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小儿遗传性 肌肉系统疾病的诊治,1,肌肉解剖生理,2,病因、分类及临床特点,3,进行性肌营养不良,4,先天性肌病,5,代谢性肌病,目,录,CONTENTS,肌肉疾病通常指骨骼肌疾病,人体有600多块肌肉, 重量约占成人 体重的40% 骨骼肌是机体运动、能量代谢的主要器官,骨骼肌由纵向排列的肌纤维(肌细胞)组成，肌纤维长2cm-15cm, 直径7-100um, 肌纤维为多核细胞,肌膜下纵向排列数千个细胞核 外为浆膜(肌膜) 内含肌浆, 肌浆内有肌原纤维、纵管、细胞器(线粒体等),一、肌肉解剖生理,肌原纤维在肌纤维内平行排列, 由粗肌丝细肌丝组成, 肌原纤维在纵轴上出现明区(I带)和暗区(A带) 两条Z线间为一个肌节 粗肌丝含肌球蛋白(myosin),固定于肌节的暗带(A带);细肌丝含肌动蛋白(actin），一端固定于Z线, 另一端伸向暗带。Z线两侧仅含细肌丝，称为明带(I带) 静息状态下, 细肌丝两端相距较远, 收缩状态时Z线两侧细肌丝向暗带滑动, 使肌节缩短,收缩蛋白包括： 肌球蛋白 肌动蛋白 调节蛋白包括 原肌球蛋白(tropomyosin) 肌钙蛋白(troponin) 伴肌动蛋白(nebulin) 在Ca+作用下, 收缩蛋白与调节蛋白完成肌肉收缩&舒张 所需能量来自ATP, 由线粒体氧化代谢提供,二、肌肉疾病病因、分类及临床特征,病因 原发性损伤 遗传性： 炎性肌病：感染性、免疫性 继发性损伤 神经源性：脊肌萎缩症、周围神经病 内科疾病合并症：营养缺乏、内分泌代谢异常,分类 肌细胞膜内病变：肌营养不良，先天性肌病 线粒体肌病和线粒体脑肌病 代谢性肌病 肌细胞膜电位异常：离子通道病,肌肉疾病特点 临床特点 肌无力：近端、对称。最重要、最常见的临床表现 肌萎缩：常落后于肌无力出现 肌肉疲劳：休息后可缓解 肌张力低下：新生儿、婴幼儿的重要体征 感觉：正常 腱反射：明显无力区域反射减退或消失,辅助检查疾病特点 肌电图 波幅低、多相短棘波 纤颤波、正尖波 其他实验室检查 血清CK 肌肉活检 基因检测,一组遗传性肌肉变性病, 多有家族史, 1/3患儿散发 特点: 缓慢进行性加重的对称性肌无力、肌萎缩，病变累及肢体、躯干、头面肌, 少数累及心肌 根据遗传方式、发病年龄、受累肌肉分布、肌肉假肥大、病程、预后等分为不同的临床类型,三、进行性肌营养不良 (progressive muscular dystrophy),二,临床类型,DMD/BMD假肥大型肌营养不良（性联） FSHD面肩肱型肌营养不良（常显） LGMD肢带型肌营养不良（常显、常隐） CMD先天性肌营养不良（常隐） EDMD Emery-Dreifuss肌营养不良（性联） OPMD眼咽型肌营养不良（常显） OMD眼型肌营养不良（常显） DD远端肌营养不良-远端肌病（常显、常隐）,DMD和BMD：X-linked R, Xp21, dystrophin Dys 跨度2300kb, cDNA 14kb，79 exon,3685aa Dys 427kD, 细胞骨架蛋白，分布于骨骼肌&心肌细胞膜质膜面, 起细胞支架、抗牵拉、防撕裂作用 Dys数量减少和结构异常引起肌纤维膜不稳定可导致肌纤维坏死,1.