曼月乐治疗子宫内膜异位和腺肌症0827课件

LNG-IUSLNG-IUS 左炔诺孕酮宫内缓释系统左炔诺孕酮宫内缓释系统 全球累计放置者：全球累计放置者： 1800 1800万万 (2008 (2008年年3 3月月) ) 有关有关LNG-IUSLNG-IUS的科研报道：的科研报道：1579 1579 篇篇(2008(2008年年3 3月月) ) 曼月乐 宫内节育系统 (IUS) 每天释放20微克左炔诺孕酮(LNG)，LNG总 含量为52mg 可靠避孕5年 避孕：避孕：122 122 个国家个国家 月经过多：月经过多：115 115 个国家个国家 HRTHRT： 106 106 个国家个国家 曼月乐的作用机制 u 增加宫颈粘液稠度 u 抑制精子和卵子结合，抑制受精卵着床 u 使子宫内膜腺体萎缩、间质蜕膜化 u 减少子宫内膜脱落 u 微弱的异物作用 u 对卵巢功能影响很小，雌激素水平不变 Critchley HO, et al. Hum Reprod. 1998. 曼月乐的作用机制 Critchley HO, et al. Hum Reprod. 1998. 曼月乐使用后 子宫内膜的改变自放 置后10天10周，或 更长一些的时间 曼月乐的非避孕作用 u 治疗月经过多 u 预防贫血 u 治疗子宫肌瘤和缩小体积 u 预防和治疗子宫内膜增生过长 u 预防子宫内膜癌的高危因素 u 治疗子宫内膜异位症和子宫腺肌症、痛经 u 替代绝育术 Luukkainen T 2007 and Pakarinen P. Seminars in Reproductive Medicine. 2001 曼月乐治疗 子宫内膜异位症(EM) 子宫内膜异位症的治疗 u 治疗目的：减灭、消灭病灶，缓解并解除疼 痛 u 相关因素：年龄、生育要求、症状严重程度 、病变范围、既往治疗史、个人意愿 u 治疗应规范化和个体化 u 治疗方法：手术、药物、介入和辅助生育技 术等 手术治疗 u 腹腔镜手术：诊断和治疗EM的金标准 u 缺点：由于EM病灶粘连紧密，术中囊肿易破 裂，病灶难以彻底清除；保守性手术后复发率 较高(3年：35%51%) u 术后用药可使残留的小病灶萎缩、退化，能 预防或延缓复发，以达到较理想的治疗效果 药物治疗 u 作用机制：抑制卵巢功能，阻止EM进展，减 少EM病灶的活性，减少粘连 u 对症治疗：多用非甾体类抗炎药(一线) u 激素抑制： 假怀孕 假绝育 药物性卵巢切除状态 制造 低雌激素环境 萎缩 内膜 退化 坏死 药物治疗 u 一线治疗：口服避孕药 u 二线治疗：高效孕激素 雄激素衍生物(丹那唑、孕二烯酮) 促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a) GnRH-a+反向添加(Add-back) u 二线无效，考虑手术 药物治疗 u GnRH-a疗效最佳 u GnRH-a缺点： 价格昂贵 体内低雌激素状态，易引起骨质丢失，而限制 了其的长期使用 EM治疗指南RCOG u 英国皇家妇产科学院(Royal College of Obstetricians and Gynaecologists，RCOG) 1929年创立，前身是不列颠妇产科学会 u 现拥有英国及全球83个国家或地区的 11000名会员 EM治疗指南RCOG u RCOG的Green-top指南系列是在RCOG的 指南和审核委员会(Guidelines and Audit Committee)的领导下，严格遵照循证医学证 据制订而成并不断更新 u 旨在为妇产科医师对特定疾病的临床诊治 工作提供指导和建议 EM治疗指南RCOG 不断更新 汇集最新的数 据，基于最佳 的循证医学证 据制订 EM治疗指南RCOG 证据和推荐等级 基于 随机对照 临床研究的 荟萃分析 为 Ia级证据 A类推荐 (证据等级Ia、Ib) EM治疗指南RCOG A级推荐，Ia类证据 uLNG-IUS能够缓解EM的疼痛症状 u有文献对两个随机对照临床试验和3个前瞻 性的观察研究进行了系统综述 