药品评价抽验质量分析指导原则

SFDA制定药物评价抽验质量分析指引原则（食药监办稽30号）来源: 国家食品药物监督管理局 作者: BZGW 日期: -04-03 点击率: 469次食药监办稽30号各省、自治区、直辖市食品药物监督管理局（药物监督管理局），解放军总后卫生部，中国药物生物制品检定所： 为进一步改善和完善药物抽验工作，指引各地药物检查机构做好药物评价抽验质量分析和药物质量分析报告的撰写工作，国家局组织制定了药物评价抽验质量分析指引原则，现印发给你们，请参照执行。国家食品药物监督管理局办公室二九年四月三日药物评价抽验质量分析指引原则1总则1.1概述本部分为药物质量分析的摘要，简要论述抽验品种质量分析的内容、获得的重要成果，发现的有关质量原则、检查措施、药物生产等方面存在的或也许存在的问题及对该品种的总体评价。1.2基本信息1.2.1处方与生产工艺：抽验品种的药物处方与生产工艺状况，不同生产公司在原料（涉及中药材）、处方与工艺的差别（用登记表），及这些差别对药物质量影响的分析。1.2.2生产公司与批准文号：全国范畴内该药物的生产公司与批准文号数，抽取样品波及的生产公司和批准文号数，抽取样品的地区分布（用登记表或记录地图）；未抽到的生产公司。1.2.3抽取样品的确认：抽取样品数、有效的抽取样品数与比例、确认的有效样品数与比例，（用登记表）。1.2.4剂型、规格与包装：抽验品种批准的剂型与规格、有效样品的剂型与规格状况、包装状况（用登记表）。1.2.5检查原则：抽验品种现行法定检查原则简介。1.2.6不良反映：临床使用不良反映信息的收集及分析。1.3根据现行原则检查成果分析1.3.1总的检查成果：检查样品数、合格数与比例、不合格数与比例（用饼图）。1.3.2不同抽样地区（大区或省）样品检查成果对比分析（用条图）。1.3.3同一抽样地区（大区或省）不同抽样点（省级、县级与乡级）样品检查成果对比分析（用条图）。1.3.4不同样品保存条件对检查成果影响分析（用登记表或记录地图）。1.3.5不合格批次的生产公司、生产时间、抽样地点、保存条件分布与不合格也许因素分析（用登记表或条图）。1.3.6对重要检查项目的成果分析。对现行原则中与药物安全性、有效性、稳定性有直接关联，明显影响药物质量的检查项目的检查成果、合格状况进行分析，对定量数据进行频数分布图（直方图）分析，重点分析不合格的因素。1.3.7药物质量与原创药物（如有原创药）的质量对比分析，找出差别和问题。1.3.8对检查中发现问题的分析。根据现行检查原则检查样品时，应积极积极发现检查中存在的问题并进行分析，尽量找出这些问题与原辅料、生产工艺及生产过程管理之间的关系。1.4对现行检查原则的评价和分析。根据对药物质量的可控性，重点从如下几种方面进行分析：1.4.1现行原则的检查项目设立、限度值规定以及检查措施的合理性和科学性，这些因素对检查成果和药物质量评价产生的影响，找出核心问题。1.4.2不同生产公司使用原则的一致性，各原则在项目设立、限度值规定和检查措施等方面的差别，这些差别对检查成果和药物质量评价产生的影响，找出核心问题。1.4.3国内现行原则与国外原则的比较，找出存在的差别，这些差别对检查成果和药物质量评价产生的影响，找出核心问题。1.4.4检查原则存在的其她问题的分析，如对非法投料、擅自变化工艺生产，甚至非法添加其她物质等违法违规行为的可控性等。1.5摸索性分析研究及其检查成果分析1.5.1根据1.3.7，1.3.8及1.4项分析的成果和找出的问题，以及对发生不良反映的分析和其她途径获取的信息，如也许存在的非法添加、违法投料、违背生产工艺、生产管理不力等建立摸索性分析研究检查措施。1.5.2对摸索性分析研究检查措施的合理性、科学性进行验证并提供验证成果。