滨+顺铂多西他赛+顺铂多西他赛主要终点OS53%33.7%13.3%基线特征：男性83%；全肺切除23%；肺叶或双侧肺叶切除77%；大部分腺癌为BRCA1低表达71.6%局部晚期局部晚期NSCLC同步放化疗后巩固化疗同步放化疗后巩固化疗能否带来获益？一项文献的汇总分析能否带来获益？一项文献的汇总分析Yamamoto S,et al.2012 ASCO Abstract 7000.结论：本汇总分析未能证明巩固化疗对局部晚期NSCLC的显著生存获益HR(95%CI)巩固化疗更好无巩固化疗更好10.52HR(95%CI)P阶段地区临床研究总计0.98(0.84-1.13)0.7571995-20002001-20052006-2011亚洲非亚洲II期III期1.15(0.82-1.60)0.4280.96(0.72-1.29)0.7910.91(0.68-1.22)0.5430.84(0.68-1.04)0.1051.01(0.83-1.24)0.8911.03(0.84-1.26)0.8020.94(0.77-1.16)0.566局晚期进展口服长春瑞滨与顺铂联合同步口服长春瑞滨与顺铂联合同步放疗后口服长春瑞滨顺铂的放疗后口服长春瑞滨顺铂的III期研究期研究(GILT)Huber RM,et al.2012 ASCO Abstract 7001.结论：长春瑞滨联合顺铂巩固治疗在未经选择患者中，无显著生存获益PFSOSPFS00.20.00.40.60.81.0204060CT+BSC(n=96)：中位6.4个月BSC(n=105)：中位5.5个月OS00.20.00.40.60.81.0204060时间(月)时间(月)CT+BSC(n=96)：中位20.8个月BSC(n=105)：中位18.5个月P=0.63P=0.87比较培美曲塞联合卡铂或顺铂同步放疗并以比较培美曲塞联合卡铂或顺铂同步放疗并以培美曲塞巩固治疗预后较好的不可切除培美曲塞巩固治疗预后较好的不可切除IIIA/B期期NSCLC卡铂组 (n=46)(n=46)顺铂组 (n=52)(n=52)2 2年OS(%)(OS(%)(主要终点)45.245.257.6*中位OS(OS(月)18.718.727.0中位TTP(TTP(月)8.88.813.1*ORR(%)ORR(%)52.252.246.246.2 CR(%)CR(%)6.56.53.83.8 PR(%)PR(%)45.745.742.342.3Choy H,et al.2012 ASCO Abstract 7002.*P=0.270;*P=0.057结论：培美曲塞联合顺铂的OS与TTP有优势，两种同步放化疗方案的耐受性都较好2012 NCCN：联合放疗的化疗方案：联合放疗的化疗方案与培美联合铂类类似的早期研究：与培美联合铂类类似的早期研究：SWOG 9019中位随访5252个月N=50N=501 1年OS(%)OS(%)58582 2年OS(%)OS(%)33333 3年OS(%)OS(%)17175 5年OS(%)OS(%)1515 T4N0/1 T4N0/1(n=18)(n=18)1717 T4N2(n=12)T4N2(n=12)1313 N3(n=20)N3(n=20)1515中位OS(OS(月)1515T4N0/1,T4N2,N3 IIIB期NSCLC2周期顺铂+依托泊苷+每日一次胸部放疗(45Gy)完成61Gy放疗+2周期顺铂+依托泊苷中位随访5252个月N=50N=504 4级中性粒细胞减少 (%)(%)32323/43/4级食管炎/咽炎 (%)(%)12/812/83/43/4级呼吸道感染 (%)(%)12/612/63-43-4级贫血 (%)(%)28283 3级乏力/虚弱 (%)(%)1212 3 3级脱水 (%)(%)4 4Albain KS,et al.J Clin Oncol 2002;20:3454-3460.培美曲塞+顺铂57.6%培美曲塞+卡铂45.2%培美曲塞+顺铂27.0月培美曲塞+卡铂18.7月比较标准胸部放疗比较标准胸部放疗 每日低剂量卡铂每日低剂量卡铂治疗老年治疗老年局部晚期局部晚期NSCLC的的III期研究期研究(JCOG0301)RTRT(n=100)(n=100)RT+RT+低剂量卡铂 (n=100)(n=100)P P中位OS(OS(月)16.516.522.422.40.00330.00332 2年OS(%)OS(%)14.314.334.634.6中位PFS(PFS(月)6.96.98.98.90.0030.003ORR(%)ORR(%)44.944.954.654.60.2010.201Okamoto H,et al.2012 ASCO Abstract 7017.