u虽然这些试验纳入病例略少，患者差异较 大，但仍以较好的证据显示LNG-IUS能够 缓解EM的疼痛症状，疗效能维持3年以上 EM治疗指南RCOG A级推荐，Ia类证据 u有小型的随机对照临床研究，在对EM患者 进行腹腔镜手术后放置LNG-IUS，为期一 年的随访结果显示， LNG-IUS可显著降低 中、重度痛经的复发危险 随机对照临床研究(RCT-1) u 多中心、随机对照临床研究 u 纳入82例1840岁(平均30岁) 有慢性盆腔痛 (CPP)症状的EM患者，有/无痛经，治疗前视觉模 拟疼痛评分 (VAS)均3 u 随机分组，39例放置LNG-IUS，43例接受 GnRH-a治疗 u 随访6个月 Petta CA, et al. Hum Reprod. 2005 随机对照临床研究(RCT-1) Petta CA, et al. Hum Reprod. 2005 0 2 4 6 8 治疗前1个月2个月3个月 10 4个月5个月6个月 CPP VAS得分 LNG-IUS GnRH-a LNG-IUS和GnRH-a均能 显著缓解EM患者的CPP 随机对照临床研究(RCT-2) u 开放标志、平行、随机对照临床研究 u 纳入40例无生育意愿的经产EM患者，因中、 重度痛经而行腹腔镜手术切除异位灶 u 随机分组，20例术后立即放置LNG-IUS，20例 术后观察 u 了解1年后痛经复发比例及对治疗的满意程度 Vercellini P, et al. Fertil Steril. 2003. 腹腔镜术后1年，LNG-IUS可以阻止1/3患者的中、重度痛经 复发(绝对危险性下降35%，95% CI, 9%61%) 54.4% 92.7% 随机对照临床研究(RCT-2) 10% 45% Vercellini P, et al. Fertil Steril. 2003. 中重度痛经 的复发比例 (10%) P0.03 RR0.22 随机对照临床研究(RCT-2) Vercellini P, et al. Fertil Steril. 2003. 腹腔镜术后1年IUD-IUS治疗组对照组 痛经50 30 * 深部性交痛3115 非月经痛1710 VAS中位下降值 *两组差异显著，P0.012 随机对照临床研究(RCT-2) Vercellini P, et al. Fertil Steril. 2003. 对治疗满意 的患者比例 (%) 0% 50% 100% LNG-IUS组对照组 75% 50% 闭经 月经过少 或点滴出血 正常月经 5例(28%)9例 (50%)4例 (22%) 随机对照临床研究(RCT-2) 在LNG-IUS组其中18例完成了1年随访的患者 中，月经模式改变为 Vercellini P, et al. Fertil Steril. 2003. 前瞻性观察系列研究(1) Lockhat等为34例轻、中度子宫内膜异位症 的患者放置LNG-IUS，进行前瞻性、非对照的 观察性研究。29例患者完成了6个月的随访， 结果显示：月经血量显著减少 Lockhat FB, et al. Hum Reprod. 2004. 204 129 90 p0.001 月经血量 (PBAC) 注： PBAC：绘图失血评估表(pictorial blood loss assessment chart) u 疼痛明显缓解 Lockhat FB, et al. Hum Reprod. 2004. 3 4 5 6 7 8 9 N=28282828 初始 VAS评分 VAS 1/12 VAS 3/12 6个月后 VAS评分 7.71.3 6.12.4 4.63.0 前瞻性观察系列研究(1) u 发生中-重度痛经的比例下降 Lockhat FB, et al. Hum Reprod. 2004. 96% 68% 50% p0.001 p=0.001 前瞻性观察系列研究(1) 前述Lochhat研究继续随访3年。结果显示： u 月经血量显著减少 Lockhat FB, et al. Hum Reprod. 