临床药理学：第12章 药品不良反应监测与药物警戒

第十二章第十二章药品不良反应监测与药物警戒药品不良反应监测与药物警戒临床药理学临床药理学l药物的作用具有两重性药物的作用具有两重性:治病和治病和“致病致病”3蝮蛇抗栓酶致出血蝮蛇抗栓酶致出血2022-7-21环丙沙星致皮下出血环丙沙星致皮下出血5环丙沙星致光敏性皮炎环丙沙星致光敏性皮炎6环丙沙星和诺氟沙星环丙沙星和诺氟沙星致过敏性紫癜致过敏性紫癜7环丙沙星致双手剥脱性皮炎环丙沙星致双手剥脱性皮炎8“反应停反应停”致致“海豹样婴儿海豹样婴儿”l据据WHO统计，各国住院病人发生药物不良反应统计，各国住院病人发生药物不良反应（ADR）的比率约在）的比率约在10%20%，住院病人因，住院病人因ADR死死亡的比率为亡的比率为0.24%2.9%，约占因病致死患者的，约占因病致死患者的1/3，因因ADR而住院的病人约为而住院的病人约为0.3%5.0%。l1994年，年，ADR致死居社会人口死因的第四位致死居社会人口死因的第四位原因是不合理用药，原因是不合理用药，医疗机构对医疗机构对ADR工作工作的重视程度不够，广大医务工作者对的重视程度不够，广大医务工作者对ADR存在一定的误区存在一定的误区 l我国不合理用药者约占用药者的我国不合理用药者约占用药者的11-26，近近几年来，我国各级医院的住院病人中，每几年来，我国各级医院的住院病人中，每 年约有年约有19.2万人死于万人死于ADR，而因，而因ADR需要住院需要住院 治疗的病治疗的病人则多达人则多达250万人。万人。l1990年，我国有聋哑儿童年，我国有聋哑儿童182万多人，其中因万多人，其中因 滥滥用抗生素而引起药物中毒性耳聋的患儿就有百万用抗生素而引起药物中毒性耳聋的患儿就有百万之众，且这种态势仍以每年之众，且这种态势仍以每年2-4万人的速度增长。万人的速度增长。全国政协委员石炳毅提交提案，建议加强药品全国政协委员石炳毅提交提案，建议加强药品不良反应监测工作，促进合理用药。不良反应监测工作，促进合理用药。康泰克事件康泰克事件 鱼腥草注射液事件鱼腥草注射液事件 欣弗事件欣弗事件 齐齐哈尔二药事件齐齐哈尔二药事件“反应停反应停”事件后事件后，各国政府开始建，各国政府开始建立本国的立本国的ADR报告和监测制度。报告和监测制度。中国已于中国已于1998年成为年成为WHO国际药物国际药物监测合作计划的正式成员国监测合作计划的正式成员国 第第1节节 药品不良反应药品不良反应 的定义及分类的定义及分类一、药品不良反应一、药品不良反应(adverse drug reaction,ADR)的定义的定义l包括副作用、毒性反应等。包括副作用、毒性反应等。l排除药物过量、药物滥用和治疗错误、不依从用排除药物过量、药物滥用和治疗错误、不依从用药引起的反应。药引起的反应。l为了预防、诊断、治疗疾病或调节生理功能，人为了预防、诊断、治疗疾病或调节生理功能，人在在正常用法用量下正常用法用量下服用服用药品药品所出现的所出现的非期望非期望的的有害有害反应反应。l药品不良事件（药品不良事件（ADE）。）。二、药品不良反应分类二、药品不良反应分类(一一)药品不良反应的药品不良反应的传统分类传统分类(二二)根据不良反应的根据不良反应的性质性质分类分类(三三)世界卫生组织世界卫生组织关于不良反应的分类关于不良反应的分类(四四)药品不良反应的药品不良反应的新分类新分类u由药理作用增强所致，与药物剂量有关，由药理作用增强所致，与药物剂量有关，严重程度与所用药物的剂量成比例。严重程度与所用药物的剂量成比例。u特点：可以预测，发生率高、但死亡率低。特点：可以预测，发生率高、但死亡率低。u其发生与药物代谢动力学改变、药物作用专其发生与药物代谢动力学改变、药物作用专 属性差、药物与受体结合和调节作用有关。属性差、药物与受体结合和调节作用有关。u与药理作用无关的异常反应，与药物剂量无关。与药理作用无关的异常反应，与药物剂量无关。u特点：少见，难预测，发生率低于特点：少见，难预测，发生率低于5 5，但死亡率高。但死亡率高。u发生与病人的敏感性增高密切相关。发生与病人的敏感性增高密切相关。