结论：使用卡铂的同步放化疗是老年局部晚期NSCLC的标准治疗MAGE-A3癌症免疫治疗联合或不联合癌症免疫治疗联合或不联合序贯序贯或同步化疗治疗已切除的或同步化疗治疗已切除的IB-III期期NSCLC患者患者抗抗MAGE-A3MAGE-A3体液体液与细胞免疫反应与细胞免疫反应顺铂顺铂+长春瑞长春瑞滨滨+MAGE-A3 CI+MAGE-A3 CI顺铂顺铂+长春瑞长春瑞滨滨MAGE-MAGE-A3 CIA3 CIMAGE-A3MAGE-A3血清阳性血清阳性 4 4剂后剂后15/1515/1515/1515/1512/1212/12 8 8剂后剂后15/1515/1513/1313/139/99/9CD4反应*4/114/152/8CD8CD8反应反应*1/111/111/151/150/80/8结论：本项I/II期研究提示MAGE-A3 CI耐受性良好，无论是否联合化疗，或联合化疗的方式如何，4次给药后所有患者都被诱导出MAGE-A3特异性抗体，无论是否联合化疗，或联合化疗的方式如何，约25%的患者出现了CD4反应Pujol JL,et al.2012 ASCO Abstract 7013.一项顺铂一项顺铂/依托泊苷依托泊苷/放疗后巩固多西放疗后巩固多西他赛联合他赛联合贝伐珠单抗治疗不可手术贝伐珠单抗治疗不可手术III期期NSCLC(S0533)不可切除的III期NSCLCPS 0-1足够器官功能顺铂 50mg/m2 d1,8依托泊苷 50mg/m2 d1-52个周期+同步放疗(64.8Gy,1.8Gy/fx36)多西他赛 75mg/m2贝伐珠单抗 15mg/kg3个周期(n=29)*如果安全性得到建立多西他赛 75mg/m2贝伐珠单抗 15mg/kgd15,36,57(q2w)多西他赛 75mg/m2贝伐珠单抗 15mg/kgq1,22,43(q3w)第一组第二组第三组放化疗期间放化疗期间3/43/4级毒性级毒性N=26N=26中性粒细胞减少中性粒细胞减少1010血小板减少血小板减少2 2贫血贫血2 2发热性中性粒细胞减少发热性中性粒细胞减少3 3食管炎食管炎2 2肺炎肺炎1 1巩固治疗的不良事件巩固治疗的不良事件N=21N=21高危组高危组 3 3级肺炎级肺炎2 2 致死性出血致死性出血2 2结论：贝伐珠单抗无法与III期放化疗成功结合，尤其对于高危患者Wozniak AJ,et al.2012 ASCO Abstract 7018.p主要终点指标：PFSp次要终点指标lORR、DCRl缓解持续时间缓解持续时间l肿瘤缩小肿瘤缩小lOSl安全性等安全性等阿法替尼阿法替尼 vs.培美曲塞联合顺铂一线治疗培美曲塞联合顺铂一线治疗EGFR突变的晚期腺癌突变的晚期腺癌LUX-Lung 3:研究设计研究设计James Chih-Hsin Yang,et al.ASCO 2012，LBA7500Afatinib 40mg/dayPemetrexed+CDDP500 mg/m2+75 mg/m2 q21 6 cycles21 Stage IIIB(湿性湿性)/IV NSCLC adenocarcinoma EGFR Mutations chemo-naive ECOG PS 01(n=345)R分层因素分层因素l EGFR 突变类型：突变类型：Del19/L858R/其他其他l 种族：亚裔种族：亚裔/非亚裔非亚裔晚期进展一线研究主要终点指标主要终点指标PFSYang JC,et al.ASCO 2012 Abstract LBA7500.0.00.20.40.60.81.00612182427211593PFSHR=0.5895%CI=0.43-0.78P=0.0004阿法替尼(n=230)：中位11.1个月顺铂/培美曲塞(n=115)：中位6.9个月时间(月)结论：一线阿法替尼治疗较化疗显著延长中位PFS与12个月时的PFS率LUX-Lung 3：肿瘤缓解情况：肿瘤缓解情况所有患者所有患者常见突变类型常见突变类型(Del19/L858R)P0.001P0.001(%)P0.001P0.001(%)中位缓解持续时间：中位缓解持续时间：11.1 vs.5.5个月个月(所有患者；独立评估所有患者；独立评估)Yang CH,et al.2012 ASCO Abstract LBA7500.LUX-Lung 3：生活质量：生活质量(EROTC QLQ C-30)1050-53.283.523.134.834.500.853.241.18治疗差异治疗差异总体健康状态总体健康状态/QOL 总体健康总体健康 生活质量生活质量机体功能机体功能角色功能角色功能情感功能情感功能认知功能认知功能社会功能社会功能阿法替尼更好阿法替尼更好顺铂顺铂/培美曲塞更好培美曲塞更好Yang CH,et al.2012 ASCO Abstract LBA7500.LUX-Lung 3：常见不良事件发生率：常见不良事件发生率阿法替尼 (n=229)(%)(n=229)(%)顺铂/培美曲塞 (n=111)(%)(n=111)(%)所有级别3 3级4 4级所有级别3 3级4 