尼膜同改善脑血管疾病认知功能障碍的循证医学证据学习教案

会计学1尼膜同改善尼膜同改善(gishn)脑血管疾病认知功能脑血管疾病认知功能障碍的循证医学证据障碍的循证医学证据第一页，共72页。第1页/共72页第二页，共72页。据国际流行病学调查，脑血管病是目前世界上导致据国际流行病学调查，脑血管病是目前世界上导致(dozh)(dozh)人类死人类死亡的三大主要疾病之一。亡的三大主要疾病之一。预计到预计到20202020年年,脑血管病将占世界疾病负担的脑血管病将占世界疾病负担的49%49%第2页/共72页第三页，共72页。第3页/共72页第四页，共72页。全国病例全国病例700700万万每年每年(minin)(minin)新发病例新发病例250250万万每年每年(minin)(minin)死于卒中死于卒中150150万万2/32/3留下残疾留下残疾中国是脑血管病高发中国是脑血管病高发(o f)(o f)国家国家第4页/共72页第五页，共72页。Major Causes of Death among Men and Women in China,NEJM,2005男性男性女性女性癌症癌症心脏病心脏病脑血管病脑血管病事故事故感染感染4000200死亡率（/10万）死亡率（/10万）4000200癌症癌症心脏病心脏病 脑血管病脑血管病肺炎肺炎/流感流感感染感染37431931054502682422144535第5页/共72页第六页，共72页。每每1212秒有一个中国秒有一个中国(zhn u)(zhn u)人发生卒中人发生卒中每每2121秒有一个中国秒有一个中国(zhn u)(zhn u)人死于卒中人死于卒中脑卒中的严峻形势脑卒中的严峻形势近近1010年来我国脑卒中的发病率和患病率呈上升趋年来我国脑卒中的发病率和患病率呈上升趋势势(qsh),(qsh),是发达国家死亡人数的总和。是发达国家死亡人数的总和。每年我国为缺血性脑卒中支付的医疗费用超过每年我国为缺血性脑卒中支付的医疗费用超过100100亿人民币。亿人民币。第6页/共72页第七页，共72页。第7页/共72页第八页，共72页。脑缺血时神经元钙超载脑缺血时神经元钙超载的发生机理的发生机理(j l)(j l)及损伤作用及损伤作用第8页/共72页第九页，共72页。尼膜同与电压依赖性慢钙通道特异性结合尼膜同与电压依赖性慢钙通道特异性结合(jih)，降低神经元细胞和血管内皮细胞内钙，降低神经元细胞和血管内皮细胞内钙超载超载神经元细胞神经元细胞(xbo)和血管内皮细胞和血管内皮细胞(xbo)钙离子通道钙离子通道电压(diny)依赖型钙通道L型尼膜同N型T型P型受体依赖型钙通道第9页/共72页第十页，共72页。尼膜同高脂溶性，极易透过尼膜同高脂溶性，极易透过(tu u)血脑屏障血脑屏障作用于血管平滑肌，扩张血管，增加脑血流拮抗神经元细胞钙内流引起的钙超载作用(zuyng)于生化过程，抑制脑内过氧化，减少自由基的产生第10页/共72页第十一页，共72页。由于尼膜同的高脂溶性，极易透过由于尼膜同的高脂溶性，极易透过(tu u)血脑屏血脑屏障，障，不仅作用于脑内血管，也作用于神经元不仅作用于脑内血管，也作用于神经元第11页/共72页第十二页，共72页。第12页/共72页第十三页，共72页。脑血管病患者是认知功能障碍发生脑血管病患者是认知功能障碍发生(fshng)(fshng)高危人群高危人群 脑血管病与认知功能障碍脑血管病与认知功能障碍国内外多项研究证明：脑血管病患者(hunzh)认知功能障碍发生率明显高于正常人群第13页/共72页第十四页，共72页。1.Hanninen T,et al.Acta Neurol Scand 2002 sep;106(3):148-54.2.Aharon-pereta J,et al.J Neurol Sci 2002 Nov 15;203-204:53-5.60岁以上岁以上(yshng)腔隙性脑梗死患者腔隙性脑梗死患者3个月后个月后认知功能障碍发生率较正常人群增高认知功能障碍发生率较正常人群增高15.7倍倍认知认知(rn zh)功能障碍发生功能障碍发生率率60岁以上一般人群岁以上一般人群腔隙性脑梗死患者腔隙性脑梗死患者80%40%060%20%100%15.7倍倍5.3%第14页/共72页第十五页，共72页。