高血压合理用药.ppt

高血压合理用药 最新要点讨论 顼志敏 Xu Zhimin 阜外心血管病医院 中国医学科学院 北京协和医学院 高血压新定义 v高血压是一个有许多病因引起的处于 不断进展状态的心血管综合征，可导 致心脏和血管功能和结构的改变 v新定义把高血压从单纯的血压读数扩 大到了包括总的心血管危险因素 ASH，2005.5.16 VHPVHP V Vascular ascular diseasedisease HHypertensionypertension P Preventionrevention 降压治疗的核心理念：降压达标,减少事件 降压降压 达标达标 减少减少 事件事件 根本根本 关键关键 目的目的 收益收益 1、高血压治疗四大目标 长期、有效、平稳控制血压水平 预防(逆转)心、脑、肾等靶器官的损害 减少心、脑血管疾病的发病和死亡循证 医学 改善生活质量 血压目标 所有患者 50%， Qd， 提高顺从、平稳降压 据血压水平、RF、TOD、ACC,选单或多药联合 制定个性化方案：2级以上高血压常需联合用药，配 合非药物疗法 治疗策略 启动高血压的治疗条件 2005年高血压指南 检查病人、危险评估，进行临床判断 低危 观察数月，再决定治疗 中危 如病情允许，先观察血压及危险因素数周 由医生决定何时开始药物治疗 高危、很高危 立即药物治疗 所有患者均全程进行生活方式治疗 3、药物治疗战略理念 3-1用药模式： 1）套餐模式：195060s 2）席餐模式: 197080s 3）自助餐模式: 19902000s 3-2常用五类药物及其配方： RAS拮抗剂：ACEI(普利) ARB(沙坦) 钙拮抗剂： CCB(地平等) 利尿剂 (噻嗪等) Beta阻滞剂： BB(洛尔等) ESC/ESH指南推荐联合 ESC/ESH 2003ESC/ESH 2007 实线代表普通高血压人群首选的联合用药。方框表示经对照干预试验证明此类药物有益。 实线代表推荐的组合 3-3 2007ESC/ESH指南推荐联合: 噻嗪类利尿剂与ACEI， 噻嗪类利尿剂与ARB， 钙拮抗剂与ACEI， 钙拮抗剂与ARB， 钙拮抗剂与噻嗪类利尿剂， - 受体阻滞剂与二氢吡啶类钙拮抗剂。 4 4 抗高血压主药的针对性：抗高血压主药的针对性： 4-1强适应证（2003JNC 7） 利尿 BB ACEI ARB CCB 醛固酮 拮抗剂 心衰 O MI后 O O O CAD高危 O O DM O 慢性肾病 O O O O 预防脑卒中复发 O O O O 4-2、长效钙通道阻滞剂2007欧洲高血压指南 没有强制禁忌证。 推荐用于: 脑卒中、 老年单纯收缩期高血压、 心绞痛、 左室肥厚、 颈动脉或冠状动脉粥样硬化、 妊娠妇女、 黑人高血压等。 中国中国高血压高血压人群临床特点人群临床特点 约约1/101/10男性患者有嗜酒行为男性患者有嗜酒行为 最主要的心血管危险是脑卒中最主要的心血管危险是脑卒中 高血压发生和血压水平与摄盐量或饮食高血压发生和血压水平与摄盐量或饮食 钠钠/ /钾比值较高密切有关钾比值较高密切有关 老年人所占比例很高老年人所占比例很高 中国大陆人群高血压控制率中国大陆人群高血压控制率 (2002(2002年抽样调查资料年抽样调查资料) ) Reynolds K, et al. J Reynolds K, et al. J HypertensHypertens 2003;21:1273 2003;21:1273 百分比百分比 (%)(%) 北部地区北部地区南部地区南部地区农村农村城市 城市 (a)(a) (b)(b) 50.250.2 31.531.5 7.97.9 46.546.5 33.233.2 10.710.7 52.552.5 36.836.8 10.010.0 44.744.7 27.427.4 8.08.0 中国台湾地区人群高血压控制率中国台湾地区人群高血压控制率 (2003(2003年抽样调查资料年抽样调查资料) ) 知晓率知晓率治疗率治疗率控制率控制率 59%59% 79%79% 47%47% 64%64% 21%21% 29%29% 百分比百分比 (%)(%) CCB: CCB:中国人群使用最多的降压药种类中国人群使用最多的降压药种类 ims