4级腹泻95.295.214.414.40.00.015.315.30.00.00.00.0皮疹/粉刺89.189.116.216.20.00.06.36.30.00.00.00.0口炎/黏膜炎72.172.18.38.30.40.415.315.30.90.90.00.0甲沟炎56.856.811.411.40.00.00.00.00.00.00.00.0皮肤干燥29.329.30.40.40.00.01.81.80.00.00.00.0恶心17.917.90.90.90.00.065.865.83.63.60.00.0食欲减退20.520.53.13.10.00.053.253.22.72.70.00.0疲劳17.517.51.31.30.00.046.846.812.612.60.00.0呕吐17.017.03.13.10.00.042.342.32.72.70.00.0中性粒细胞减少0.90.90.40.40.00.031.531.515.315.32.72.7贫血3.13.10.40.40.00.027.927.94.54.51.81.8Yang CH,et al.2012 ASCO Abstract LBA7500.LUX-Lung 3：结论：结论pLUX-Lung 3是迄今规模最大的以培美曲塞联合顺铂为对照组治疗是迄今规模最大的以培美曲塞联合顺铂为对照组治疗EGFR突变肺癌的全球前瞻性研究突变肺癌的全球前瞻性研究pLUX-Lung 3达到主要终点达到主要终点PFS(独立评估独立评估)l总体研究人群中，阿法替尼较化疗显著延长PFS，降低42%的进展风险l常见突变患者人群中，阿法替尼较化疗显著延长PFS，降低53%的进展风险p相关亚组中都观察到一致的疗效相关亚组中都观察到一致的疗效p阿法替尼较化疗提高缓解率与疾病控制率阿法替尼较化疗提高缓解率与疾病控制率p安全性资料与既往阿法替尼研究一致安全性资料与既往阿法替尼研究一致l最常见不良事件为腹泻与皮疹，容易管理，并且中断率较低p阿法替尼一线治疗阿法替尼一线治疗EGFR突变的肺腺癌患者显著延长突变的肺腺癌患者显著延长PFS，延缓肺癌相，延缓肺癌相关症状恶化并提高生活质量关症状恶化并提高生活质量Yang CH,et al.2012 ASCO Abstract LBA7500.总生存（总生存（OS）结果还有待进一步观察）结果还有待进一步观察 Dacomitinib*治疗治疗EGFR突变肺癌突变肺癌-100-90-80-70-60-50-40-30-20-1001020PRExon 19Exon 20自基线的改变(%)N=46Kris MG,et al.2012 ASCO Abstract 7530.结论：Dacomitinib一线治疗EGFR19或21外显子突变的肺癌患者部分缓解率达74%，初步的1年PFS率达77%，值得进一步研究*PF-00299804，不可逆的EGFR/HER2/HER4抑制剂一线研究吉西他滨吉西他滨/铂类一线治疗期间铂类一线治疗期间联合联合厄厄洛替尼洛替尼对照安慰剂对照安慰剂治疗晚期治疗晚期NSCLC的的III期研究期研究FASTACT II:研究设计研究设计Gemcitabine 1,250mg/m2(d1,8);cisplatin 75mg/m2 OR carboplatin 5AUC(d1)erlotinib 150mg/day(d1528)安慰剂安慰剂厄洛替尼厄洛替尼150mg/day既往未经治疗既往未经治疗的的IIIB/IV期期NSCLC(n=451)R11PD吉西他滨吉西他滨+顺铂顺铂/卡铂卡铂6个周期个周期+安慰剂安慰剂吉西他滨吉西他滨+顺铂顺铂/卡铂卡铂6个周期个周期+厄洛替尼厄洛替尼PD分层因素：分期、组织学、吸烟状态、化疗方案分层因素：分期、组织学、吸烟状态、化疗方案治疗治疗治疗后治疗后筛查筛查研究后研究后主要终点主要终点：PFS(独立审查委员会评估独立审查委员会评估)次要终点：次要终点：ORR、OS、生活质量、安全性、生活质量、安全性、生物标记物分析、生物标记物分析Tony Mok,et al.ASCO 2012，Abstract 7519.一线研究主要终点主要终点PFS(2012ASCO)结论：FASTACT-2研究证明一线含铂两药化疗期间结合厄洛替尼治疗较单纯化疗显著延长晚期NSCLC患者的PFSKim ES,et al.2012 ASCO Abstract 7502.1.00.80.60.40.200481216202428时间时间(月月)PFS厄洛替尼厄洛替尼(n=226)：中位：中位7.6个月个月安慰剂安慰剂(n=223)：中位：中位6.0个月个月HR=0.5795%CI=0.46-0.70P0.0001研究者评估研究者评估时间时间(月月)PFS厄洛替尼厄洛替尼(n=226)：中位：中位10.0个月个月安慰剂安慰剂(n=223)：中位：中位7.4个月个月HR=0.5895%CI=0.46-0.72P0.00011.00.80.60.40.2 