(一一)药品不良反应的传统分类药品不良反应的传统分类u一般在长期用药后出现，其潜伏期长，药品与一般在长期用药后出现，其潜伏期长，药品与不良反应之间没有明确的时间关系不良反应之间没有明确的时间关系u特点：背景发生率高，用药史复杂，难以用试特点：背景发生率高，用药史复杂，难以用试验重复，发生机制不清。验重复，发生机制不清。特殊毒性特殊毒性（药物（药物&遗传物质）遗传物质）特殊反应特殊反应（固有、轻微、可逆、（固有、轻微、可逆、相对相对、常见）、常见）反跳现象反跳现象戒断现象戒断现象停药危象停药危象(三三)世界卫生组织关于不良反应的分类世界卫生组织关于不良反应的分类 1.副反应：常用剂量，与药理学特性副反应：常用剂量，与药理学特性 有关，非用药有关，非用药目的（目的（性质分类中副作用性质分类中副作用）2.不良事件：在使用药物治疗期间发生的不良医疗不良事件：在使用药物治疗期间发生的不良医疗事件，它事件，它不一定与治疗有因果关系不一定与治疗有因果关系。(本章第本章第1节节ADE)3.不良反应不良反应：正常剂量，有害的和非目的药物反应。：正常剂量，有害的和非目的药物反应。4.意外不良反应意外不良反应：为药物的一种不良反应，其性质：为药物的一种不良反应，其性质和严重程度与标记的或批准上市的药物的不良反应不和严重程度与标记的或批准上市的药物的不良反应不符，或者是未能预料的不良反应。符，或者是未能预料的不良反应。5.信号信号：指某一：指某一药品药品和某一和某一不良事件不良事件之间之间可能存在可能存在的的因果关联性因果关联性的报告信息，这种关联性是此前未知的的报告信息，这种关联性是此前未知的或尚未证实的。（产生信号或尚未证实的。（产生信号 药物不良反应监测）药物不良反应监测）(四四)药品不良反应的新分类药品不良反应的新分类（根据不同反（根据不同反应的英文名称第一个字母排序）应的英文名称第一个字母排序）1.A类反应类反应(augmented reaction,扩大反应扩大反应)：药物对人体呈剂量相关反应（可预知，常见）药物对人体呈剂量相关反应（可预知，常见）2.B类反应类反应(bugs reaction,微生物反应微生物反应)：由促进微生物生长引起的不良反应（可预知）由促进微生物生长引起的不良反应（可预知）3.C类反应类反应(chemical reaction,化学反应化学反应)：反应取决于药物或赋形剂的反应取决于药物或赋形剂的化学性质化学性质而不是而不是药理学作用，以药理学作用，以化学刺激化学刺激为基本形式为基本形式4.D类反应类反应(delivery reaction,给药反应给药反应)：因药物的因药物的特定给药方式特定给药方式而引起的。而引起的。(四四)药品不良反应的新分类药品不良反应的新分类（根据不同反（根据不同反应的英文名称第一个字母排序）应的英文名称第一个字母排序）5.E类反应类反应(exit reaction,撤药反应撤药反应)6.F类反应类反应(familial reaction,家族性反应家族性反应)7.G类反应类反应(genetotoxicity reaction,基因毒性反应基因毒性反应)8.H类反应类反应(hypersensitivity reaction,过敏反应过敏反应)很常见，种类多，难预测，需停药很常见，种类多，难预测，需停药9.U类反应类反应(unclassified reaction,未分类型反应未分类型反应)机制不明机制不明u种族（民族）种族（民族）u性別性別u年龄：年龄：婴幼儿（发育不全）和老年人（功能退化）婴幼儿（发育不全）和老年人（功能退化）u个体差异：药物代谢酶的遗传多样性个体差异：药物代谢酶的遗传多样性u患者病理状况患者病理状况u其他：患者生活环境、生活习性、饮食习惯，如其他：患者生活环境、生活习性、饮食习惯，如抽烟、酗酒等抽烟、酗酒等为何要加强药品不良反应监测为何要加强药品不良反应监测?药品在上市前虽然已经过动物试验和临床试验，药品在上市前虽然已经过动物试验和临床试验，但是，许多药物仍旧在上市后产生用药安全性问题。但是，许多药物仍旧在上市后产生用药安全性问题。