2005. 204 60 70 p0.001 前瞻性观察系列研究(2) u 疼痛明显缓解 Lockhat FB, et al. Hum Reprod. 2005. 7.7 3.5 p0.002 VAS评分 VRS评分 25 8.4 p0.002 前瞻性观察系列研究(2) 前瞻性观察研究之一 Vercellini等将LNG-IUS用于20例经保守性手术 后复发中-重度痛经的子宫内膜异位症的患者，其 中17例完成了1年的随访，结果显示： Vercellini P, et al. Fertil Steril. 1999. 100mmVAS评分 Fedele进行了一项前瞻性、非随机、自身对照 的研究，尝试用LNG-IUS治疗11例直肠阴道隔的 子宫内膜异位症患者。放置LNG-IUS 12个月后： u 9例月经过少，2例闭经 u 中-重度痛经完全消失 u 8例患者的深部性交痛消失或减轻 u 病灶在治疗6个月后有轻微缩小 Fedele L, et al. Fertil Steril. 2001. 前瞻性观察研究之二 曼月乐治疗EM的机制 u LNG直接减少病灶中的E2受体，使E2的作 用减弱导致异位的内膜萎缩，减少月经量 u LNG-IUS使子宫动脉阻力增加，减少子宫 血流量 u 减少子宫内膜中前列腺素的产生，缓解痛 经症状 Irvine GA, et al. Gynaecol. 1998. 何淑明等. 中华妇产科杂志. 2005. 曼月乐治疗 子宫腺肌症(AM) LNG-IUS治疗AM系统综述 LNG-IUS治疗AM系统综述 u 在关于LNG-IUS治疗AM的文献中包括非 盲RCT，前瞻性观察研究和病例报告 u所有研究均证实LNG-IUS可以缓解AM相关 痛经和月经过多 非盲RCT研究 u 纳入95例因痛经和月经过多行宫腔镜子宫内膜 切除术的AM患者 u 53例术中放置LNG-IUS，42例术后仅观察 u 随访12个月 Maia H, et al. Assoc Gynecol Laparosc.2003 非盲RCT研究 u 两组闭经情况： Maia H, et al. Assoc Gynecol Laparosc.2003 随访时间IUD-IUS治疗组对照组 3个月72% 19% 12个月100%9% 闭经比例(%) 非盲RCT研究 u 两组患者痛经和二次手术的情况： Maia H, et al. Assoc Gynecol Laparosc.2003 IUD-IUS治疗组对照组 持续痛经10% 80% 因持续月经过多和 疼痛二次手术 0 19% 患者比例(%) 前瞻性观察研究 Fedele等报道，对25例3845岁的子宫腺肌 症患者放置LNG-IUS 12个月后，有23例患者完成 了随访。结果显示： u 月经模式改变为 Fedele L, et al. Fertil Steril. 1997. 随访时间闭经月经过少点滴出血规则月经 6个月21713(血量极少) 12个月23216 u 月经血量显著减少 前瞻性观察研究 Fedele L, et al. Fertil Steril. 1997. 211 p0.001 月经血量 (PBAC) 48 4344 p0.001 p0.001 u 子宫内膜厚度明显减小 前瞻性观察研究 Fedele L, et al. Fertil Steril. 1997. 8.8 p0.001 子宫内膜 厚度(mm) 4.0 3.7 3.1 p0.001 p0.001 u 子宫体积缩小，有统计学显著意义： 54.4% 92.7% 前瞻性观察研究 348 314 子宫体积 (ml) Fedele L, et al. Fertil Steril. 1997. P0.01 新近研究 Bragheto等为29位2446岁经MRI诊断为子宫 腺肌症的患者放置了ING-IUS，这些患者均有月 经过多和痛经的症状。随访6个月后，结果显示： u 月经模式改变为 Bragheto AM, et al. Contraception. 