00481216202428独立评审独立评审评估评估FASTACT-II：主要终点：主要终点 PFS(2012/6/22更新更新)Mok T,et al.2012 ESMO Abstract 1226O.002468 10 12 14 16 18 20 2224 26 28 3032 34 36 380.20.40.60.81.0时间时间(月月)PFS6.07.6GC-E(n=226)GC-P(n=225)HR=0.5795%CI=0.47-0.69P0.0001FASTACT-II：OS(2012/6/22更新更新)Mok T,et al.2012 ESMO Abstract 1226O.002468 10 12 14 16 18 20 2224 26 28 3032 34 36 380.20.40.60.81.015.218.3GC-E(n=226)GC-P(n=225)HR=0.7995%CI=0.64-0.99P=0.0420OS时间时间(月月)FASTACT-II：EGFR突变状态突变状态全组全组检测检测EGFR突变的患者突变的患者Mok T,et al.2012 ESMO Abstract 1226O.全组全组检测检测EGFR突变的患者突变的患者厄洛替尼厄洛替尼(n=49)安慰剂安慰剂(n=48)厄洛替尼厄洛替尼(n=69)安慰剂安慰剂(n=67)1例例T790M(接受安慰剂接受安慰剂)；1例例S768I(接受安慰剂接受安慰剂)；6例外显子例外显子20突变突变(2例接受厄洛替尼，例接受厄洛替尼，4例接受安慰剂例接受安慰剂)FASTACT-II：全组与：全组与EGFR突变亚组基突变亚组基线特征线特征Mok T,et al.2012 ESMO Abstract 1226O.全组 (n=451)(n=451)EGFREGFR突变型 (n=97)(n=97)EGFREGFR野生型 (n=136)(n=136)GC+EGC+E(n=226)(n=226)GC+PGC+P(n=225)(n=225)GC+EGC+E(n=49)(n=49)GC+PGC+P(n=48)(n=48)GC+EGC+E(n=69)(n=69)GC+PGC+P(n=67)(n=67)性别 (%)(%)男性585862624343484859597676 女性424238385757525241412424疾病分期 (%)(%)IIIB IIIB9 911112 24 416161212 IV IV919189899898969684848888ECOG PS(%)ECOG PS(%)0 0262626262727262630302525 1 1747474747373747470707575吸烟状态 (%)(%)正292929291616151532323939 曾222223231212171725253030 不505048487171696943433131组织学 (%)(%)FASTACT-II：EGFR突变亚组的突变亚组的PFS与与OSMok T,et al.2012 ESMO Abstract 1226O.HR=0.25(0.16-0.39)P0.0001RR:83.7%vs 14.6%HR=0.48(0.27-0.84)P=0.00921.00.80.60.40.2008162432时间时间(月月)PFSGC-E(n=49)GC-P(n=48)6.916.81.00.80.60.40.2004163436时间时间(月月)GC-E(n=49)GC-P(n=48)20.631.43281220382820124OSPFSOSFASTACT-II：厄洛替尼作为后续治疗：厄洛替尼作为后续治疗Mok T,et al.2012 ESMO Abstract 1226O.二线二线二线二线全组GC-E(n=226)GC-E(n=226)GC-P(n=225)GC-P(n=225)任何48488282 TKIs TKIs4 47979 厄洛替尼117777抗代谢类20201 1紫杉类19192 2铂类10100 0EGFR Mut+EGFR Mut+(n=49)(n=49)(n=48)(n=48)任何47478585 TKIs TKIs6 68585 厄洛替尼2 28383抗代谢类18182 2紫杉类18180 0注：由于患者可免费注：由于患者可免费得到厄洛替尼，得到厄洛替尼，GC-P组组交叉入组率很高交叉入组率很高FASTACT-II：结果汇总：结果汇总生物标志物分析PFS HR(95%CI)PFS HR(95%CI)中位PFS GC-E vs GC-P PFS GC-E vs GC-P(月)P P值EGFR MT(nEGFR MT(n=97)97)0.21 0.21(0.120.35)(0.120.35)15.6 vs 6.915.6 vs 