l动物与人存在种属差异。动物与人存在种属差异。l临床试验病例少，试验过程短，试验对象和用临床试验病例少，试验过程短，试验对象和用 药条件控制严格，研究目的单纯，对药条件控制严格，研究目的单纯，对ADRADR发生率发生率 低及在特殊人群中才能发生的低及在特殊人群中才能发生的ADRADR不易被发现。不易被发现。l如反应停，当时研究人员在老鼠、兔子和狗如反应停，当时研究人员在老鼠、兔子和狗 身上的实验没有发现反应停有明显的副作用身上的实验没有发现反应停有明显的副作用 l事后，通过对数十种不同种属动物进行的致畸事后，通过对数十种不同种属动物进行的致畸 试验表明，反应停对大约试验表明，反应停对大约1515个种属的动物有不个种属的动物有不 同程度的致畸作用，并且致畸作用有明显的种同程度的致畸作用，并且致畸作用有明显的种 属差异。属差异。l普遍认为，动物试验和临床试验虽然十分重要，普遍认为，动物试验和临床试验虽然十分重要，但过多的试验无助于进一步了解药物临床安全性。但过多的试验无助于进一步了解药物临床安全性。（国外药品（国外药品未通过临床的药物未通过临床的药物会及时终止研发）会及时终止研发）药物不良反应监测合作计划药物不良反应监测合作计划 uWHO于于1968年制订了一项有年制订了一项有10个国家参加的个国家参加的国际药物监测合作试验计划国际药物监测合作试验计划 u1970年年WHO在在日内瓦日内瓦设立一永久性的组织设立一永久性的组织WHO药物监测中心药物监测中心(WHO Drug Monitoring Centre)。u1978年年WHO药物监测中心迁至瑞典的东部城市药物监测中心迁至瑞典的东部城市乌普乌普沙拉沙拉，称为，称为世界卫生组织国际药物监测合作中心世界卫生组织国际药物监测合作中心。u1997年年WHO国际药物监测合作中心更名为国际药物监测合作中心更名为乌普沙乌普沙拉监测中心拉监测中心(UMC)u自自1968年至年至2000年全世界有年全世界有66个国家先后参加了个国家先后参加了WHO国际药物监测合作计划国际药物监测合作计划 u中国已于中国已于1998年成为该计划的正式成员国年成为该计划的正式成员国 药物不良反应监测合作计划药物不良反应监测合作计划 一、药品不良反应监测方法一、药品不良反应监测方法 是指医务人员在医疗实践中，对某种药物所引起是指医务人员在医疗实践中，对某种药物所引起的的ADR通过医药学文献杂志报道（非正式志愿呈报），通过医药学文献杂志报道（非正式志愿呈报），或直接呈报给药政机构、制药厂商等（正式）。或直接呈报给药政机构、制药厂商等（正式）。特点：范围广，时间长，无时间限制，及时调整处方。特点：范围广，时间长，无时间限制，及时调整处方。缺陷：漏报率高，难计算发生率，难识别新缺陷：漏报率高，难计算发生率，难识别新ADR。迄今为止，自愿呈报系统仍然是上市药品安全性监测迄今为止，自愿呈报系统仍然是上市药品安全性监测的最主要方法，是的最主要方法，是WHO国际药物监测合作计划大多数成国际药物监测合作计划大多数成员国采用的基本方法。员国采用的基本方法。二、药品不良反应监测报告系统二、药品不良反应监测报告系统条件：一定时间，一定范围，重点医院和重点药物。条件：一定时间，一定范围，重点医院和重点药物。对象：病源性（病人）与药源性（药物）的监测。对象：病源性（病人）与药源性（药物）的监测。能监测大量人群，可发现罕见病例。能监测大量人群，可发现罕见病例。常用监测系统的补充常用监测系统的补充三、药品不良反应报告程序三、药品不良反应报告程序每年向国家级中每年向国家级中心定期汇报心定期汇报 处于新药监测期的药品处于新药监测期的药品过监测期药品引起的新的和严重不良反应过监测期药品引起的新的和严重不良反应首次获准进口的药品，以首次获准进口的药品，以5年为界执行报告年为界执行报告四、药品不良反应报告范围四、药品不良反应报告范围五、药品不良反应报告表的填写五、药品不良反应报告表的填写一、药品不良反应一、药品不良反应因果关系评定依据因果关系评定依据 1.时间相关性时间相关性2.文献合理性文献合理性3.撤药结果撤药结果4.