6060岁以上缺血性卒中患者岁以上缺血性卒中患者3 3个月后痴呆个月后痴呆(chdi)(chdi)发生率较正常人群增高发生率较正常人群增高9 9倍倍痴呆(chdi)发生率1.Hanninen T,et al.Acta Neurol Scand 2002 sep;106(3):148-54.60岁以上(yshng)正常人群60岁以上卒中人群20%10%015%5%25%30%9倍倍2.7%第15页/共72页第十六页，共72页。研究(ynji)表明：有认知功能损害的脑血管病比无认知功能损害者预后差认知损害越重，存活时间越短认知功能障碍与患者的存活时间缩短显著认知功能障碍与患者的存活时间缩短显著(xinzh)(xinzh)相关相关 脑血管病与认知功能障碍脑血管病与认知功能障碍第16页/共72页第十七页，共72页。认知功能障碍和痴呆认知功能障碍和痴呆(chdi)(chdi)增加卒中患者的死亡危险增加卒中患者的死亡危险1.Gale CR,et al.BMJ 1996 Mar 9;312(7031):608-11.2.Barba R,et al.Stroke 2002 Aug;33(8):1993-8.相对死亡(swng)危险增加倍数认知功能障碍痴呆84062102.82.88.58.5第17页/共72页第十八页，共72页。卒中后认知功能康复与躯体卒中后认知功能康复与躯体(qt)功能康复功能康复同等甚至更加重要同等甚至更加重要第18页/共72页第十九页，共72页。CochraneCochrane循证医学中心最新荟萃分析证据循证医学中心最新荟萃分析证据(zhngj)(zhngj)指出指出:尼膜同有效治疗认知功能障碍尼膜同有效治疗认知功能障碍LOpez-Arrieta;Birks,J；Nimodipine for primary degenerative,mixed and vascular dementia,The Cochrane Database of Systematic Reviews 全球最具权威性的循证医学中心 提供最客观(kgun)的循证医学数据 其荟萃分析结果是制定各种诊疗指南的基础 Cochrane 循证医学中心循证医学中心第19页/共72页第二十页，共72页。Cochrane循证医学中心循证医学中心2004年年对对14项随机双盲对照临床研究荟萃分析项随机双盲对照临床研究荟萃分析(fnx)显示：显示：LOpez-Arrieta;Birks,J；Nimodipine for primary degenerative,mixed and vascular dementia,The Cochrane Database of Systematic Reviews尼膜同有效改善血管性、退行性、混合性痴呆的认知尼膜同有效改善血管性、退行性、混合性痴呆的认知(rn zh)功能功能第20页/共72页第二十一页，共72页。14项随机项随机(su j)、双盲、对照临床研究、双盲、对照临床研究共入选样本共入选样本2492例例包括（包括（DSM III-R，NINCDS-ADRDA，NINCDS-AIREN，ICD*）血管性痴呆（血管性痴呆（CVD）阿尔茨海默氏病痴呆（阿尔茨海默氏病痴呆（AD）患者）患者混合性痴呆（混合性痴呆（MID）未分类原因痴呆未分类原因痴呆*DSM III-R(美国精神障碍第3版 修正版)；NINCDS-ADRDA（国家神经(shnjng)、言语障碍和中风-阿尔茨海默氏病和相关疾病研究所）标准；NINCDS-AIREN（国家神经(shnjng)疾病和中风研究所）标准；ICD（国际疾病分类）诊断的痴呆患者LOpez-Arrieta;Birks,J；Nimodipine for primary degenerative,mixed and vascular dementia,The Cochrane Database of Systematic Reviews第21页/共72页第二十二页，共72页。认知评分：认知评分：MMSE微型精神状态等级评分（微型精神状态等级评分（Folstein1975）Wechsler记忆评分（记忆评分（Wechsler1945）生理功能评分：生理功能评分：IADL日常器械活动日常器械活动 PSMS维持自我生理功能评分维持自我生理功能评分综合功能评分：综合功能评分：CGIC临床变化临床变化(binhu)综合印象（综合印象（Guy1976）SCAGSandoz老年人临床评价（老年人临床评价（Shader1974）LOpez-Arrieta;Birks,J；Nimodipine for primary degenerative,mixed and vascular dementia,The Cochrane Database of Systematic Reviews第22页/共72页第二十三页，共72页。