小儿肾病综合征诊治进展-黄建萍

小儿肾病综合征诊治进展肾病综合征诊治进展北京军区总医院附属八一儿童医院北京军区总医院附属八一儿童医院肾病免疫科肾病免疫科黄建萍黄建萍诊断标准诊断标准:水肿、可凹性水肿、可凹性,体腔积液体腔积液 尿泡沫多、或有血尿尿泡沫多、或有血尿 大量蛋白尿大量蛋白尿：定性：定性+24小时定量小时定量50mg/kg 低蛋白血症低蛋白血症：血浆白蛋白：血浆白蛋白25%of birth weightusually normalBirthpremature(36wk)usually normalProteinuriasevere(20g/L withusually less severe magnitudea serum albumin15g/L)Serum albumin 10g/LGFRnormal during the firstESRD usually within 612 monthsmonths after NS onsetHistologyradial dilation ofmesangial sclerosisproximal tubulescontracting the after 38 monthsglomerular tuftstubular atrophyinterstitial fibrosisDNA analysismutations in themutations of the WT1 NPHS1 genegene in Drash syndrome CNF肾脏体积大肾脏体积大近曲小管扩张近曲小管扩张肾单位多肾单位多电镜：足突消失，广泛融合电镜：足突消失，广泛融合DMS GBM增厚，系膜区增厚，系膜区PAS染色染色阳性物质中包有系膜细胞，毛细血阳性物质中包有系膜细胞，毛细血管袢减少管袢减少 G.Caridi,et al.2010年The recent discovery of genes involved in idiopathic NS represents a milestone in nephrology.Most of these genes code for structural elements of the slit diaphragm and of podocyte cytoskeleton(NPHS1,NPHS2,CD2AP,TRCP6,ACTN4)others are expressed in the glomerular basement membrane(LAMB2)and in mitochondria(COQ2)another group includes transcription factors necessary for normal podocyte function and development(WT1,LMX1B).Familial forms of nephrotic syndrome，Pediatr Nephrol(2010)25:241252 先天肾病综合征：先天肾病综合征：3 3 月发病，月发病，NPHS1NPHS1是主要突变基因是主要突变基因 婴儿肾病综合征：婴儿肾病综合征：4-124-12月发病，月发病，NPHS2NPHS2是主要突变基因是主要突变基因家族性：占家族性：占40%40%散发性：占散发性：占617%617%生后至生后至6 6岁发病，岁发病，1212岁前进入岁前进入ESKDESKD二二.