5氨基8甲氧基喹诺酮类化合物的合成及体内外抗菌作用

5-氨基-8-甲氧基喹诺酮类化合物的合成及体表里抗菌作用刘九雨吕妍王玉成郭慧元【摘要】通过5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸与差异的环胺举行缩合反响，合成了5个未见文献报道的5-氨基-8-甲氧基喹诺酮类化合物。它们的布局均经核磁共振氢谱和高区分质谱所确证。用环丙沙星及加替沙星作比较，测定了它们的体外抗菌活性，结果表白它们具有广谱活性，此中化合物5、7和9活性十明白显地优于比较药；化合物5和9进一步评价了其体内活性，结果表白化合物5和9别离比比较药加替沙星和莫西沙星具有更良好的体内活性，值得深化研究。【关键词】喹诺酮；合成；抗菌作用ABSTRATFivepundsf7-substitued-1-ylprpyl-5-ain-6-flur-8-ethxyquinline-3-arbxyliaidshavebeenpreparedandevaluatedfrtheantibaterialativitiesinvitrandinviv.Frresults,punds5and9haverehigherativitythangatiflxainandxiflxain.nthebasisftheseresults,punds5and9ereseletedasandidatesfrfurtherevaluatin.KEYRDSQuinlne;Synthesis;Antibaterialativity自1962年萘啶酸(nalidixiaid)面市以来，喹诺酮类药物履历了四十余年的生长，已经成为一大类普及应用于临床的广谱、高效、低毒性的抗熏染化疗药物，至今还是抗熏染药物研究的热门范畴之一，并不竭获得希望1，2。1目的物的方案、合成1995年，Sanhez等3评价了一系列8-烷氧基和5-氨基-8-烷氧基喹诺酮的构效干系，5-氨基-8-烷氧基喹诺酮抗革兰阴性菌的活性与5-氢-8-烷氧基喹诺酮相称或略差，抗革兰阳性菌的活性显着优于后者。5-氨基-8-甲氧基喹诺酮雷同物中，7-位侧链仅为有限的几种代替哌嗪、代替氨基吡咯烷或代替氨基哌啶。为了得到更多的构效干系信息，同时也为进一步深化评价提供候补化合物，我们参照文献3以1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯为起始质料依次颠末硝化，复原，水解三步反响制得5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，然后别离与2-甲基哌嗪、N-甲基哌嗪、7-氨甲基-5-氮杂螺2，4庚烷、以及(1R，6R)或(1S，6S)-2，8-二氮杂双环4，3，0壬烷举行缩合反响，得到了相应的5个未见文献报道的目的化合物(合成途径见图1)，其布局均经Ei-HRS和1H-NR确证，相干理化性子见表1。2实行部门X6细密熔点测定仪，温度计未校正；erury-300型核磁共振仪，内标TS；VG-ZAB-2fz型质谱仪。1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯由浙江医药股份新昌制药厂提供，7-氨甲基-5-氮杂螺2，4庚烷和(1R，6R)或(1S，6S)-2，8-二氮杂双环4，3，0壬烷别离按文献4，5制备。表1目的物的理化常数及波谱数据2.11-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-5-硝基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(2)化合物1(10.0g，30.9l)溶于浓硫酸(85.0l)中，冰浴冷却下分批参加硝酸钾(4.7g，46.4l)，同温反响3h。反响毕转至快速搅拌的冰水(500l)中，继承搅拌0.5h，过滤，滤饼枯燥后以甲醇重结晶得白色固体2(9.5g，83.3%)，p290(文献3收率70%，p290)。2.25-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(3)复原铁粉(2.4g，42.8l)，水(4.5l)以及乙酸(0.3l)的混淆物回流下反响15in，滴加化合物2(4.0g，10.8l)的氯仿(100l)溶液，继承回流反响6h，然后趁热过滤，滤液放冷后用6l/L盐酸洗2次。