chpa 2007q2 mat 香港 大陆 台湾 钙拮抗剂治疗高血压的长处钙拮抗剂治疗高血压的长处 l l 老年和低肾素活性患者有较好降压疗效老年和低肾素活性患者有较好降压疗效 l l 高钠摄入不影响降压疗效高钠摄入不影响降压疗效 l l 非甾体抗炎药不干扰降压作用非甾体抗炎药不干扰降压作用 l l 在嗜酒的患者有显著降压作用在嗜酒的患者有显著降压作用 l l 适用于合并糖尿病、冠心病或外周血管病患者适用于合并糖尿病、冠心病或外周血管病患者 l l 抗动脉粥样硬化作用抗动脉粥样硬化作用 强效降压强效降压 Clive Rosendorff et al. Circulation. 2007;115;2761-2788. “ “ACEI/ARB/ACEI/ARB/利尿剂存在类效应利尿剂存在类效应, ,它它 们的作用机制和副反应存在一致性；们的作用机制和副反应存在一致性； 同样明确的是同样明确的是, ,阻滞剂和阻滞剂和CCBCCB存在较存在较 大的异质性大的异质性, ,不同药物差异很大不同药物差异很大” ” 2007AHA高血压冠心病降压治疗的建议 -不同CCB差别很大 长效长效CCBCCB进入指南进入指南的临床研究和循证证据的临床研究和循证证据 苯磺酸苯磺酸 氨氯地平氨氯地平 硝苯地平硝苯地平 控释片控释片 非洛地平非洛地平 缓释片缓释片 PUBMEDPUBMED索引索引 文献数量文献数量 * * * * * * ESH/ESCESH/ESC高血压指南高血压指南 * *检索关键词：分别用检索关键词：分别用amlodipineamlodipine、nifedipinenifedipine gitsgits、felodipinefelodipine extended release extended release 在在PubMedPubMed检索；检索日期：检索；检索日期：20082008年年3 3月月1212日日 25292529 238238 136136 4040处处 8 8处处 1111处处 苯磺酸苯磺酸 氨氯地平研究氨氯地平研究 硝苯地平硝苯地平 控释片研究控释片研究 非洛地平非洛地平 缓释片研究缓释片研究 指南中引用苯磺酸氨氯地平指南中引用苯磺酸氨氯地平 临床研究高达临床研究高达4040处处 ESH/ESCESH/ESC高血压指南高血压指南 苯磺酸氨氯地平: 不同的国家，共同的选择 应用比例应用比例 0.0%0.0% 20.0%20.0% 40.0%40.0% 60.0%60.0% 80.0%80.0% 100.0%100.0% 120.0%120.0% 美国美国德国德国法国法国意大利意大利日本日本韩国韩国 苯磺酸氨氯地平苯磺酸氨氯地平 硝苯地平控释片硝苯地平控释片 非洛地平缓释片非洛地平缓释片 IMS 2007 Q4 MATIMS 2007 Q4 MAT 4-3、ACEI优先适应证：2007欧洲高血压指南 心力衰竭、左室肥厚、左室功能异常、 心肌梗死后、 糖尿病肾病、非糖尿病肾病、 颈动脉粥样硬化、 蛋白尿或微量蛋白尿、 心房颤动 和 代谢综合征等 4-4、ARB优先适应证：2007欧洲高血压指南 1.老年患者 2.糖尿病 3.肾功能不全 4.脑卒中 5.冠心病和心衰 6.房颤 7.代谢综合征 ACEI/ARB类药物的绝对禁忌证 妊娠 血管神经性水肿 高钾血症 双侧肾动脉狭窄 5、如何选择最佳联合方案: 噻嗪类利尿剂与ACEI， 噻嗪类利尿剂与ARB， 钙拮抗剂与ACEI， 钙拮抗剂与ARB， 钙拮抗剂与噻嗪类利尿剂， - 受体阻滞剂与二氢吡啶类钙拮抗剂。 ACCOMPLISH研究结论（结论（1 1） 在研究进展到60%时, 提前到达预先设定的 有效性指标, 因此研究提前中止. 平均研究观察30个月后, v总体血压控制率从37% 增加到 80% v平均 SBP 从 145 下降到 6 个月533608- 750.88 (0.78 0.99)* 总总体880934- 540.95 (0.86 1.04) *p-value for interaction=0.042 3838 次要终点次要终点- -时间时间 不同时间时间 段发发生 的事件总总数 替米沙坦 N = 10,146 安慰剂剂 N = 10,186 差异风险风险 比(95% CI) 0 6 个月474433+ 411.10 (0.97 1.26)* 6 个月8931030- 1370.87 (0.80 0.95)* 总总体13671463- 960.94 (0.87 1.01) *p-value for interaction=0.004 3939 分析分析 入选过入选过早早: :中风发生到随机进入试验的天数的中位中风发生到随机进入试验的天数的中位 数为数为1515天。