再次用药结果（红花油致皮肤过敏实例）再次用药结果（红花油致皮肤过敏实例）5.影响因素甄别影响因素甄别 因果关系分析，确定因果关系分析，确定ADR原因：原因：用药、疾病变化或不当用药？用药、疾病变化或不当用药？判断药物不良反应的主要依据判断药物不良反应的主要依据是否该不良反应？是否该不良反应？逐一确定前述因素，确定因果关系，完逐一确定前述因素，确定因果关系，完成报告。其它可参考因素如下：成报告。其它可参考因素如下：6.是否应用安慰剂后不会发生是否应用安慰剂后不会发生;Karch&Lasagna评价方法（基本准则）：评价方法（基本准则）：l用药与反应出现的用药与反应出现的时间顺序时间顺序是否合理；是否合理；l以往是否有该药反应的以往是否有该药反应的报道报道；l发生反应后发生反应后撤药撤药的结果；的结果；l反应症状清除后反应症状清除后再次用药再次用药出现的情况；出现的情况；l有否有否其它其它原因或原因或混杂混杂因素。因素。二、药品不良反应因果关系评定方法二、药品不良反应因果关系评定方法 在确定药物和不良反应之间的因果关系在确定药物和不良反应之间的因果关系时通常根据下述标准进行分类：时通常根据下述标准进行分类：可疑可疑doubtful条件条件conditional可能可能possible 很可能很可能probable肯定肯定definite 肯定肯定 很可能很可能 可能可能 可疑可疑 不可能不可能 有时序性有时序性符合该药符合该药反应特点反应特点撤药后撤药后症状改善症状改善有激惹现象有激惹现象可由病情或可由病情或其他解释其他解释+-+（-）-+（-）+（-）+（-）+？-+-+我国不良反应因果关系等级评价我国不良反应因果关系等级评价“+”代表是，代表是，“-”代表否代表否，“？”表示未做此表示未做此项项1.该反应以前是否已有报告该反应以前是否已有报告+100 2.本例本例ADR是否有是否有时序性时序性+2-103.撤药试验，撤药试验，反应是否改善反应是否改善+1004.是否有是否有激惹（激惹（irritation）现象）现象+2-105.是否有药物之外原因引起这种反应是否有药物之外原因引起这种反应-1+206.当给安慰剂后这种反应是否能再出现当给安慰剂后这种反应是否能再出现-1+107.可否在血可否在血(或其他体液或其他体液)中检测到该药物浓度中检测到该药物浓度+1008.药物剂量与反应严重程度是否成正相关药物剂量与反应严重程度是否成正相关+1009.患者以前服用相同或类似药是否有相似反应患者以前服用相同或类似药是否有相似反应+10010.该不良反应是否有客观检查予以确认该不良反应是否有客观检查予以确认+100问 题 是 否 不知道记分推算法在病例分析时中的评分标准记分推算法在病例分析时中的评分标准 总分总分9分：肯定有关分：肯定有关总分总分58分：很可能有关分：很可能有关总分总分14分：可能有关分：可能有关总分总分0分：可疑分：可疑记分推算法记分推算法宏观评价法宏观评价法采用流行病学的方法（略）采用流行病学的方法（略）案例：在某广告公司白领王小姐一直对自己的身材很不满意，钟情于宣称有效的减肥药、减肥茶，出手大方，不管货源，不辩真伪。某日，从一药店购得所谓的新型减肥胶囊（保健品），食用一个疗程后，续购三盒，坚持服用。多日后某天早晨，王小姐突然发现尿液变红，双腿发肿。她去医院检查后，被确诊为服用减肥药引起的慢性肾炎。无奈之下，她停工住院，接受激素治疗。结果如何呢？卧病在床的王小姐体重猛增。请分析：慢性肾炎与体重增加原因？分类？区别？由药物引起的人体功能或结构的损害，并有临床过程的疾病。它既是医源性疾病的组成部分之一，又是药物不良反应的延伸。其实质是药物不良反应的结果其实质是药物不良反应的结果 药品不良反应与药源性疾病区别药品不良反应与药源性疾病区别 l反应程度和持续时间上不同反应程度和持续时间上不同:药源性疾病是反应药源性疾病是反应 程度较重、持续时间较长的不良反应程度较重、持续时间较长的不良反应l发生条件不同发生条件不同:药源性疾病既包括发生不良反应的药源性疾病既包括发生不良反应的 条件，还包括由于超量、超服、误服、错误用药以条件，还包括由于超量、超服、误服、错误用药以 及不正常使用等情况而引起的疾病在内。