假肥大型肌营养不良病因、发病机制,最常见类型, X性连锁隐性遗传, 主要影响男性 Duchenne(1868)首先描述 发病率约1/3500男婴, 无明显地理或种族差异,Duchenne型肌营养不良 (Duchenne muscular dystrophy, DMD),假肥大,临床表现,骨盆带肌肉无力-走路向两侧摇摆(鸭步) 髂腰肌&股四头肌无力-登楼&蹲位站立困难 背部伸肌无力-腰椎前凸 Gower征-本病特征性表现, 腹肌、髂腰肌无力仰卧位站起须先俯卧位用双手臂攀附身体直立 翼状肩胛-前锯肌、斜方肌无力, 不能固定肩胛内缘肩胛游离, 双臂前推时尤明显,翼状肩胛,腰椎前凸,Gower征示意图,90%的患儿腓肠肌假肥大(首发症状)-体积增大/坚硬&无力, 也见于臂肌/三角肌/冈下肌/股四头肌 约30%的患儿精神发育迟滞 多伴心肌损害：心律不齐、瓣膜关闭不全等 病程：12岁不能行走；2030岁呼吸和心力衰竭死亡,1967年Becker首先报告, 与DMD等位基因病，1/10 肌肉Dys水平正常, 但蛋白性质改变(良性型) 具有DMD基本特征: X连锁隐性遗传, 腓肠肌假肥大, 近端肌无力, 血清CK水平, 肌源性损害EMG 不同点: 发病(515岁)&死亡年龄较晚,进展慢,12岁仍能行走, 通常不伴心肌受累&认知功能缺损, 预后较好,(2) Becker型肌营养不良 (Becker muscular dystrophy, BMD),辅助检查： EMG-典型肌源性损害 血清CK(CK50倍以上), 病程晚期心脏受累, ECG异常 基因检测 病理：肌纤维小圆形，大小不一，分布广泛； 玻璃样变，核内移，坏死、再生； 间质内大量脂肪、结缔组织增生填充,19,可编辑,常染色体显性遗传 遗传缺陷: 4q35, KpnI酶切位点相关3.3kb重复片段，正常人10-100次,而患者少于8次,2.面肩肱(Landouzy-Djerine)型 (facioscapulohumeral dystrophy),儿童期至中年期起病, 多在青春期发病 肌无力典型局限于面、肩、臂肌, 常见翼状肩胛, 心脏不受累,临床表现,表情肌无力, 眼睑闭合不全，吹哨、鼓腮困难，斧头脸 逐渐侵犯上肢带肌如三角肌、冈上肌、冈下肌, 以及肱二头肌、肱三头肌、胸大肌上半部；翼状肩胛 口轮匝肌假肥大, 口唇变厚微噘的肌病面容；三角肌、腓肠肌偶见假肥大 病情进展缓慢,可向躯干、骨盆带肌蔓延（20%轮椅） 接近正常生命年限,临床表现,EMG显示肌源性损害 肌肉活检表现肌病征, 但组织学改变较轻 血清CK水平正常或轻度增高,辅助检查,包含一组肌营养不良变异型 常染色体显性(LGMD1)或隐性遗传(LGMD2), 散发病例不少见 LGMD1:AE LGMD2:AH (90%) 病变主要累及肢体近端 一般包括: 不符合DMD、BMD或面肩肱型肌营养不良诊断标准, 但表现肢带肌无力患者,3.肢带型 (limb-girdle dystrophy）,1020岁起病 与Duchenne型和Becker型相比, 肩带肌、骨盆带肌几乎同等程度受累 首发症状: 骨盆带肌萎缩, 腰椎前凸, 呈鸭步, 上楼&坐位站起困难 逐渐发展到肩胛带肌，可见肌萎缩、抬臂、梳头困难、翼状肩胛 病情进展缓慢, 病后平均20年丧失劳动能力,辅助检查 EMG &肌活检均为肌源性损害 血清CK明显 ECG正常,4.先天性肌营养不良,先天性肌营养不良 (CMD）是一组异质性遗传性肌肉病，该疾病的分型有十余种，其中的先天性肌营养不良1A型占总CMD的30%-40%，迄今国内共报道15例。与编码 Laminin-2的LAMA2 基因突变有关 生后 6个月内起病，生后早期即表现出明显的肌张力低下，运动发育迟滞，以端坐延迟、不能扶站就诊者居多，最大获得运动功能多为独坐 血清学检查见 CK水平明显升高，数倍至数十倍升高,治疗,糖皮质激素 延缓病情进展，改善肺部功能 成肌细胞移植（Dys缺陷鼠） 基因治疗（mini gene） 氨基糖甙类药物治疗（影响终止密码子） 干细胞治疗,Duchenne型肌营养不良研究进展,建立了Duchenne型肌营养不良症的诱导型多 能 干 细 胞心 肌 细 胞 模 型。 