治疗尚未显效，不良事件发生率高天。治疗尚未显效，不良事件发生率高 (lag)(lag)。 6 6个月后的明显获益个月后的明显获益与以往与以往RAASRAAS阻滞剂试验的结果阻滞剂试验的结果 相一致。相一致。 2.52.5年的年的试验时间可能过短试验时间可能过短。 在安慰剂在安慰剂对照组不限制使用降压药物对照组不限制使用降压药物，两组间血两组间血 压差压差 3.8/2.0mmHg3.8/2.0mmHg，未能使再发中风或其它心脑，未能使再发中风或其它心脑 血管事件的风险降低。血管事件的风险降低。 需要进一步的试验：更长的试验时间和需要进一步的试验：更长的试验时间和/ /或更显著或更显著 的降压。的降压。 降压作用：85-90% 降压外作用：15-10% 降压外作用依赖降压作用 降压疗效依赖： 1）降压幅度、基线血压、危险程度、并发 症及合并症，降压对象等。 2）合适的药物：品种、剂量、用法、时程 、配伍，等。 降压达标是关键，全面防治为根本 关注血压高效达标 降压降压 质量质量 6、如何高质量、高效率降压 第一步 第二步 第三步 第四步 第五步 非洛地平缓释片5mg 非洛地平缓释片5mg + 低剂量的ACEI/受体阻滞剂 非洛地平缓释片10mg + 低剂量的ACEI/受体阻滞剂 非洛地平缓释片10mg + 高剂量的ACEI/受体阻滞剂 非洛地平缓释片10mg + 高剂量的ACEI/受体阻滞剂 +低剂量其他降压药/利尿剂 * * * * * 如果未达到目标舒张压 HOTHOT：降压治疗方案：降压治疗方案 0 -5 -10 -15 -20 -25 -30 908580 DDBP mm Hg mm Hg 0 -5 -10 -15 -20 -25 -30 -35 -40 908580 DSBP mm Hg mm Hg 全球病人 亚洲病人 p160/90mmHg160/90mmHg，根据研究者的判断可，根据研究者的判断可 加用利尿剂或其他降压药物加用利尿剂或其他降压药物 刘力生、张宇清等刘力生、张宇清等. Journal of Hypertension 2005. 23: 2157-2172 Journal of Hypertension 2005. 23: 2157-2172. FEVERFEVER研究结果研究结果(1)(1) 非洛地平非洛地平+ +利尿剂组利尿剂组SBP/DBPSBP/DBP比单用利尿剂组更比单用利尿剂组更 加加降低降低4/2mmHg4/2mmHg 4mmHg4mmHg 血压血压(mmHg)(mmHg) 7070 9090 110110 130130 150150 收缩压收缩压(SBP)(SBP)舒张压舒张压(DBP)(DBP) 非洛地平组非洛地平组 (n=4841)(n=4841) 安慰剂组安慰剂组 (n=4870)(n=4870) 2mmHg2mmHg 刘力生、张宇清等刘力生、张宇清等. Journal of Hypertension 2005. 23: 2157-2172 Journal of Hypertension 2005. 23: 2157-2172. FEVERFEVER研究结果研究结果(2)(2) 非洛地平与利尿剂联合用药可使非洛地平与利尿剂联合用药可使脑卒中脑卒中发生率发生率 比单用利尿剂组进一步比单用利尿剂组进一步降低降低 27%27% P=0.0019P=0.0019 27%27% 脑卒中发生率（脑卒中发生率（%） 0 0 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 6 6 安慰剂组安慰剂组 n=4870n=4870 非洛地平组非洛地平组 (n=4841)(n=4841) 刘力生、张宇清等刘力生、张宇清等. Journal of Hypertension 2005. 