-50 0 对尼膜同有利(yul)对安慰剂有利(yul)Lopez-Arrieta;Birks,J.Nimodipine for primary degenerative,mixed and vascular dementia.The cochrane Database of Systematic Reviews.Volume(3)2003尼膜同尼膜同 90mg 12 周周Ban 1990 (n=175)Dom 1985 (n=68)Ferrario 1993 (n=117)Fischhoff 1989 (n=130)合计合计(hj)(n=490)尼膜同尼膜同 90mg 24周周Ferrario 1993 (n=117)合计合计(hj)（n=117)P0.00001加权平均差加权平均差(weighted mean difference,WMD)第23页/共72页第二十四页，共72页。Lopez-Arrieta;Birks,J.Nimodipine for primary degenerative,mixed and vascular dementia.The cochrane Database of Systematic Reviews.Volume(3)2003尼膜同尼膜同 90mg 12 周周Ban 1990 (n=175)Fischhoff 1989 (n=130)合计合计(hj)（n=305)-2 -1 0 1 对尼膜同有利对尼膜同有利(yul)对安慰剂有利对安慰剂有利(yul)P0.00001加权平均差加权平均差(weighted mean difference,WMD)第24页/共72页第二十五页，共72页。Lopez-Arrieta;Birks,J.Nimodipine for primary degenerative,mixed and vascular dementia.The cochrane Database of Systematic Reviews.Volume(3)2003-1 -0.5 0 0.5 1 对安慰剂有利对安慰剂有利(yul)对尼膜同有利对尼膜同有利(yul)尼膜同尼膜同 90mg 12 周周 Dom 1985 (n=73)Fischhof 1989 (n=62)Tobares 1989 (n=65)合计合计(hj)（n=200)P0.00001标准化平均差标准化平均差(standardised mean difference,SMD)第25页/共72页第二十六页，共72页。Lopez-Arrieta;Birks,J.Nimodipine for primary degenerative,mixed and vascular dementia.The cochrane Database of Systematic Reviews.Volume(3)2003对尼膜同有利对尼膜同有利(yul)对安慰剂有利对安慰剂有利(yul)Ban 1990(N=175)Dorn 1985(N=73)Fischol 1989.(N=130)Tobares 1989.(N=65)Meta分析总结果分析总结果.（N=443)-0.5 0 0.5 1.0 第26页/共72页第二十七页，共72页。243500200527尼膜同改善认知同时显著降低不良尼膜同改善认知同时显著降低不良(bling)事件发事件发生率生率尼膜同组 200/727安慰剂组 243/743P=0.03LOpez-Arrieta;Birks,J；Nimodipine for primary degenerative,mixed and vascular dementia,The Cochrane Database of Systematic Reviews(OR 0.78,95%CIs0.62,0.98,P=0.03)。第27页/共72页第二十八页，共72页。尼膜同显著尼膜同显著(xinzh)降低心脑血管不良事件发生率降低心脑血管不良事件发生率612217114尼膜同组尼膜同组 6/128安慰剂组安慰剂组 17/131P=0.02LOpez-Arrieta;Birks,J；Nimodipine for primary degenerative,mixed and vascular dementia,The Cochrane Database of Systematic Reviews(OR0.36,95%CIs0.15,0.85,P=0.02)第28页/共72页第二十九页，共72页。