医学交流课件：非小细胞肺癌脑膜转移诊疗进展

非小细胞肺癌脑膜转移诊疗进展非小细胞肺癌脑膜转移诊疗进展非小细胞肺癌脑膜转移 脑膜转移脑膜癌病（leptomeningeal metastasis,LM）恶性肿瘤细胞播散至脑膜引发严重的临床症状 约40%NSCLC 中枢转移，5%为LM 预后差，未经治疗OS 4-6W，治疗后16-18W7/16/2022脑膜转移的发生与发展？脑膜转移的发生与发展？7/16/2022转移途径7/16/2022 血源性播散血脉络从血管蛛网膜下腔血软脑膜蛛网膜下腔血Batson静脉丛脑脊膜下腔 淋巴系统转移 中枢肿瘤病灶直接侵犯 颅骨病灶侵犯 中枢病灶手术的医源性播散病理生理 瘤细胞通过脑脊液循环扩散。软脑膜弥漫性或多灶性浸润。影响脑脊液循环和吸收。侵犯包绕神经的软脑膜，损伤神经。7/16/2022病理类型 腺癌（78%-100%）鳞癌（0-6%）腺鳞癌 NOS7/16/2022病程 脑膜转移起病（27-50%）NSCLC治疗过程中脑膜转移 术后以脑膜转移复发 中位诊断肺癌至脑膜转移时间：10.2-15m7/16/20227/16/20227/16/2022我院肺癌脑膜转移回顾性分析我院肺癌脑膜转移回顾性分析7/16/2022Table 1Clinical Characteristics of NSCLC Patients with LMCharacteristicsNumberProportion（%）GenderMale1038.5Female1661.5Age51.413.6TNM status26100HistologyAdenocarcinoma1869.2SCLC13.8NOS726.9Primary LMYes1142.3 No1557.5哪些表现提示有脑膜转移？哪些表现提示有脑膜转移？7/16/2022临床症状 颅压增高脑实质受累及脑膜刺激征头痛恶心、呕吐颈强头晕意识障碍认知障碍癫痫发作7/16/2022临床症状 脑神经受累症状视神经动眼神经滑车神经面神经听神经7/16/2022临床症状 脊髓和脊神经根刺激症状节段性感觉缺损肢体麻木感觉性共济失调腱反射减弱或消失括约肌功能障碍神经根性疼痛7/16/2022如何诊断如何诊断NSCLC脑膜转移？脑膜转移？7/16/20227/16/2022脑膜转移诊断7/16/2022（1）肺癌病史（2）新发的神经系统症状和体征（3）典型的增强MRI影像学改变（4）脑脊液找到瘤细胞金标准NSCLCSigns and symptoms suggestive of LMContrast-enhanced MRI of cranial and spinalCSF cytology CSF abnormal*NSCLC-LM diagnosed NSCLC-LM could not be excluded Repeat CSF examLM增强MRI表现7/16/2022Jpn J Clin Oncol,2013.43(4):422-57/16/2022Fig.(A)Widespread contrast enhancement of leptomeninges suspect for leptomeningeal metastases.(B)decrease contrast enhancement of leptomeningesLung Cancer,2013.80(1):p.102-57/16/2022Fig Whole spine MRI at diagnosis of CM with multiple spine metastasis.Lung Cancer,2005.50(2):p.265-97/16/2022Postcontrast T1-weighted MRI images of diffuse enhancement in cerebral sulci and linear enhancement surrounding thedorsolumbar spinal cord and the lumbosacral roots in a 28-yr-old female.LM增强MRI表现7/16/2022脑表面连续的细线状或结节状强化脑表面连续的细线状或结节状强化可延伸至脑沟内可延伸至脑沟内软脑膜软脑膜-蛛网膜型蛛网膜型 颅骨内板大脑凸面连续的、粗的弧线形强化颅骨内板大脑凸面连续的、粗的弧线形强化 不延伸至脑沟内不延伸至脑沟内硬脑膜硬脑膜-蛛网膜型蛛网膜型 兼顾上述二者兼顾上述二者混合型混合型 脑室扩张、间质脑水肿、脑转移癌等脑室扩张、间质脑水肿、脑转移癌等其他征象其他征象脑脊液检查7/16/20227/16/2022Fig Tumor cells in CSF（Wright-Giemsa）Curr Opin Oncol 2010,22:627635LM-CSF研究进展7/16/2022 CEA EMA-阳性率90%免疫组化 CEA、NSE、Cyfra211肿瘤标志物 CellSearch technology循环肿瘤细胞(CTC)Arms,ddPCRDNA突变检测BMC Clinical Pathology 2012,12:21如何治疗如何治疗NSCLC脑膜转移？脑膜转移？7/16/2022保守治疗 积极控制颅压脱水药物：甘露醇、甘油果糖、速尿地塞米松 对症治疗止痛控制癫痫7/16/2022手术治疗 高颅压患者脑室腹腔分流 Ommaya储液囊7/16/2022放疗 全脑全脊髓放疗难以耐受 全脑放疗可尝试（30Gy/15f）局灶病变患者 颅压正常后7/16/20227/16/2022鞘内注射化疗（IT）经腰穿将化疗药物注入蛛网膜下腔7/16/2022Semin Neurol 2010;30:2362447/16/2022Neuro-Oncology 16(9),11761185,2014OS仅14-18w！