1.5.3采用建立的摸索性分析研究检查措施，对所有确认的有效样品进行检查，并参照1.3项下的方式对检查成果进行分析。1.5.4将根据现行法定检查原则的检查成果与根据摸索性分析研究的检查成果进行对比分析，找出两种检查原则下成果的重要差别，分析对药物质量评价的影响，找出存在的重要问题。1.6总体评价1.6.1总体评价：按检查成果、专业知识、市场与临床调查，对该品种现行检查原则、质量状况作出总体评价。1.6.2综合评价成果简述参照2.6.6措施对各公司样品质量进行综合评价的成果。1.6.3存在的问题通过检查发现的重要问题，特别是使用摸索性分析研究措施发现的有关检查原则、投料及生产过程方面的问题。1.7建议针对该品种存在问题，提出原则修订、加强生产监管及开展专项检查等方面的具体建议。1.8参照文献列出使用的参照文献。2具体规定2.1化学药物口服固体制剂重点关注溶出度、有关物质等。2.1.1溶出度与释放度。与国外的异同；措施、介质类型与体积、转速等选择，取样时间与Q设立的科学性与合理性。测定溶出曲线，取样点5个，并以原研厂产品或合适的产品作参比制剂，按2.6.7以f2因子法进行溶出过程比较；用相似等效限法分析同一公司批间重现性、批内均一性；分别采用下表列出的介质考察溶出曲线，并进行分析。药物介质酸性药物pH1.2、pH5.56.5、pH6.87.5、水中/碱性药物和包衣制剂pH1.2、pH3.05.0、pH6.8、水难溶性药物制剂pH1.2、pH4.04.5、pH6.8、水肠溶制剂pH1.2、pH6.0、pH6.8、水2.1.2有关物质。与国外的异同；TLC措施的分离度与检出限与否符合规定，建议考虑将TLC改成HPLC法。HPLC法重点关注分离度、检测波长和进样浓度。建议采用高辨别率柱、合适变化流动相比例、用二极管阵列检测器等进行考察；对不小于0.5%的未知杂质建议用LC-MS2进行构造定性分析。2.2化学药物注射剂重点关注安全性、有关物质、渗入压、添加剂（稳定剂、抗氧剂、助溶剂、等渗剂等）、pH值、溶液澄清度与颜色、不溶性微粒与可见异物等。2.2.1安全性。分析灭菌工艺的合理性，灭菌条件对药物稳定性的影响；关注细菌内毒素、异常毒性等安全性指标。2.2.2有关物质。同2.1.2。2.2.3渗入压。关注渗入压范畴，特别是低渗。2.2.4添加剂。关注添加剂的品种、加入量、毒性、对药物稳定性的影响。2.2.5抗生素。注射用粉针，重点关注晶型、溶液的澄清度与颜色、有关物质、高分子杂质、溶剂残留、包材（如胶塞）相容性；考察大包装保温性能对药物稳定性的影响；考察蒸发光散射检测器措施重现性；考察大柱、小柱与高效GPC用于高分子杂质测定的一致性。2.3化学药物滴眼剂重点关注渗入压、pH值，关注缓冲剂与防腐剂种类及其对药物稳定性的影响。2.4中药口服制剂2.4.1药材。关注药材的基原、产地、采收季节，关注药材品质；关注处方中成药的转移率。2.4.2生产工艺。关注不同公司不同生产工艺对药物质量的影响。2.4.3原则未控制项目。重点关注原则中未控制的药材，涉及定性与定量。考察与否存在不按批准的处方投料、不按批准的工艺生产、偷工减料、勾兑与不按原则生产状况。考察微生物限度检查的措施学验证。2.4.4外源性物质。关注非法添加化学物质与生产线交叉污染（污染化学物质或其她物质）状况。2.4.5综合质量控制。中药质量原则一般难以全面控制药物质量，必要时可用指纹图谱、生物活性检定进行综合控制药物质量的尝试。2.5中药注射剂2.5.1药材。同2.4.1。2.5.2生产工艺。生产工艺的合理性、科学性；特别是分析灭菌工艺的合理性，灭菌条件对药物稳定性的影响。2.5.3外观。关注溶液的颜色、澄清度、不溶性微粒与可见异物，考察药材、工艺与寄存时间对溶液的颜色与澄清度的影响。2.5.4添加剂。