尼膜同有效改善血管性、退行性、混合性痴呆患者的认尼膜同有效改善血管性、退行性、混合性痴呆患者的认知功能知功能(gngnng)尼膜同显著降低心脑血管性事件发生率尼膜同显著降低心脑血管性事件发生率尼膜同改善认知功能尼膜同改善认知功能(gngnng)障碍常用剂量障碍常用剂量90mg/天，天，长期服用长期服用LOpez-Arrieta;Birks,J；Nimodipine for primary degenerative,mixed and vascular dementia,The Cochrane Database of Systematic Reviews第29页/共72页第三十页，共72页。卒中危害卒中危害(wihi)严重的全球性问题严重的全球性问题尼膜同改善脑供血，保护神经元尼膜同改善脑供血，保护神经元尼膜同在缺血性脑卒中应用的循证医学证据尼膜同在缺血性脑卒中应用的循证医学证据 尼膜同改善血管性认知功能障碍的循证医学证据尼膜同改善血管性认知功能障碍的循证医学证据 2004年年Cochrane循证医学中心荟萃分析循证医学中心荟萃分析 2005年年Stroke杂志最新证据杂志最新证据 尼膜同改善血管性情感障碍的循证医学证据尼膜同改善血管性情感障碍的循证医学证据尼膜同临床应用剂量和疗程尼膜同临床应用剂量和疗程目目 录录第30页/共72页第三十一页，共72页。20052005年年StrokeStroke发表的多中心随机双盲安慰剂对照试发表的多中心随机双盲安慰剂对照试验充分提示验充分提示(tsh)(tsh)了尼莫地平对于皮质下血管性痴呆了尼莫地平对于皮质下血管性痴呆的治疗作用，且心脑血管不良事件的发生率也明显低于的治疗作用，且心脑血管不良事件的发生率也明显低于对照组。对照组。Stroke.2005;36:619-624第31页/共72页第三十二页，共72页。第32页/共72页第三十三页，共72页。第33页/共72页第三十四页，共72页。第34页/共72页第三十五页，共72页。疾病q心肺功能不全q心动过速、心动过缓q过去6个月内心埂q卒中仍需要神经学康复q严重的/未经治疗的高血压q胰岛素依赖的糖尿病q癫痫或者接受癫痫治疗q严重贫血q严重的胃肠道疾病q肿瘤第35页/共72页第三十六页，共72页。()q步态q护士评分（日常生活能力）q临床总体印象q汉密尔顿抑郁评分第36页/共72页第三十七页，共72页。筛检筛检278278名患者名患者(hunzh)(hunzh)242名随机(su j)入选118名接受安慰剂治疗107名完成研究124名接受尼莫地平治疗77名完成研究第37页/共72页第三十八页，共72页。第38页/共72页第三十九页，共72页。0 0101020203030404050506060尼莫地平尼莫地平安慰剂安慰剂尼膜同延缓认知功能尼膜同延缓认知功能(gngnng)(gngnng)下降下降28.1%*50.5%MMSE下降至少下降至少(zhsho)3分患者所占的百分率（分患者所占的百分率（%）*P0.0544%第39页/共72页第四十页，共72页。尼膜同延缓认知尼膜同延缓认知(rn zh)(rn zh)功能下降功能下降17.517.518.018.018.518.519.019.019.519.520.020.020.520.5尼莫地平尼莫地平安慰剂安慰剂基线(jxin)52周后*MMSE评分(png fn)*P0.01第40页/共72页第四十一页，共72页。0 05 51010151520202525303035354040尼莫地平尼莫地平安慰剂安慰剂尼膜同延缓总体尼膜同延缓总体(zngt)(zngt)衰退评分下降衰退评分下降18.2%*33.9%GDS下降下降(xijing)患者所占的百分率（患者所占的百分率（%）*P0.0146%第41页/共72页第四十二页，共72页。*P0.01语音(yyn)流畅性检测评分:0 02 24 46 68 810101212尼莫地平尼莫地平安慰剂安慰剂基线(jxin)52周后*N=94N=55第42页/共72页第四十三页，共72页。