甲氨蝶呤注射液 MTX 10mg+Dex 5mg+NS 3ml 鞘内注射 每周2次，共4-6次 肝损害、骨髓抑制、黏膜炎7/16/2022阿糖胞苷 Ara-C 50mg+Dex 5mg+NS 5ml 每周2次，共4-6次 肝损、骨髓抑制7/16/2022XIT目标 CSF-肿瘤细胞转阴（常难以达到）症状缓解 颅压正常7/16/2022全身化疗7/16/2022绝大部分的化疗药物在脑脊液中皆不能达到有效的药物浓度全身性的化疗对于 NSCLC 的脑转移灶无效即使脑转移灶周围的血脑屏障已受破坏，病变内的化疗药物浓度依然很低可能与肿瘤细胞可通过外流泵将化疗药物泵出有关Me-CCNU(司莫斯汀），替莫唑胺脂溶性好，可以一定程度透过血脑屏障对中枢神经系统原发恶性肿瘤（如脑胶质瘤）有效，对 NSCLC 疗效报道较少全身化疗 长春新碱 甲氨蝶呤 替莫唑胺 紫杉醇 培美曲塞7/16/20227/16/2022Lung Cancer 76(2012)387 392 35例肺癌脑膜转移患者 24例接受治疗 17例接受放化疗，OS 5.1月，11例保守治疗，OS 2.8月7/16/2022Chinese Clinical Oncology，2012，Vo1177/16/2022靶向治疗靶向治疗靶向治疗7/16/2022Lung Cancer 76(2012)387 3927/16/2022Lung Cancer 65(2009)8084 纳入46 人 NSCLC 32人 18/32(58%)接受EGFR-TKI治疗 OS 13m7/16/2022靶向治疗靶向治疗7/16/20227/16/2022我院肺癌脑膜转移回顾性分析我院肺癌脑膜转移回顾性分析Fig1.Overall survival(OS)curves for the 26 patients treated with/without EGFR-TKIsN OS(months)1711.5 9 0.5P=0.005EGFR突变与LM 腺癌易出现脑膜转移 有突变的腺癌患者易出现脑及脑膜转移 LM EGFR突变发生率（43-68%）7/16/2022EGFR突变与LM7/16/2022Journal of Thoracic Oncology Volume 7,Number 2,20127/16/2022 7例（100%）患者脑脊液上清及细胞均检测到EGFR基因突变 两种检测方法均有较高的敏感性，数字PCR法更敏感脑脊液EGFR突变检测方法研究7/16/2022TKI TKI 作为小分子的靶向治疗作为小分子的靶向治疗药物药物能能一定比例透过一定比例透过血脑屏障血脑屏障对于对于NSCLCNSCLC的原发灶、脑转移灶都有的原发灶、脑转移灶都有治疗作用治疗作用对于对于LMLM有效有效TKI CSF浓度TKI CSF浓度7/16/2022Yosuke Togashi et al,Cancer Chemother Pharmacol,2011,68:1089-1092p 厄洛替尼穿过血脑屏障的比例=特罗凯的脑脊液浓度/血药浓度 p 在本研究的9个患者中，这个透过比例是4.5%1.5%TKI CSF浓度7/16/2022厄洛替尼及其活性代谢产物厄洛替尼及其活性代谢产物 OSI-420 透过血脑屏障的比例高透过血脑屏障的比例高厄洛替尼：厄洛替尼：脑脊液浓度脑脊液浓度/血药浓度血药浓度=7%OSI-420：脑脊液浓度脑脊液浓度/血药浓度血药浓度=9%Aleberto B et al.Clin Cancer Res 2007;13:1511-1515 血浆吉非替尼浓度491.8184.2 ng/mL 脑脊液吉非替尼浓度6.24.6 ng/mL。脑脊液与血浆吉非替尼浓度比为1.3%0.7%。7/16/2022TKI CSF浓度EGFR-TKI治疗中LM 吉非替尼改为厄洛替尼 吉非替尼剂量加倍 厄洛替尼改为厄洛替尼冲击 EGFR-TKI联合化疗7/16/2022吉非替尼改为厄洛替尼7/16/2022Intern Med 50:3019-3022,2011吉非替尼改为厄洛替尼7/16/2022透过血脑屏障的比例1.Yosuke Togashi et al,Cancer Chemother Pharmacol,2011,68:1089-1092;2.Aleberto B et al.Clin Cancer Res 2007;13:1511-1515;3.Masuda T,et al.Cancer Chemo Pharm,2011,67:1465-1469;4.Togashi Y,et al.J Thorac Oncol,2010,5:950-955;5.Tohoku J.Exp.Med 2008,214,359-363;3.J Clin Oncol.2006 Sep 20;24(27):4517-20;6.Wang M et al.J Clin Oncol,29,2011,abstract 76081厄洛替尼透过血脑屏障的比例高于吉非替尼65432吉非替尼剂量加倍 Double dosage of gefitinib(500 mg per day)together with pemetrexed were.The PFS for the second-line therapy was six months.7/16/2022World Journal of Surgical Oncology 2012,10:2357/16/2022吉非替尼剂量加倍 吉非替尼中枢神经系统药代动力学评估 增加吉非替尼剂量可提高CSF浓度厄洛替尼冲击治疗 厄洛替尼 1500mg/每周一次 2名患者治疗有效7/16/2022Lung Cancer 80(2013)102 1057/16/2022厄洛替尼高剂量脉冲给药的疗效和安全性中位给药剂量：1500mg/周PR：6/9（67%），SD：2/9（22%），PD：1/9（11%）mTTP：2.7月，mOS：12月未出现3级以上毒性反应Christian Grommes,et al.Neuro-Oncology,24,2011EGFR-TKI联合化疗7/16/2022ALK与LM 存在ALK重排的患者如出现LM 可应用克唑替尼治疗7/16/2022ALK与LM 1例患者，治疗无效7/16/2022The plasma concentration of crizotinib was measured at 237 ng/mL(0.53mol/L),whereas the CSF concentration was 0.616 ng/mL(0.0014mol/L),with a CSF-to-plasma ratio of 0.0026.Journal of Clinical Oncology,2011:e443-Thanks