病理分型病理分型 （MCN）：最常见（儿童）：最常见（儿童70-80%，成人，成人21%）局灶节段肾小球硬化（局灶节段肾小球硬化（FSGS）：）：认识加深认识加深 系膜增生性肾小球肾炎（系膜增生性肾小球肾炎（MsPGN）膜性肾病（膜性肾病（MN）膜增殖性肾小球肾炎（膜增殖性肾小球肾炎（MPGN）非微小病变非微小病变微小病变微小病变FSGS最新分型最新分型Seminars in Nephrology，2003，23：1171.FSGS（NOS）（非特殊型）（非特殊型）2.Perihilar variant（门部型）（门部型）3.Cellular variant（细胞型）（细胞型）4.Tip variant（顶端型）（顶端型）5.Collapsing variant（塌陷型）（塌陷型）6.Other forms of FSGS：HIV-associated nephropathy7.Secondary FSGS三三.治疗治疗l综合管理，积极防治并发症综合管理，积极防治并发症休息休息：严重者卧床：严重者卧床饮食饮食：高血压和水肿：高血压和水肿无盐或低盐无盐或低盐 严重水肿严重水肿控制液量控制液量 适量蛋白日为宜适量蛋白日为宜补充补充D和钙剂和钙剂防治并发症防治并发症 腹膜炎、皮肤、呼吸道、泌尿道感染腹膜炎、皮肤、呼吸道、泌尿道感染 易感机理易感机理 血血IgG下降：尿中丢失，下降：尿中丢失，淋巴细胞合成下降淋巴细胞合成下降 IgM转化合成转化合成IgG下降下降 全身营养状况差全身营养状况差 旁路激活旁路激活补体补体的的B因子下降因子下降 白细胞白细胞功能下降功能下降 低转铁蛋白和锌影响低转铁蛋白和锌影响淋巴细胞淋巴细胞功能功能 水肿、激素和免疫抑制剂应用水肿、激素和免疫抑制剂应用 加强护理，加强护理，应用提高免疫药物：匹多莫德等应用提高免疫药物：匹多莫德等感染感染 凝血因子凝血因子V、VII、VIII及纤维蛋白原大分子不易丢失且及纤维蛋白原大分子不易丢失且合成增加合成增加 抗凝抗凝血酶血酶III及及a1抗胰蛋白酶（抑制抗胰蛋白酶（抑制X因子和凝血酶）因子和凝血酶）蛋白蛋白C及及S（灭活因子（灭活因子V、VIII）尿中丢失）尿中丢失 纤溶纤溶酶原尿中丢失，纤溶酶原抑制剂酶原尿中丢失，纤溶酶原抑制剂a2巨球蛋白增高巨球蛋白增高 血小板血小板数增高、功能增强数增高、功能增强 高脂血症、血高脂血症、血粘稠粘稠度高度高 脱水剂、激素的应用脱水剂、激素的应用高凝及血栓形成高凝及血栓形成 低低钠钠血症：长期禁盐血症：长期禁盐 过多应用利尿剂过多应用利尿剂 感染（应激性感染（应激性ADH分泌增多）分泌增多）呕吐、腹泻呕吐、腹泻 表现：水肿加剧、尿少、厌食、无力表现：水肿加剧、尿少、厌食、无力 嗜睡、血压下降、休克、惊厥嗜睡、血压下降、休克、惊厥 低低钾钾血症：利尿剂或激素后大量利尿血症：利尿剂或激素后大量利尿 入量不足入量不足 低低钙钙血症：与白蛋白结合尿中丢失血症：与白蛋白结合尿中丢失 DBP尿中丢失尿中丢失低低D，肠钙吸收不良，肠钙吸收不良，骨对骨对PTH反应性降低反应性降低 电解质紊乱电解质紊乱 低血容量低血容量：严重低白蛋白血症及强有力利尿后等：严重低白蛋白血症及强有力利尿后等 肾灌注不良肾灌注不良-肾前性氮质血症肾前性氮质血症 肾小球增殖肾小球增殖性病变严重：性病变严重：足突病变有效滤过面积减少足突病变有效滤过面积减少-GFR下降下降 肾间质水肿肾间质水肿，蛋白管型阻塞小管：，蛋白管型阻塞小管：“肾单位内梗阻性肾炎肾单位内梗阻性肾炎”间质肾炎间质肾炎：非类固醇消炎药、利尿剂、抗生素、某些中药：非类固醇消炎药、利尿剂、抗生素、某些中药 原发病基础上发生新月体肾炎原发病基础上发生新月体肾炎急性肾功能衰竭急性肾功能衰竭肾病时血容量减少者只占肾病时血容量减少者只占30%胶体扩容尿钠排泄仍低水肿无减轻胶体扩容尿钠排泄仍低水肿无减轻不少病人不少病人RAAS正常正常一侧肾病模型，病肾水钠排出下降一侧肾病模型，病肾水钠排出下降过度充盈学说过度充盈学说充盈不足学说充盈不足学说低蛋白血症低蛋白血症胶体渗透压下降胶体渗透压下降水进入组织间隙水进入组织间隙有效循环血量下降有效循环血量下降尿蛋白增加尿蛋白增加水肿水肿交感兴奋儿茶酚胺、交感兴奋儿茶酚胺、RAAS、ADH增加增加 GFR下降、远曲管水钠回吸收增加下降、远曲管水钠回吸收增加继发水钠潴留继发水钠潴留原发性肾排钠障碍原发性肾排钠障碍水钠潴留水钠潴留 