重点关注表面活性剂的种类、来源与加入量，关注稳定剂、抗氧化剂与等渗剂等。2.5.5高分子杂质。重点关注残留异性蛋白、鞣质等高分子杂质，采用高敏捷度的措施（如ELISA）进行研究。2.5.6综合质量控制。同2.4.5。2.5.7安全性。关注热原、无菌、异常毒性、过敏反映、降压物质等安全性项目。2.6生物制品2.6.1样品运送时间和保存温度对产品质量的影响。2.6.2各公司所采用检查措施/成果鉴定差别的也许性及其对产品质量评价的影响。2.6.3评价抽验与批签发检查成果差别分析（如果是全检的批签发和批批检制品）。2.6.4同一种公司的制品在效期内不同步间的质量比较（涉及出厂时的检查成果，评价检查的成果）。2.6.5添加物的检查（可测的检品）涉及非法添加及合法添加残留。2.7生化药物2.7.1重点考虑某些生化药物原材料的特点（活的动物组织等）而也许导致对人体健康的潜在危害，现行工艺和检查原则与否可以最大限度的减少这些危害，应与生物制品类似产品的生产工艺和检查原则进行比较，找出存在的问题。2.7.2添加物的检查（可测的检品）涉及非法添加及合法添加残留。2.7.3各公司所采用检查措施/成果鉴定差别的也许性及其对产品质量评价的影响。2.7.4合成肽类产品应重点关注有效性、纯度等问题。3记录学应用合理应用记录学对药物评价性抽验数据进行分析，可以协助发现药物质量的规律，结合专业知识得出科学的判断与结论。3.1检查数据的记录描述（1）登记表：登记表是以表格形式简要论述数据关系的一种方式。一张表只体现一种中心内容。登记表由编号、标题、标目、内容（数据或符号）和线条构成。每张表均应有编号，放在标题前；标题放在表的上方并居中；体现的主词放在表的左侧，作为横标目；宾词放在表的右侧，作为纵标目；数字内容一般用小数点对齐，符号内容一般据中，无内容时用“”表达，数据缺失时用“”表达；表格一般不设纵线。（2）记录图：记录图是以图型方式直观阐明数据关系的方式。记录图由编号、标题和内容构成。每张图均应有编号，放在标题前。记录地图：记录地图用于表述记录量在不同地区的分布状况，数据用散点或颜色来表达。如：药物生产公司在全国的分布状况，抽样在全国分布状况等。条图：条图是用相似宽度、不同长度的直条表达互相独立的记录量的大小，条图横坐标一般为定性变量，纵标为定量变量。如：不同省药物抽验合格率的比较，大中小都市、县、乡抽样量与合格率比较等。直方图：直方图是以各直方面积描述各组频数的分布状况，即频数分布图。频数分布图直观简洁，是定量资料分析的重要措施，可以发现数据的分布状况，便于发现特异数据，估计正常值，初步评价限度设定的合理性等。饼图。饼图是以圆形面积作为100%，以若干个扇形表达事物内部构成所占的比例。如：抽样中合格率与不合格率比例状况，不同省，都市、县、乡抽样所占比例等。线图：线图是用线段表达数据值的变化，用于描述记录量随另一持续变量变化的趋势，一般是随时间的变化趋势。如：药物含量随放置时间的变化趋势。3.2两组数据均数比较的t检查两组数据均数比较的t检查措施有：总体方差相等的t检查、总体方差不等的t检查和配对t检查。如：药物抽验中都市数据与乡村数据之间的比较。同一批样品在两个不同地方抽验数据的比较，或者同一批样品在两个不同步间的抽验数据的比较，应使用配对t检查。3.3多组数据均数比较的方差分析超过两组数据的均数比较应使用方差分析（F检查）。两组以上完全随机设计数据的均数比较应使用完全随机设计资料的方差分析。完全随机设计资料的方差分析成果只能反映出各组数据均数与否有差别，如有差别，不能阐明两两之间均有差别。如需进一步分析两两之间与否有差别，则应进行多组样本均数间的多重比较分析。用完全随机设计资料的方差分析成果显示多组数据均数有差别时，用LSD-t检查和SNK-q检查进行两两之间的比较。如：不同省（3个省以上）抽验数据的分析应使用方差分析。