6.90.00010.0001EGFR WT(nEGFR WT(n=136)136)0.95 0.95(0.671.34)(0.671.34)7.1 vs 5.97.1 vs 5.90.75110.7511KRAS MT(nKRAS MT(n=21)21)0.63 0.63(0.251.58)(0.251.58)6.0 vs 4.56.0 vs 4.50.31690.3169KRAS WT(nKRAS WT(n=202)202)0.51 0.51(0.370.70)(0.370.70)8.0 vs 6.88.0 vs 6.80.000190天)培美曲塞培美曲塞500mg/m2或多西他赛或多西他赛75mg/m2 d1+西妥昔单抗起始西妥昔单抗起始400mg/m2后后250mg/m2/w培美曲塞培美曲塞500mg/m2或多西他赛或多西他赛75mg/m2 d1 1次含铂化疗失败的次含铂化疗失败的复发或进展性晚期复发或进展性晚期NSCLC(N=938)RKim ES,et al.2012 ASCO Abstract 7502.培美曲塞组培美曲塞组 (n=605)；多西他赛组；多西他赛组(n=333)化疗每周期化疗每周期3周方案，最多周方案，最多6个周期个周期二线研究SELECT结果：研究者评估的结果：研究者评估的PFS和和OS(培美曲培美曲塞塞/多西他赛多西他赛)西妥昔单抗西妥昔单抗+化疗化疗(n=468)：中位：中位6.74个月个月化疗化疗(n=470)：中位：中位7.85个月个月1.00.80.60.40.20.00122436486072时间时间(月月)OSHR=1.050595%CI=0.9172-1.2032P=0.4746OS西妥昔单抗西妥昔单抗+化疗化疗(n=468)：中位：中位2.79个月个月化疗化疗(n=470)：中位：中位2.27个月个月时间时间(月月)1.00.80.60.40.20.00122436486072PFSHR=0.933095%CI=0.8180-1.0642P=0.3051PFSKim ES,et al.2012 ASCO Abstract 7502.SELECT：PFS/OS与组织学类型与组织学类型/EGFR亚组亚组(培美曲塞培美曲塞/多西他赛多西他赛)EGFR阳性阳性 OS(N=618)EGFR阳性阳性 PFS(N=618)EGFR不可检测不可检测 OS(N=75)EGFR不可检测不可检测 PFS(N=75)鳞癌鳞癌 OS(N=239)鳞癌鳞癌 PFS(N=239)非鳞癌非鳞癌 OS(N=699)非鳞癌非鳞癌 PFS(N=699)所有患者所有患者 OS(N=938)所有患者所有患者 PFS(N=938)HR(95%CI)化疗化疗+西妥昔单抗更好西妥昔单抗更好化疗更好化疗更好0.250.51241.140.961.261.701.190.911.010.941.050.93HRKim ES,et al.2012 ASCO Abstract 7502.SELECT：PFS(独立评审评估独立评审评估)时间时间(月月)培美曲塞培美曲塞(n=304)：中位：中位2.76个月个月培美曲塞培美曲塞+西妥昔单抗西妥昔单抗(n=301)：中位：中位2.89个月个月PFSHR=1.025495%CI=0.8699-1.2087P=0.75600.00.20.40.60.81.00122436486072Kim ES,et al.2012 ASCO Abstract 7502.SELECT：OS(独立评审评估独立评审评估)0.00.20.40.60.81.00122436486072时间时间(月月)OS培美曲塞培美曲塞(n=304)：中位：中位7.79个月个月培美曲塞培美曲塞+西妥昔单抗西妥昔单抗(n=301)：中位：中位6.93个月个月HR=1.014895%CI=0.8568-1.2020P=0.8636Kim ES,et al.2012 ASCO Abstract 7502.SELECT：最佳肿瘤缓解情况：最佳肿瘤缓解情况(独立评审评估独立评审评估)培美曲塞+西妥昔单抗(n=301)(n=301)培美曲塞(n=304)(n=304)P P值ORR(%)ORR(%)6.66.64.34.30.20000.2000 CR(%)CR(%)0.00.00.00.0NANA PR(%)PR(%)6.66.64.34.30.20000.2000DCR(%)DCR(%)52.252.248.048.00.30970.3097Kim ES,et al.2012 ASCO Abstract 7502.SELECT：基线：基线EGFR状态状态培美曲塞+西妥昔单抗(n=301)(n=301)培美曲塞(n=304)(n=304)P P值EGFP EGFP 结果0.37740.3774 无法检测 (%)(%)7.07.010.510.5 +1(%)+1(%)12.012.011.511.5 +2(%)+2(%)15.315.317.417.4 +3(%)+3(%)39.239.235.535.5 未知*(%)(%)26.626.625.025.0*无法得到或无法分析组织无法得到或无法分析组织Kim ES,et al.2012 ASCO Abstract 7502.SELECT：EGFR阳性与阳性与PFS(独立评审评独立评审评估估)0.00.20.40.60.81.00122436486072时间时间(月月)培美曲塞培美曲塞(n=196)：中位：中位2.99个月个月培美曲塞培美曲塞+西妥昔单抗西妥昔单抗(n=200)：中位：中位3.02个月个月PFSHR=1.016595%CI=0.8307-1.2438P=0.8644Kim ES,et al.2012 ASCO Abstract 7502.SELECT：EGFR不可检测与不可检测与PFS(独立评审独立评审评估评估)Kim ES,et al.2012 ASCO Abstract 7502.0.00.20.40.60.81.00122436486072时间时间(月月)培美曲塞培美曲塞(n=32)：中位：中位2.99个月个月培美曲塞培美曲塞+西妥昔单抗西妥昔单抗(n=21)：中位：中位1.48个月个月PFSHR=1.137795%CI=0.6325-2.0464P=0.6600SELECT：3/4/5级不良事件级不良事件毒性培美曲塞+西妥昔单抗 (n=292)(n=292)培美曲塞(n=289)(n=289)P P 贫血 (%)(%)6.86.85.25.20.48620.4862背痛 (%)(%)5.15.11.71.70.03800.0380脱水 (%)(%)5.15.12.42.40.12650.1265呼吸困难 (%)(%)11.011.012.112.10.69800.6980疲劳 (%)(%)11.311.38.08.00.20590.2059全身肌肉无力 (%)(%)5.55.55.25.21.00001.0000肺部感染 (%)(%)6.86.86.96.91.00001.0000中性白细胞数减少 (%)(%)9.69.69.09.00.88660.8866皮疹痤疮 (%)(%)10.610.60.00.00.00010.0001栓塞事件 (%)(%)5.85.82.82.80.10030.1003Kim ES,et al.2012 ASCO Abstract 7502.SELECT：研究结论：研究结论p在培美曲塞基础上增加西妥昔单抗未能改善既往含铂治在培美曲塞基础上增加西妥昔单抗未能改善既往含铂治疗复发或进展疗复发或进展NSCLC患者的患者的PFS或或OSp对组织学或对组织学或EGFR染色强度进行分析后也没有发现培美曲染色强度进行分析后也没有发现培美曲塞基础上增加西妥昔单抗能提高疗效塞基础上增加西妥昔单抗能提高疗效p西妥昔单抗组不良事件西妥昔单抗组不良事件/严重不良事件更多，然而，与现严重不良事件更多，然而，与现有数据一致，没有发现新的不良事件有数据一致，没有发现新的不良事件p计划开展计划开展H-评分分析评分分析Kim ES,et al.2012 ASCO Abstract 7502.患者分层l未经化疗IIIB vs IV期lECOG PS(0 or 1 vs 2)l不吸烟/曾吸烟/吸烟l地域PDDuringChemo(n=424)多西他赛或培美曲塞(n=221)特罗凯(n=203)150mg/day首要终点lOS次要终点lOS（EGFR IHC状态）lPFS（所有患者和EGFR IHC状态）lORR,TTP,安全性,PK/PDl分子学状态厄洛替尼二线与标准化疗对照的厄洛替尼二线与标准化疗对照的III期临床研期临床研究究:TITAN无PDSATURN留取肿瘤样本四周期标准含铂一线治疗(n=2,590)1:1开放开放Lancet Oncol 2012;13:300-08二线研究TITAN研究研究:主要终点主要终点-OS1.00.80.60.40.20036912 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51No at risk特罗凯特罗凯203 120 765238292218151088543320化疗化疗 221 144 8963402220149776432200特罗凯特罗凯(n=203)化疗化疗(n=221)5.35.5HR=0.96(0.781.19)Log-rank p=0.7299时间时间(月月)OS 概率概率Lancet Oncol 2012;13:300-08Dacomitinib VS Erlotinib二、三线治疗二、三线治疗晚期晚期NSCLC的的II期临床研究期临床研究p主要终点：主要终点：PFSDacomitinib 45mg/dayErlotinib150mg/day11 之前接受过之前接受过1-2个化疗方案个化疗方案 