水肿水肿：可用：可用利尿剂利尿剂口服口服：速尿：速尿1-3mg/kg/d po，可加用安体舒通，可加用安体舒通2-4mg/kg/d48hr无反应无反应 双倍剂量或最大双倍剂量或最大4-5mg/kg/d无反应无反应 加双氢克尿塞加双氢克尿塞1-4mg/kg/d无反应无反应静脉静脉：速尿：速尿1-3mg/kg iv bolus,或或（低分子右旋糖酐（低分子右旋糖酐+多巴胺多巴胺+速尿）速尿）无反应无反应 白蛋白白蛋白20%1g/kg iv+速尿速尿血容量减低：血容量减低：尿钠：尿钠：60l糖皮质激素合理应用糖皮质激素合理应用目前诱导缓解的首选药目前诱导缓解的首选药目标：早缓解，少复发，少副作用目标：早缓解，少复发，少副作用 措施：早治、足量、疗程适当措施：早治、足量、疗程适当2000年（年（2007年）年）等报告等报告(868例例3月月18岁岁NS患儿初治及患儿初治及复发情况的荟萃分析（复发情况的荟萃分析（meta-alalysis）结果：结果：初治疗程初治疗程与复发率相关与复发率相关疗程疗程2个月个月:1224月内复发者月内复发者66%其后其后每延长每延长疗程疗程1个月，复发率个月，复发率减少减少9%，至至67月时月时,复发率复发率30%再延长则复发率不再减少，而副作用则明显增加再延长则复发率不再减少，而副作用则明显增加初治初治避免避免低血容量休克低血容量休克/肾上腺皮质功能不全肾上腺皮质功能不全诱因：诱因：体液丢失：吐、泻、利尿剂、失血、放腹水体液丢失：吐、泻、利尿剂、失血、放腹水 皮质激素应用中对皮质激素应用中对HPA轴的反馈抑制，轴的反馈抑制，应激下相对不足，或突停药应激下相对不足，或突停药 长期免盐或低盐长期免盐或低盐处理：处理：补液（含钠液的应用）补液（含钠液的应用）皮质激素：静脉输注氢化可的松皮质激素：静脉输注氢化可的松 510mg/kg，23天天 胶体扩容胶体扩容中长程疗法中长程疗法：国内推荐：国内推荐 泼尼松泼尼松1.52mg/kg,最大量最大量60mg,分次服分次服,蛋白转阴后蛋白转阴后巩固巩固2周周(4周周,8周周),改成隔日顿服改成隔日顿服,每每24周减量致停周减量致停药药,总疗程总疗程 46月月(中中)，912月月(长长)复发复发26.3%挑战：频复发挑战：频复发如何预测如何预测频复发频复发:初治时效应及用药后早期情况初治时效应及用药后早期情况：激素治疗激素治疗7天（天（79天）后转阴天）后转阴初治初治6个月内即有个月内即有2次复发者次复发者或足量用药期内病情即有反复者或足量用药期内病情即有反复者开始激素治疗前肾上腺皮质功能状态：开始激素治疗前肾上腺皮质功能状态：Leistl发现治疗前及用药发现治疗前及用药8周后周后ACTH试验肾上腺皮试验肾上腺皮质反应低下者，常于半年内复发，我院也初步观察质反应低下者，常于半年内复发，我院也初步观察到治前血皮质醇已低下者，有频复发倾向到治前血皮质醇已低下者，有频复发倾向复发复发 方案方案:延长激素隔日顿服延长激素隔日顿服之疗程（给能维持缓解的最小剂量，之疗程（给能维持缓解的最小剂量，0.5-1.0mg/kg)更换剂型更换剂型：Deflazacort（地夫可特：抗炎、抗過敏作用（地夫可特：抗炎、抗過敏作用相當于潑尼松龍相當于潑尼松龍1020倍倍）was significantly more effective in maintaining remission than prednisone in children who frequently relapsed in a single study(RR 0.44,95%CI 0.25 to 0.78).There were no increases in adverse events ACTH的应用：的应用：SDNS ACTH静脉滴注静脉滴注35d后泼尼松后泼尼松减量减量 左旋咪唑左旋咪唑 隔日隔日 23年年 加用免疫抑制剂加用免疫抑制剂严峻问题（随访严峻问题（随访10年：年：3040%进入进入ESKD）影响因素影响因素：治疗不规范治疗不规范伴感染伴感染伴高凝和肾静脉血栓形成伴高凝和肾静脉血栓形成伴间质小管改变伴间质小管改变皮质激素药代：皮质激素药代：药物：苯妥英钠时代谢增药物：苯妥英钠时代谢增77%，半衰期减，半衰期减45%。