24.024.024.524.525.025.025.525.526.026.026.526.527.027.027.527.528.028.028.528.5尼莫地平尼莫地平安慰剂安慰剂基线(jxin)52周后*Set-test 评分评分(png fn)*P0.01尼膜同改善语义学检测尼膜同改善语义学检测(jin c)(jin c)（语言表达能力增强）（语言表达能力增强）第43页/共72页第四十四页，共72页。0.00.01.01.02.02.03.03.04.04.05.05.06.06.07.07.08.08.09.09.0卒中卒中一过性缺血一过性缺血 高血压危像高血压危像心埂心埂安慰剂尼莫地平心脑血管事件(shjin)的发生率（%）第44页/共72页第四十五页，共72页。第45页/共72页第四十六页，共72页。2005年年Stroke最新循证医学最新循证医学(yxu)证据证据第46页/共72页第四十七页，共72页。第47页/共72页第四十八页，共72页。中国防治认知中国防治认知(rn zh)功能障碍专家共识功能障碍专家共识“尼莫地平是慢通道电压依赖性尼莫地平是慢通道电压依赖性Ca2+拮抗剂，用于治疗拮抗剂，用于治疗AD、VaD及混合性痴呆，能改善患者的临床总体评价及认知功能，及混合性痴呆，能改善患者的临床总体评价及认知功能，延缓延缓VaD患者认知功能障碍的发展、降低血管性不良事件患者认知功能障碍的发展、降低血管性不良事件(shjin)的发生。的发生。”具有(jyu)充分的循证医学证据的认知功能障碍的治疗药物第48页/共72页第四十九页，共72页。第49页/共72页第五十页，共72页。A double blind randomized clinical trial assessing the efficacy and safety of augmenting standard antidepressant therapy with nimodipine in the treatment of vascular depression11.Int J Geriatr Psychiatry.Mar;16(3):254-60.2.The Cochrane Database of Systematic Reviews.4,2005.第50页/共72页第五十一页，共72页。2005年最新循证医学证据年最新循证医学证据:尼膜同显著改善尼膜同显著改善血管性抑郁血管性抑郁(yy)并降低复发并降低复发 A double-blind,randomized clinical trial to assess the augmentation with nimodipine of antidepressant therapy in the treatment of vascular depression 一项双盲、随机临床试验评价尼膜同在血一项双盲、随机临床试验评价尼膜同在血管性抑郁管性抑郁(yy)治疗中的作用治疗中的作用Int Psychogeriatr.2005 Sep;17(3):487-98第51页/共72页第五十二页，共72页。Int Psychogeriatr.2005 Sep;17(3):487-98第52页/共72页第五十三页，共72页。血管性抑郁在临床上具有明确血管性抑郁在临床上具有明确(mngqu)(mngqu)的脑血管的脑血管器质性器质性改变证据改变证据(研究背景研究背景)第53页/共72页第五十四页，共72页。*Lyketsos CG,Treisman GJ,Lipsey JR,Morris PLP,Robinson RG.(1998).Does stroke cause depression?J Neuropsychiatry Clin Neurosciences;10:103-107脑卒中患者脑卒中患者(hunzh)(hunzh)是抑郁高危人群是抑郁高危人群 研究背景研究背景(脑卒中与血管性抑郁脑卒中与血管性抑郁)第54页/共72页第五十五页，共72页。Ronbinson RG.Neuropsychiatric consequences of stroke.Stroke,1997,28:217-2293.5倍倍抑郁严重影响卒中患者预后抑郁严重影响卒中患者预后(yhu)(yhu)研究背景研究背景(脑卒中与血管性抑郁脑卒中与血管性抑郁)第55页/共72页第五十六页，共72页。国内目前一般(ybn)采用中国精神疾病诊断标准 CCMD-3血管性抑郁的诊断(zhndun)正日益受到临床医生重视(研究背景)由于脑卒中后患者的意识障碍、认知障碍、失语等原因,无法准确描述自己的各种情绪改变(gibin),漏诊率较高。