ECOG PS 02(n=188)R二、三线研究J Clin Oncol.2012 Sep 20;30(27):3337-44研究结果研究结果DacomitinDacomitinibibErlotinibErlotinibP P总体中位PFS(PFS(月)2.862.861.911.910.0120.012KRAS KRAS 野生型 PFS(PFS(月)3.713.711.911.910.006KRAS KRAS 野生型/EGFR/EGFR野生型 PFS(PFS(月)2.212.211.841.840.0430.043总体中位OS(OS(月)9.539.537.447.440.2050.205两组中相关AE引起的治疗终止很少见常见不良反应为1-2级皮肤和胃肠反应，Dacomitinib组更多见J Clin Oncol.2012 Sep 20;30(27):3337-44结论：Dacomitinib二、三线治疗较厄洛替尼显著延长患者的PFS，尤其是KRAS野生型或KRAS/EGFR野生型和EGFR突变型患者比较克唑替尼与化疗二、三线治疗比较克唑替尼与化疗二、三线治疗ALK阳阳性晚期性晚期NSCLC(PROFILE 1007)0204060801000510152025时间(月)PFS(%)克唑替尼(n=173)：中位7.7个月培美曲塞/多西他赛(n=174)：中位3.0个月HR=0.4995%CI=0.37-0.64P0.001结论：克唑替尼二、三线治疗较化疗显著延长ALK阳性患者的PFSShaw AT,et al.2012 ESMO Abstact LBA1.二、三线研究首个治疗常见首个治疗常见NSCLC亚型亚型(KRAS突变型突变型)的的靶向药物被发现靶向药物被发现(Selumetinib,SEL,AZD6244)pSelumetinib(AZD6244)：KRAS信号传导通路下游的信号传导通路下游的MEK1/2强抑制剂强抑制剂p主要终点：主要终点：OSp次要终点：次要终点：PFS、ORR、缓解持续时间、肿瘤变化、缓解持续时间、肿瘤变化、6个月无进展率、个月无进展率、安全性与耐受性安全性与耐受性Janne PA,et al.2012 ASCO Abstract 7503.排除症状性脑转移患者排除症状性脑转移患者多西他赛多西他赛75mg/m2 q21d+SEL 75mg bid多西他赛多西他赛75mg/m2 q21d+安慰剂安慰剂bid IIIB/IV期期NSCLC 确认为确认为KRAS突变型突变型 一线治疗失败一线治疗失败 WHO PS 0-1 N=87R研究设计二线研究治疗情况治疗情况SEL+SEL+多西他赛多西他赛(n=43)(n=43)安慰剂安慰剂+多西他赛多西他赛(n=40)(n=40)SELSEL周期数：中位周期数：中位 (范围范围)5(1-9)5(1-9)4(1-12)4(1-12)SEL/SEL/安慰剂治疗天数：中位安慰剂治疗天数：中位 (范围范围)117(7-435)117(7-435)68(7-463)68(7-463)患者患者(%)多西他赛治疗周期数多西他赛治疗周期数Janne PA,et al.2012 ASCO Abstract 7503.研究结果：研究结果：OS0.00.20.40.60.81.00100200300400500600时间时间(天天)安慰剂安慰剂+多西他赛多西他赛(n=40)：中位：中位5.2个月个月SEL+多西他赛多西他赛(n=43)：中位：中位9.4个月个月OSHR=0.8095%CI=0.56-1.14P=0.2069Janne PA,et al.2012 ASCO Abstract 7503.研究结果：研究结果：PFS时间(天)SEL+多西他赛(n=43)：中位5.3个月安慰剂+多西他赛(n=40)：中位2.1个月PFSHR=0.5895%CI=0.42-0.79P=0.013801002003004000.00.20.40.60.81.0Janne PA,et al.2012 ASCO Abstract 7503.研究结果：肿瘤缓解情况研究结果：肿瘤缓解情况p12周时，周时，Selumetinib联合多西他赛组与安慰剂联合多西他赛组肿瘤联合多西他赛组与安慰剂联合多西他赛组肿瘤大小变化的差异为大小变化的差异为-26.0%(P=0.004)最佳客观缓解最佳客观缓解 (RECIST 1.0)(RECIST 1.0)，(%)(%)SEL+SEL+多西他赛多西他赛(n=44)(n=44)安慰剂安慰剂+多西他赛多西他赛(n=43)(n=43)CRCR0 00 0PRPR37.237.2*0 0*ORRORR37.237.20 0SDSD 6 6周周44.244.250.050.0PDPD18.618.645.045.0不可评估不可评估0 05.05.0中位缓解持续中位缓解持续 (天天)182182-*11例确认例确认 5例未确认；例未确认；*1例患者为不可评估例患者为不可评估P0.0001Janne PA,et al.2012 ASCO Abstract 7503.