23: 2157-2172 Journal of Hypertension 2005. 23: 2157-2172. FEVERFEVER研究结果研究结果(3)(3) 非洛地平可显著降低所有心血管事件，所有心非洛地平可显著降低所有心血管事件，所有心 脏事件及全因死亡的发生率脏事件及全因死亡的发生率 P140mmHg140mmHg相比，相比，SBPSBP降至降至 140mmHg140mmHg时也推荐进行抗高血压治疗时也推荐进行抗高血压治疗 自从自从FEVERFEVER研究显示，高血压患者随机接受活性研究显示，高血压患者随机接受活性 药物治疗，其血压达到药物治疗，其血压达到138.1/82.3mmHg138.1/82.3mmHg，与安慰，与安慰 剂组（剂组（141.6/83.9mmHg141.6/83.9mmHg）相比，可降低）相比，可降低28%28%的卒的卒 中，而冠脉事件、心血管死亡与之相似后，对于中，而冠脉事件、心血管死亡与之相似后，对于 普通高血压人群推荐达到的目标血压普通高血压人群推荐达到的目标血压 140/90mmHg140/90mmHg，则具有直接数据的支持，则具有直接数据的支持 20052005年公布的中国非洛地平事件减少研究（年公布的中国非洛地平事件减少研究（FEVERFEVER）是第）是第 一个直接支持这一推荐的大型随机临床试验一个直接支持这一推荐的大型随机临床试验 钙拮抗剂增添优先适应证钙拮抗剂增添优先适应证 优优先适先适应证应证 ESH/ESCESH/ESC指南指南 20032003年年20072007年年 老年老年单纯单纯 收收缩缩期高血期高血压压 心心绞绞痛痛 颈动颈动 脉粥脉粥样样硬化硬化 妊娠妊娠妇妇女女 左室肥厚左室肥厚 黑人高血黑人高血压压 冠状冠状动动脉粥脉粥样样硬化硬化 Morning Peak Phenomena of HBP 高血压 “晨峰现象” Time of day Blood pressure (mm Hg) 18:00 22:00 02:00 06:00 10:00 14:00 18:00 Time of awakening Sleep 180 160 140 120 100 80 Millar-Craig et al, 1978; Mancia et al, 1983 1Mulcahy et al. Lancet. 1988;2:755759; 2Taylor et al. Am Heart J. 1989;118:10981099; 3Marler et al. Stroke. 1989;20:473476; 4Ogawa et al. Circulation. 1989;80:16171626; Oshchepkova et al. Ter Arkh 2000;72:4751 猝死1 急性心肌梗死1 典型心绞痛s2 静息性心肌缺血1 总缺血负荷1 缺血性卒中3 变异性心绞痛(02:00-04:00)4 血小板聚集5 7、血压晨峰现象 06:00-12:00 与心血管并发症的高发时间一致 Morning peak crisis of BP 14:291S-295S 清晨! 举例：用药配伍不当 病例摘要：男，56岁，职员。高血压15年，最 高血压200/120 mmHg， 正服用：复方降压片1片，Qd； 硝苯地平（心 痛定）10mg, Tid；阿替洛尔（氨酰心安）12.5 mg, Bid； 血压忽高忽低，尤晨起时明显，在160-150/100- 90 mmHg范围； 心超示左心室肥厚: IVS及PW均为13 mm， 空 腹血糖6.5 mmol/L，尿常规蛋白（+），吸烟20 年，20支/日，大量饮酒。 诊断： 高血压3级、 极高危。 调整药物治疗： 阿司匹林100 mg，Qd；替米沙坦80 mg，Qd，早服；氢氯噻嗪（双氢克尿噻 ）12.5 mg，Qd；非络地平（康宝得维） 5mg Bid 2周后大部分时间BP130/80mmHg左右 ，因晨峰仍控制不好（150/86），加用氨 氯地平5 mg, Qn，晚睡前服；一周后将康 宝得维减为5 mg, Qd早晨。 调整药物治疗： 3周后血压在120/80mmHg 左右，随访 1年平稳。 