Int Psychogeriatr.2005 Sep;17(3):487-98第56页/共72页第五十七页，共72页。*.Fujikawa T.Yokota N,Nuraoka M,et al.Response of patients with major depression and ailent cerebral infarction to antidepressant drug therapy,with emphasis on central nervous system adverse reactions.Stroke 1996,27:2040-2042血管性抑郁较一般抑郁症治疗困难(kn nn)(研究背景)第57页/共72页第五十八页，共72页。Int Psychogeriatr.2005 Sep;17(3):487-98第58页/共72页第五十九页，共72页。研究采用多中心随机(su j)双盲对照设计研究方法研究研究(ynji)时间时间2001年年7月至月至2002年年8月月第59页/共72页第六十页，共72页。脑血管疾病(特征性病史、神经系统检查典型脑血管疾病改变、和/或脑部影像学发现包括MRI广泛白质(bizh)高密度改变)晚发抑郁(起病年龄大于65岁)或脑血管疾病后抑郁恶化第60页/共72页第六十一页，共72页。分别在试验分别在试验(shyn)的第的第0、15、30、61、122、183 和和 244天进行天进行0 153061122183244使用17题汉密尔顿抑郁评分对患者(hunzh)进行8个月随访（研 究 方 法）天1个月2个月4个月6个月8个月第61页/共72页第六十二页，共72页。试验(shyn)组给予尼膜同30mg tid干预(gny)措施第62页/共72页第六十三页，共72页。盲法给予(jy)氟西汀和尼膜同 门诊采集符合(fh)严重抑郁诊断患者267例满足Alexopoulos标准(biozhn)的抑郁患者132例 排除 n=31不符合标准 n=11随机入选随机入选101例例51盲法给予氟西汀和安慰剂 503例因不良事件5例退出试验分析分析:51分析分析:50不良事件n=3，退出试验拒绝试验 n=20撤销同意n=2试验流程第63页/共72页第六十四页，共72页。尼膜同组对照组有 效 率74%53%80%40%总有效率统计分析 X2(df,1)=4.82,p=0.028，ABI=21%(95%CI 2.7%-39.3%），NNT=5(95%CI 3-37)用药(yn yo)61天尼膜同组有效率明显高于安慰剂组060%20%P=0.028第64页/共72页第六十五页，共72页。完全缓解率统计分析 X2(df,1)=7.3,p=0.006)ABI=27%(95%CI 8.1%-44.9%)NNT=4(95%CI 2-12).用药(yn yo)61天尼膜同组完全缓解率达安慰剂组两倍尼膜同组对照组完 全 缓 解 率54%27%40%20%030%10%50%P=0.006第65页/共72页第六十六页，共72页。(X2(df,1)=7.3,P=0.006)完全缓解后复发率尼膜同组对照组3.7%35.7%40%20%030%10%八个月内复发率，尼膜同组仅为安慰剂组十分之一9倍倍P=0.006第66页/共72页第六十七页，共72页。F(1,80)=9.76 P=0.001 氟西汀氟西汀+尼膜同尼膜同氟西汀氟西汀+安慰剂安慰剂HDRS评分(png fn)均值015天天3061122183244010203040第67页/共72页第六十八页，共72页。Int Psychogeriatr.2005 Sep;17(3):487-98第68页/共72页第六十九页，共72页。目目 录录卒中危害严重的全球性问题卒中危害严重的全球性问题尼膜同改善脑供血，保护神经元尼膜同改善脑供血，保护神经元尼膜同在缺血性脑卒中应用的循证医学证据尼膜同在缺血性脑卒中应用的循证医学证据 尼膜同改善血管性认知尼膜同改善血管性认知(rn zh)功能障碍的循证医学证据功能障碍的循证医学证据 2004年年Cochrane循证医学中心荟萃分析循证医学中心荟萃分析 2005年年Stroke杂志最新证据杂志最新证据 尼膜同改善血管性情感障碍的循证医学证据尼膜同改善血管性情感障碍的循证医学证据尼膜同临床应用剂量和疗程尼膜同临床应用剂量和疗程第69页/共72页第七十页，共72页。第70页/共72页第七十一页，共72页。第71页/共72页第七十二页，共72页。