研究结论研究结论p这是第一项在这是第一项在KRAS突变突变NSCLC患者中证明临患者中证明临床获益的研究床获益的研究pSelumetinib 75mg bid联合多西他赛联合多西他赛75mg/m2显著改善所有次要终点显著改善所有次要终点(PFS、RR、肿瘤大小、肿瘤大小变化与变化与6个月个月PFS率率)；但数值上非显著地延长；但数值上非显著地延长了了OSp观察到如观察到如Selumetinib和多西他赛单药所预期和多西他赛单药所预期的毒性资料的毒性资料p总体上总体上Selumetinib增加了毒性，但部分疾病增加了毒性，但部分疾病相关不良事件得到改善相关不良事件得到改善p需要进一步探索需要进一步探索Selumetinib联合多西他赛和联合多西他赛和其他化疗药物治疗其他化疗药物治疗KRAS突变的突变的NSCLCJanne PA,et al.2012 ASCO Abstract 7503.分子学检验发现鳞癌的新靶点分子学检验发现鳞癌的新靶点(SQ-MAP)靶点发生率 (%)(%)95%CI 95%CI (%)(%)FGFR1 FGFR1 扩增(n=52)(n=52)252515-3815-38PTENPTEN突变(n=18)(n=18)17175-375-37PTENPTEN缺失(n=27)(n=27)11113-263-26PIK3CAPIK3CA突变(n=52)(n=52)8 82-172-17KRASKRAS突变(n=52)(n=52)2 21-91-91例PTEN突变与FGFR1扩增重叠；其他所有事件都彼此排斥SQ-MAP=肺鳞癌突变分析项目Paik PK,et al.2012 ASCO Abstract 7505.新靶点克唑替尼能使得罕见肺癌亚型获益，克唑替尼能使得罕见肺癌亚型获益，并且并且ROS1被证实为肿瘤治疗的靶点被证实为肿瘤治疗的靶点结论：克唑替尼治疗ROS1重排晚期NSCLC具有较强的抗肿瘤活性，且毒性可接受结果ROS1ROS1阳性 (n=14)(n=14)ORR(%)ORR(%)57.157.1缓解率 (n)(n)CR CR PR PR SD SD PD PD 其他1 17 74 42 20 08 8周时DCR(%)DCR(%)7979PROFILE 1001Shaw AT,et al.ASCO 2012.Abstract 7508.抗抗PD1(BMS-936558,MDX-1106)在晚期在晚期NSCLC中的临床疗效和安全性中的临床疗效和安全性 Brahmer JR,et al.ASCO 2012.Abstract 7509.结果所有剂量(N=76)(N=76)1 mg/kg1 mg/kg(n=18)(n=18)3 mg/kg3 mg/kg(n=19)(n=19)10 mg/kg10 mg/kg(n=39)(n=39)ORR(%)ORR(%)鳞癌 非鳞癌18186 60 00 0323250502323181843431313缓解持续时间 (月)1.91.9*-30.830.8*9.29.2*1.91.9*-30.830.8*3.7-3.7-14.814.8*SDSD 2424周 (%)(%)鳞癌 非鳞癌7 76 60 08 811110 015155 50 06 62424周PFS(%)PFS(%)鳞癌 非鳞癌262616160 01414414150503737242443432121结论：在既往接受多次治疗的NSCLC患者中，BMS-936558在鳞癌与非鳞癌中均能获得较长的长的临床获益且耐受性良好EURTAC：低、中、高危患者的低、中、高危患者的OS(基于治疗组、基于治疗组、BMI表达与表达与T790M突变突变)09182736450.00.20.40.60.81.04554时间(月)PFS低危(n=23)：中位35.8个月中危(n=26)：中位22.9个月高危(n=34)：中位15.6个月P=0.1494(%)(%)治疗T790MT790MBIMBIMN NPFS(PFS(月)低危厄洛替尼无高9 925.825.8低危化疗无高5 535.835.8低危化疗有高9 940.140.1中危厄洛替尼有高7 722.922.9中危化疗无低/中191923.923.9高危厄洛替尼无低/中171715.915.9高危厄洛替尼有低/中9 925.825.8高危化疗有低/中8 815.215.2EGFR突变患者最佳的生存：T790M+BIM高表达-40+个月Rosell R,et al.2012 ESMO Abstract LBA31.肺癌患者的不远将来肺癌患者的不远将来新靶点PI3KFGFR1LKB1通路以及其他预后是否需要治疗？诊断 肿瘤？是/否靶向治疗敏感性化疗敏感性何时进行何种治疗？肺部结节/转移肿瘤活检/血液分子特性谢谢谢谢