枯燥，过滤，滤液蒸除溶剂后的剩余物以乙醇和氯仿混淆溶剂(11，V/V)重结晶后得黄色固体3(3.2g，87.2%)，p209210(文献3收率36%，p209210)。2.35-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(4)化合物3(3.2g，9.5l)溶于浓盐酸(4.0l)和冰乙酸(16.0l)中，于100下反响1h，浓缩反响液至5.0l摆布，将残液倾入冰水(100l)中，搅拌0.5h后过滤，滤饼用水洗后枯燥得黄色固体4(2.8g，93.1%)，p288291(文献3收率90%，p290292)。2.45-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(5)化合物4(0.50g，1.6l)、2-甲基哌嗪(0.30g，3.2l)溶于吡啶(10.00l)中，于100下反响6h。反响完毕，蒸除溶剂，残物以乙醇重结晶后得黄色固体5(0.35g，55.6%)。用合成化合物5雷同的要领，别离以N-甲基哌嗪、7-氨甲基-5-氮杂螺2，4庚烷以及(1R，6R)或(1S，6S)-2，8-二氮杂双环4，3，0壬烷为质料与化合物4举行缩合反响可以得到相应的目的化合物69。目的物59的理化性子和波谱数据见表1。3药理实行3.1体外抗菌活性的测定接纳试管二倍稀释法，将5个目的化合物及比较药环丙沙星和加替沙星用适量DS助溶后，用灭菌蒸馏水配成2560g/L的母液，别离取母液1l参加灭菌平皿内，再于各平皿内参加19l血造就基(H造就基中加5%10%脱纤维兔血，于5%2中37造就24h)，以二倍递减浓度稀释后，用多点接种仪(DenleyA400)接种细菌(菌液终浓度为105FU/l)，于37造就1824h，不雅察其生长环境，记载按捺细菌生长的最低浓度，即最低抑菌浓度(I)，结果见表2。3.2体内抗菌活性的测定试验用药均用0.9%生理食盐水配制，组间距10.8，每个化合物均设5个剂量组。挑取试验菌(肺炎链球菌03183、肠球菌02177以及大肠埃希菌02125)的23个单菌落接种于H肉汤(链球菌于血肉汤)中，37造就18h，用5%灭菌干酵母液得当稀释后作为试验菌液备用。取康健昆明种小白鼠，体重1822克，按性别、体重随机分组，每组10只小鼠，雌、雄各半，对小鼠腹腔注射致死量的熏染菌液熏染后，别离给小鼠口服灌胃和静脉注射差异浓度的试验用药，每只鼠0.5l/(次20g)，口服给药那么4h后再灌胃一次，记载熏染后7d内小鼠殒命数，按Bliss法盘算半数有用剂量ED50及95%可信限。试验结果见表3。4结果与讨论由表2可见，5个目的化合物具有广谱活性，此中化合物5、7和9的活性，尤其是对革兰阳性菌的活性显着优于比较药环丙沙星(iprflxain)和加替沙星(gatiflxain)。表2目的物的体外抗菌活性表3目的物5、9口服和静脉给药对小鼠腹腔熏染的庇护作用(g/kg)由表3可见，化合物5和9对小鼠腹腔熏染肺炎链球菌03183、肠球菌02177和大肠埃希菌02125的体内庇护结果，无论口服或静注均优于布局相似的加替沙星和莫西沙星(xiflxain)，值得进一步研究。致谢：S和1H-NR谱由中国医学科学院药物研究所阐发室代测；体外抗菌活性由本所药理室代测，体内抗活性由四川抗菌素产业研究所药理室张淑华、欧真蓉代测。【参考文献】1王玉成，王秀云，郭慧元.比年我国喹诺酮类抗菌剂的研究希望J.中国医药产业杂志，2022，35(3)：179185.2张贞发，周伟澄.氟喹诺酮构效干系研究的新希望J.中国医药产业杂志，2022，34(1)：3643.3SanhezJP,GglittiRD,DagalaJ,etal.Thesynthesis,struture-ativity,andstruture-sideeffetrelatinshipsfaseriesf8-alkxy-and5-ain-8-alkxyquinlneantibaterialagentsJ.Jedhe,1995,38(22):44784487.4戚建军，郭慧元，刘豁亮，等.7-(7-氨甲基-5-氮杂螺2，4庚烷-5-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸及其雷同物的合成与抗菌作用J.药学学报，2022，39(3)：184189.5刘豁亮，魏永刚，郭慧元，等.莫西沙星的合成J.中国医药产业杂志，2022，35(3)：129131.