及不正常使用等情况而引起的疾病在内。l药物中毒可引起药源性疾病，但药源性疾病不全是药物中毒可引起药源性疾病，但药源性疾病不全是 药物中毒引起，一般不包括超量引起的急性中毒。药物中毒引起，一般不包括超量引起的急性中毒。密切联系，又有区别密切联系，又有区别一、药源性疾病的分类一、药源性疾病的分类1.按病因学分类按病因学分类 (1)与剂量相关的药源性疾病与剂量相关的药源性疾病 (2)与剂量不相关的药源性疾病与剂量不相关的药源性疾病2.按病理学分类按病理学分类 (1)功能性改变的药源性疾病功能性改变的药源性疾病 (2)器质性改变的药源性疾病器质性改变的药源性疾病3.按量效关系分类按量效关系分类 (1)量效关系密切型量效关系密切型 (2)量效关系不密切型量效关系不密切型 (3)长期用药致病型长期用药致病型 (4)药物后效应型药物后效应型一、药源性疾病的分类一、药源性疾病的分类4.按给药剂量及用药方法分类按给药剂量及用药方法分类 (1)与剂量有关的反应与剂量有关的反应 (2)与剂量无关的反应与剂量无关的反应 (3)与用药方法有关的反应与用药方法有关的反应5.按药理作用及致病机制分类按药理作用及致病机制分类 (1)由药理作用增强或毒副作用所致的药源性疾病由药理作用增强或毒副作用所致的药源性疾病 (2)与正常药理作用完全无关与正常药理作用完全无关 (3)由于药物相互作用所致的药源性疾病由于药物相互作用所致的药源性疾病 (4)由于药物的杂质、异常性及污染所致的药源性疾病由于药物的杂质、异常性及污染所致的药源性疾病 二、诱发药源性疾病的因素（二、诱发药源性疾病的因素（药和人药和人）1.不合理用药（医生与病人）不合理用药（医生与病人）u不了解病人的不了解病人的用药史用药史u不注意患者原有疾病及重要器官的不注意患者原有疾病及重要器官的病理基础病理基础u联合用药时，忽视联合用药时，忽视药物相互作用药物相互作用u用药方法用药方法和和剂量剂量选择不当选择不当u用药用药时间时间过长，剂量未做针对性地调整过长，剂量未做针对性地调整u无明确治疗目的无明确治疗目的的用药的用药u处方者由于处方者由于经济利益经济利益，未能考虑用药者的利益，未能考虑用药者的利益u病人未经医师许可擅自用药病人未经医师许可擅自用药二、诱发药源性疾病的因素二、诱发药源性疾病的因素 2.机体易感因素机体易感因素 u乙酰化代谢异常乙酰化代谢异常:影响影响II相代谢，致蓄积毒性相代谢，致蓄积毒性uG-6-PD缺陷：药源性氧化性溶血性贫血缺陷：药源性氧化性溶血性贫血u红细胞生化异常：高铁血红蛋白血症红细胞生化异常：高铁血红蛋白血症u性别性别:女性更易过敏女性更易过敏u年龄年龄：肾功能发育不足，解毒功能低下：肾功能发育不足，解毒功能低下 易致药源性疾病的药物按其发病率统计，依次为易致药源性疾病的药物按其发病率统计，依次为l抗生素类：如青霉素类、四环素类及氯霉素类抗生素类：如青霉素类、四环素类及氯霉素类l解热镇痛药类：解热镇痛药类：如如氨基比林（淘汰单用制剂）氨基比林（淘汰单用制剂）。l镇静催眠药类：以巴比妥及其衍生物为重要镇静催眠药类：以巴比妥及其衍生物为重要 此外，尚有洋地黄毒苷、汞剂、利尿药、胰岛此外，尚有洋地黄毒苷、汞剂、利尿药、胰岛素、泼尼松等素、泼尼松等 加强认识，慎重用药加强认识，慎重用药 加强管理加强管理 加强临床药学工作加强临床药学工作 坚持合理用药坚持合理用药 加强医药科普教育加强医药科普教育 加强药品不良反应检测报告制度加强药品不良反应检测报告制度 1.药源性疾病的预防药源性疾病的预防l 停止应用所有药物停止应用所有药物 l 症状轻者停药后无需特殊处理症状轻者停药后无需特殊处理l 症状严重时须进行对症治疗症状严重时须进行对症治疗 2.药源性疾病的治疗原则药源性疾病的治疗原则第第5节节 药物警戒药物警戒第第6节节 药物流行病学在药品不良反应监药物流行病学在药品不良反应监测中的作用测中的作用参照提示，课后自学。参照提示，课后自学。思考题思考题表表 联合用药与不良反应的关系联合用药与不良反应的关系