2007. 随访时间闭经月经过少点滴出血规则月经 3个月14195 6个月89102 u 疼痛明显缓解 新近研究 Bragheto AM, et al. Contraception. 2007. 0 2 4 6 8 10 基线3个月6个月 VAS 评分 u MRI检查显示病灶交界区厚度明显减小 新近研究 Bragheto AM, et al. Contraception. 2007. AB 图A：显示使用LNG-IUS前子宫腺肌症交界区的厚度为21mm 图B：显示使用LNG-IUS 6个月后子宫腺肌症交界区的厚度减小为 7mm u 子宫内膜厚度明显减小 新近研究 Bragheto AM, et al. Contraception. 2007. 0 使用前使用后 5 10 15 20 25 内膜厚度 (mm) 10.20.8 5.80.3 (P0.0001) 国内研究 何淑明等为42例诊断为子宫腺肌症的患者宫内 放置LNG-IUS，随访22个月。结果显示： u 月经血量显著减少 100 p0.001 43 16 9 27 p0.001 p0.001 占使用前 月经量的 百分率 何淑明等. 中华妇产科杂志. 2005. u 子宫体积明显缩小 54.4% 92.7% 国内研究 143 115 子宫体积 (mL) (P0.05) 何淑明等. 中华妇产科杂志. 2005. 国内研究 结果还显示： u 42例患者的痛经症状均得到显著缓解，甚 至完全消失 u 20例贫血患者的血红蛋白自治疗前的 (8614)g/L恢复至治疗后的(1248)g/L 何淑明等. 中华妇产科杂志. 2005. 曼月乐临床研究总结 u LNG-IUS可为EM和AM提供长期治疗，又 不影响体内雌激素水平 uLNG-IUS可使子宫内膜萎缩、闭经，缓解 疼痛 u 虽然目前尚无大样本量的报道，但长期的 临床观察认为， LNG-IUS是治疗EM、AM 和CPP的有效治疗手段之一 曼月乐深层作用机制 u 研究发现，人类子宫存在完善的胰岛素样 生长因子(IGF)系统，并有自分泌和旁分泌 的信号调节途径 u 雌激素是通过调节IGF系统中各因子表达 水平而达到调节子宫内膜的作用 曼月乐深层作用机制 u 目前认为，IGF由子宫内膜间质细胞 (ESC)分泌，腺上皮细胞(EEC)无分泌IGF 的功能 u IGF-I是ESC的有丝分裂原，具有诱导和促 进细胞分化的功能 u 雌激素能刺激子宫内膜IGF-I的表达，进而 加速细胞的增殖 曼月乐深层作用机制 u LNG-IUS放置后内膜的病理变化包括： 腺上皮细胞萎缩 间质细胞蜕膜样变 IGF-1表达显著下降 u LNG-IUS对子宫内膜的抑制作用可能与其 对IGF-I表达的抑制直接相关 曼月乐深层作用机制 u 研究认为IGF-II存在子宫内膜中分泌期高于增生期 ，其与子宫内膜分泌和分化功能有关 u 放置LNG-IUS后， IGF-II表达明显升高，尤其在 间质细胞明显 u 有人认为，孕激素对子宫内膜的长期作用使内膜 蜕膜化，这种变化与IGF-1表达抑制和刺激IGF-II 表达增强有关 曼月乐深层作用机制 u 吴瑞瑾等研究提示，IGF-II的RNA有诱导自身受 体产生的可能 u 放置LNG-IUS后，子宫内膜 IGF-II及IGF-IIR表达 同步加强，两者改变呈正相关，提示局部高浓度 的孕激素可能具有刺激间质细胞分泌IGF-II及其自 身受体的功能 本院资料 放置LNG-IUS 28例 避孕目的 10例 人流后 即刻放置 2例 非孕期 月经期内 8例 治疗目的 18例 多发子宫肌瘤 (经量多、贫血) 2例 EM和/或AM 16例 本院资料 16例EM和/或AM患者 术后9例 (已用药治疗) 达菲林 3个月，停药 6例 未手术 7例 达菲林 5个月，不愿继续 1例 达菲林 6个月，停药 2例 孕三烯酮治疗24个月 因副反应(影响肝功、饮食 不佳、性欲减退) 不再坚持用药 5例 用非类固醇类抗炎药， 效果欠佳 (疼痛加剧、CA125升高) 不愿腹腔镜手术 2例 谢谢 谢！谢！