近 年 来 ，关 于Duchenne型肌营养不良症第51外显子跳跃治疗的临床研究发展十分迅速，业已顺利通过和a期临床试验，目前正在进行b和期临床试验 随机双盲对照临床试验结果表明氯沙坦与血管紧张素转换酶抑制剂治疗Duchenne型肌营养不良症心脏损害具有同等疗效,四、先天性肌病,先天性肌病是指出生时或青少年期发生的肌肉疾病，多数为遗传性，多数进展缓慢，肌肉组织病理、组织化学或超微病理检查可发现诸如轴空、中央核、杆状体、管状积聚物等具有特征性的改变。 1. 中央轴空病(central core disease) 2. 多轴空病或微轴空病（multicore /minicore disease） 3. 杆状体肌病（rod myopathy） 4. 肌管肌病/中央核肌病(myotubular myopathy/ central nuclear myopathy),临床表现,患儿大多生后即有四肢肌无力和肌张力低下，多以近端受累为主，运动发育迟缓， 多数患儿身材消瘦，脸型较长，几乎均有硬腭抬高。常于疾病早期即可见到关节挛缩、脊柱侧弯。 腱反射减弱或消失。,辅助检查,血清CK多正常或轻微升高。 肌电图正常或肌源性损害。 病理分析：无明显的肌纤维变性、坏死，多数病例存在肌纤维类型分布异常。,线粒体 脂质 糖原,五、代谢性肌病 (Metabolic myopathy）,四,代谢（能量产生）障碍 而引起的肌肉功能障碍、 肌纤维变性坏死 和多脏器系统受累,线粒体肌病和线粒体脑肌病（mitochondrial myopathy/ mitochondrial encephalomyopathy),脂质沉积病,糖原沉积病,1.线粒体脑肌病伴乳酸中毒及卒中样发作 （mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes, MELAS） 临床特点： 青少年发病，多为突然发病 突发卒中样表现，如精神障碍、肢体瘫痪、皮质盲、癫痫和呕吐 身材矮小和神经性耳聋，不耐疲劳，可能阳性家族史 血和脑脊液乳酸增高 分子遗传学： 约80% MELAS病例mtDNA编码的tRNA亮氨酸基因3243位点AG突变 产生ApaI酶切位点,2.肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维病 (myoclonus epilepsy and ragged red fibers, MERRF) 临床特点： 儿童发病，可有阳性家族史 肌阵挛；癫痫；共济失调；破碎红纤维 RRF:大量异常线粒体集中在肌细胞中被染成红色所致 分子遗传学： 80%90%的MERRF患者mtDNA的tRNALys (赖氨酸)基因存在8344位点AG点突变 少数患者是该基因8356位点TC点突变,3.Leigh 综合征（亚急性坏死性脑脊髓病） 临床表现： 婴幼儿期起病；儿童中最常见的线粒体脑肌病 肌无力、肌张力降低、癫痫发作、发育迟缓； 眼球震颤、视神经萎缩、肌张力障碍 生化：乳酸、丙酮酸增高 肌电图：60%肌源性损害 分子遗传学：常染色体隐性遗传、X连锁遗传或母系遗传，具有遗传异质性。,小结,遗传性肌肉系统肌病疾病谱广泛，病因复杂，临床表现、肌电图及实验室检查缺少特异性 需要临床医生详细询问病史、体格检查，根据实验室检查结果、肌电图结果进行分析，必要时进行病理分析、基因分析 治疗方法有限，主要是进行优生优育,38,可编辑,
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