同时低盐、低糖和低脂饮食，减轻体重 及加强运动等生活方式改善，血糖5.6 mmol/L，尿常规蛋白（-），已戒烟、限 酒。 病例分析与点评： （1）该患者为极高危者，故应用证据多 、耐受好的替米沙坦-最长效的ARB和 CCB、疗效24小时、降低晨峰，又可减 轻左心室肥厚、保护心、肾功能和减少蛋 白尿，肾排比例约1%-2%，还可激活 PPAR(30%), 改善血糖、脂代谢。 近年，沙坦（ARB）类药物对心衰、 脑卒中、新发糖尿病及心梗的二级预防等 试验证据不断揭晓。 病例分析与点评： （2）小剂量氢氯噻嗪协同替米沙坦作用 ，对血糖和血脂的影响很小。 但，硝苯地平与利尿剂合用不常推荐， 尤其对冠心病不利，其效果不如 ACEI/ARB与利尿剂或ACEI/ARB与氨氯 地平/非络地平合用。 前者合用更激活交感神经和/或RAAS系 统；而后者合用后优势互补、且使神经内 分泌平衡。 高质量降压：有效控制晨峰血压高质量降压：有效控制晨峰血压 苯磺酸氨氯地平显著降低清晨血压升高速率，优于其它CCB 硝苯地平硝苯地平 控释片控释片 60mg QD60mg QD n=20n=20 非洛地平非洛地平 缓释片缓释片 10mg QD10mg QD n=15n=15 清晨血压上升速度清晨血压上升速度( (mmHg/H)mmHg/H) * * P0.05 P0.05 vsvs 治疗前治疗前 * * * * SBPSBPDBPDBP 硝苯地平硝苯地平 控释片控释片 60mg QD60mg QD n=20n=20 苯磺酸氨苯磺酸氨 氯地平氯地平 10mg QD10mg QD n=20n=20 非洛地平非洛地平 缓释片缓释片 10mg QD10mg QD n=15n=15 MacchiaruloMacchiarulo C. et al. C. et al. CurCur TherTher ResRes Clin Clin ExpExp. 2001;62:236-253 2001;62:236-253. 苯磺酸氨苯磺酸氨 氯地平氯地平 10mg QD10mg QD n=20n=20 氨氯地平药代动力学半衰期长 血药浓药浓 度 达峰时间时间 （小时时 ） 血浆浆半衰期 （小时时） 生物利用度 （%） 苯磺酸氨氯氯地平6-1235-5064-80 硝苯地平 - 普通片0.5234-43 - 缓释缓释 片2734-43 - 控释释片62334-43 非洛地平缓释缓释 片2.5-511-1620 卡托普利0.5-1.5270-75 依那普利4140 苯那普利1.52128-37 参考文献: Mims Annual 1994.产品资料:Kaiser G et al. 1990,Ulm Eh etal, 1982, Salveth A, 1990 氨氯地平血药浓度 较硝苯地平控释片更平稳、持久 20 16 12 8 4 0 0 6812182430364248 时间（小时） 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 苯磺酸氨氯 地平 血药浓度 (ng/ml) 苯磺酸氨氯地平 硝苯地平控释片 硝苯地平 控释片 血药浓度 (ng/ml) 参考文献：Ueda S et al,1993. 氨氯地平预防冠心病事件优于硝苯地 平控释片的可能机制 氨氯地平不但和L型钙离子通道的1亚单位 结合，而且和地尔硫卓受体结合 Reugg UT, Wallnofer A, Weir S, Cauvin C: Receptor-operated calcium-permeable channels in vascular smooth muscle.J Cardiovasc Pharmacol 1989; 14 (Suppl 6): S49S58 氨氯地平本身的分子长效作用 硝苯地平有增加交感活性兴奋的作用 胃肠道亚临床病理状态对硝苯地平缓控释剂 型吸收的影响 Jan A. Staessen,et al. Hypertens Res 2005; 28: 385407 高质量降压：有效控制晨峰血压高质量降压：有效控制晨峰血压 mmHgmmHg 治疗治疗1212周后清晨周后清晨4-94-9点血压的改变点血压的改变 Radauceanu A, et al. Fundamental 48:359-361. 