利福平：清除增利福平：清除增45%，利用下降，利用下降60%。11羟基类固醇（羟基类固醇（11HSD）：）：11HSD2 表达水平和酶活性增加，能够使表达水平和酶活性增加，能够使GC失活失活MDR1编码的编码的P-gp170蛋白具有药物流出泵活性，蛋白具有药物流出泵活性，表达增高引起耐药表达增高引起耐药本身激素受体的量、亚型类别及功能（本身激素受体的量、亚型类别及功能（GCR表达降低和表达降低和GCR表达亢进，表达亢进，NR3C1多态性）多态性）某些遗传相关肾脏病（某些遗传相关肾脏病（NPHS1、NPHS2 突变）突变）病理类型病理类型免疫免疫/遗传背景遗传背景激素耐药激素耐药方案：方案：肾穿刺肾穿刺：依病理确定下一步治疗方案：依病理确定下一步治疗方案 无条件穿刺检查者无条件穿刺检查者：激素逐步减量改为隔日长期用药：激素逐步减量改为隔日长期用药或或/和换用和换用CTX等免疫抑制剂，部分病例仍可获最终缓等免疫抑制剂，部分病例仍可获最终缓解解 最终效果常与病理类型有关：最终效果常与病理类型有关：ISKDC:MCNS耐药的耐药的383例例8周治疗后改用隔日顿服，周治疗后改用隔日顿服，逐渐减量和加用细胞毒药后于逐渐减量和加用细胞毒药后于2年时随访，仅年时随访，仅7例例（1.8%）尚未缓解）尚未缓解 降尿蛋白药物：降尿蛋白药物：ACEI、ARB常用免疫抑制药物常用免疫抑制药物 环磷酰胺环磷酰胺 盐酸氮芥盐酸氮芥 雷公藤多甙雷公藤多甙 硫唑嘌呤硫唑嘌呤 环孢霉素环孢霉素A 他克莫司（他克莫司（FK506）霉酚酸酯（霉酚酸酯（MMF）咪唑立宾咪唑立宾:(mizoribine)类似类似MPA 爱若华爱若华:(leflunomide,来氟米特来氟米特)美罗华美罗华 RituximabUSA：Mendoza方案方案week MP Pred1 30mg/kg qodNone2 30mg/kg qod None310 30mg/kg/weekly 2mg/kg qod1118 30mg/kg/qow同上同上1952 30mg/kg/monthly同上同上5378 30mg/kg/qom同上同上10周无效或改善但复发周无效或改善但复发加用加用CTX或硫坐嘌呤或硫坐嘌呤（）（）USA：Bryson Waldo方案方案MP 30mg/kg/dosePred 2mg/kgQod 1mg/kgQod，5mg/kgQod，6月月 （max80）（max40）（max20）CsA 6mg/kg （max300）3mg/kg（max150）11月月 WK 1 2 3 8 9 美罗华治疗难治性肾病美罗华治疗难治性肾病4例例先天遗传性疾病的治疗CyA exerts an antiproteinuria effect by preventing the degradation of the actin organizing protein synaptodpodin and by a downregulation of TRPC6.This mechanism leads to the stabilization of the actin cytoskeleton in the kidney podocytes.By effecting changes in glomerular hemodynamics This beneficial effect of CyA is interesting,but long-term results regarding function and nephrotoxicity are still missing.出诊时间：出诊时间：周二、四上午周二、四上午