3.4聚类分析聚类分析是将随机数据归类的记录学分析措施。合用于对数据规律尚不清晰，不懂得应分为几类的数据分类分析。常用于数据的摸索性分析，其成果应密切结合专业知识，同步尝试多种聚类措施分类，才干作出比较科学的判断。例如，中药材或中成药中某种成分定量测定的数据，由于中药成分的变化差别较大，可以用聚类分析将测定的数据进行分类。3.5有关分析有关分析是研究变量与变量之间关系的记录措施，涉及二元线性有关分析、多元有关分析和典型有关分析。二元有关分析是研究一种变量与另一种变量有关性的记录措施。药物检查中，样品溶液的颜色与有关物质与否有关，有关物质与否是与贮存时间有关等分析应使用二元线性有关分析。多元有关分析是研究一种变量与多种自变量有关性的记录措施。上例中，有时样品溶液的颜色也许与原料的质量、晶型、有关物质、贮存时间、贮存的温度与湿度等因素存在关系，这时应使用多元有关分析。多元有关分析规定应变量是持续变量，自变量可以是持续变量也可以是分类变量或有序变量。典型有关分析是研究两组变量之间互相关系的记录措施。例如，上例中，有时样品溶液的颜色、澄清度等也许与原料的质量、晶型、有关物质、贮存时间、贮存的温度与湿度等因素存在关系，这时应使用典型有关分析进行数据分析。3.6综合评价对药物质量的评价是多方面的，根据市场与临床调查、检查数据、研究数据等对药物质量作出综合评价是评价性抽验的重要环节。综合评价是根据多种指标、多种因素对药物质量评价对象作出评价，并排出优劣顺序的记录学措施。综合评价的措施较多，药物评价性抽验建议采用综合评分法。评价性抽验综合评分法的一般环节：（1）根据质量原则、补充原则、市场与临床调查的成果，选择评价指标，考察各指标间的内在联系，选择重要反映药物质量的评价指标，这些指标应明确、具体、可行、可靠。药物评价抽验中，选择可量化的、不同公司产品存在差别的项目作为评价指标，如溶液的澄清度与颜色、有关物质、溶出度、水分、干燥失重、含量测定等；对于成果所有同样的符合性检查项目，如鉴别、热原、无菌等可不选择。（2）拟定选择的评价项目对药物质量的重要性，即各项目的权重。建议使用专家评分法。（3）拟定所选择评价项目评价级别分值与界线。常用措施有：专家评分法、离差法、百分位数法和原则分法。专家评分法合用于定性与半定量指标，离差法、百分位数法和原则分法合用于定量指标。（4）计算每个公司综合评价得分：式中：Wj为每个项目的权重，Sij为该项目的分值，m为该公司抽样总批数，n为参与综合评价的项目数。（5）根据综合评价成果，考察、修改、补充评价模型，逐渐实现科学评价。3.7溶出曲线比较（1）f2因子法式中:Rt为t时间参比制剂溶出百分值；Tt为t时间受试制剂溶出百分值；n为取点数目。f.250，觉得受试制剂与参比制剂溶出过程一致。用f.2因子比较应符合下列条件：参比制剂与受试制剂在同一条件下测定；每个制剂做12片（粒）样品；选择合适数据点：参比制剂与受试制剂数据点时间应相似，数据点数应在4个以上，溶出超过85%后只取一种数据点。建议以参比制剂溶出10%、30%、50%、70%、90%的时间点作为分析数据；数据的变异：参比制剂与受试制剂制剂前4个时间点组内溶出值RSD不不小于20%，最后一种时间点组内溶出值RSD不不小于10%；含量的差别：参比制剂与受试制剂含量应一致，含量差别不得超过5%；参比制剂与受试制剂在15分钟内溶出均达到85%时，勿需进行溶出过程比较。（2）相似等效限法（Chow法）对某时间点溶出度的上限与下限按上式计算。UTQ(Q+)/(Q-)LT=Q(Q-)/(Q+)式中：Q为药物原则中规定的溶出限度值，或溶出均值，或参比制剂某时间的溶出均值，为概率水平，一般取5%。如果溶出度测定成果均在LTUT之间，便觉得受试制剂溶出均一，或与参比制剂相似。