荟萃分析荟萃分析: : 苯磺酸氨氯地平显著减少脑卒中发生苯磺酸氨氯地平显著减少脑卒中发生 3131% 1818% 4 4 % 1 1 % P=0.031 P=0.009 P=0.26P=0.26 P=0.89P=0.89 VS.VS.安慰剂安慰剂 VS.VS.ACEIACEI VS.VS.ARBARBVS.VS.利尿剂利尿剂/ / 受体阻滞剂受体阻滞剂 荟萃分析荟萃分析: :PREVENT(nPREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136)=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136) 冠心病事件发生危险降低冠心病事件发生危险降低(%)(%) 荟萃分析荟萃分析: :IDNT(nIDNT(n=1146)/ =1146)/ VALUE(nVALUE(n=15245)=15245) 荟萃分析荟萃分析: :ALLHAT(nALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336)=18102)/CAMELOT(n=1336) 荟萃分析荟萃分析: : ALLHAT(nALLHAT(n=18102)/=18102)/ CAMELOT(nCAMELOT(n=1336)=1336) Franz H. Messerli et al. Hypertension. 2006;48:359-361. 荟萃分析荟萃分析: : 苯磺酸氨氯地平显著减少冠心病事件苯磺酸氨氯地平显著减少冠心病事件 William J. Elliott et al. Circulation 2006;113:2763-2772 荟萃分析荟萃分析: : 苯磺酸氨氯地平显著减少冠心病事件苯磺酸氨氯地平显著减少冠心病事件 冠 心 病 的 相 对 风 险 比 CCB与对照药物收缩压差值 (mm Hg) ACTIONNORDIL INSIGHT STOP-2-A STOP-2-C ALLHAT-A ALLHAT-D INVEST CONVINCE ASCOT VALUE Syst-Eur Syst-China IDNT-pbo IDNT-Irbe -5 0 5 10 15 0.50 0.75 1.00 1.25 1.50 氨氯地平的降压优势 AA 2424小时持久降压小时持久降压 充分控制清晨高血压充分控制清晨高血压 降低心脑血管事件危险降低心脑血管事件危险 BB 平稳降压平稳降压 不引起反射性交感神经不引起反射性交感神经 兴奋性增强兴奋性增强 安全用于心衰患者安全用于心衰患者 病例分析与点评： （3）血压难控制，故三联用药。 请注意：国际上的固定剂量的复方降压药 多数为2药配伍；而国内的老复方制剂多数 4药以上，并且品种老化，多系现在的指南 已不推荐的老药。 因此，一般情况，我们可选最新的、证据 最多的、最合适的指南推荐用药，并根据 个性化特点配伍出新的复方。 病例分析与点评： （4）国内外指南早反复强调，一般不用短 效硝苯地平来控制血压，因它对心血管高危 者长期预后有害。 阿替洛尔虽比安慰剂降低血压及心血管事 件，但比其他BB和 / 或ACEI/ARB的疗效较 差。 可参考英国高血压协会2006年指南，除非 必须，建议不将阿替洛尔列为抗高血压的一 线药物。为何不优化用更好的、价廉的药物 ？ 病例分析与点评： （5）合用阿司匹林预防心脑血管病的发生或 发展。 这尤其对中国的高血压患者更重要，据 2007 中国血脂指南，高血压+高血脂相当中 危病人，即一个高血压就相当于3个危险因素 。 故应该重视血压与血脂同时达标治疗。 病例分析与点评： （6）值得强调，降压治疗达标的同时， 还应使血脂、血糖、体重、生活方式等指 标也达到了理想水平。 换句话说，对心血管病的中高危人群，应 该提倡“五达标”，即全面控制心血管病的 多重危险因素。 CHD防治战略 控制动脉硬化病“322”工程： 3高：高血压、高血脂、DM 2病：心血管病、脑血管病 2衰：心力衰竭、肾功不全 多学科、全社会、各阶层联盟 防、治、保、康一盘棋 转化：理论-实践，知识-行为， 科学-成果 谢谢