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糖尿病肾病的药物治疗,.,内容提纲,内容提纲,糖尿病肾病（DKD）,是糖尿病的主要并发症之一 是一种较为常见的疾病 是导致终末期肾病（ESRD）的主要原因,糖尿病肾病（DKD）,中国 9 200万糖尿病患者 1.48亿糖尿病前期患者 全球 糖尿病患者的不断增加 DKD的患病率也随之提高,李敏周，高彦彬，马鸣飞，等.糖尿病肾病发病机制研究J.中国实验方剂学杂志,2012,18(22):344-346. 中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组. 糖尿病肾病防治专家共识(2014年版)J. 中华糖尿病杂志,2014,6(11):792-798.,糖尿病肾病（DKD）,DKD在糖尿病中的比例 T1DM 33%40% T2DM 20%25% 20092012年我国2型糖尿病患者的DKD 社区患者中 3050 住院患者中 40左右,李敏周，高彦彬，马鸣飞，等.糖尿病肾病发病机制研究J.中国实验方剂学杂志,2012,18(22):344-346. 中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组. 糖尿病肾病防治专家共识(2014年版)J. 中华糖尿病杂志,2014,6(11):792-798.,糖尿病肾病（DKD）,西方国家 DKD是导致ESRD的首要病因 约占35%,李敏周，高彦彬，马鸣飞，等.糖尿病肾病发病机制研究J.中国实验方剂学杂志,2012,18(22):344-346. 中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组. 糖尿病肾病防治专家共识(2014年版)J. 中华糖尿病杂志,2014,6(11):792-798.,糖尿病肾病（DKD）,20年以上病程的糖尿病肾病患者 ESRD发生率 40.8/1000人年 需要进行透析或移植等肾脏替代治疗,李敏周，高彦彬，马鸣飞，等.糖尿病肾病发病机制研究J.中国实验方剂学杂志,2012,18(22):344-346. 中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组. 糖尿病肾病防治专家共识(2014年版)J. 中华糖尿病杂志,2014,6(11):792-798.,糖尿病肾病（DKD）,糖尿病肾病起病隐匿 一旦进入大量蛋白尿期后，进展至ESRD的速度大约为其他肾脏病变的14倍。,中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组. 糖尿病肾病防治专家共识(2014年版)J. 中华糖尿病杂志,2014,6(11):792-798. New Therapies for Diabetic Nephropathy. American Journal of Kidney Diseases, Vol 55, No 5 (May), 2010: 928-940,GFR GFR恶化速度,糖尿病肾病（DKD）,Diabetic nephropathy. http:/dx.doi.org/10.1016/j.mpmed.2010.09.003.,糖尿病肾病（DKD）,Diabetic nephropathy. http:/dx.doi.org/10.1016/j.mpmed.2010.09.003.,糖尿病肾病（DKD）,早期诊断、预防与延缓糖尿病肾病的发生发展对提高糖尿病患者存活率，改善其生活质量具有重要意义。,内容提纲,糖尿病肾病发病机理,肾脏由血管、间质、肾小管、肾小球构成。,Vitamin D compounds and diabetic nephropathyJ. Archives of Biochemistry and Biophysics 523 (2012) 8794,糖尿病肾病发病机理,糖尿病肾病的主要病理特点是肾小球系膜增生、基底膜增厚和K-W结节。,Vitamin D compounds and diabetic nephropathyJ. Archives of Biochemistry and Biophysics 523 (2012) 8794,糖尿病肾病发病机理,肾功能与肾小球受损程度相关，并受其影响。 DKD的整个过程与间质纤维化相关。 白蛋白排出的速率受肾小球系膜增生和基底膜增厚影响。,糖尿病肾病发病机理,糖尿病肾病发病机理,DKD,糖尿病肾病发病机理,糖尿病肾病发病机理,高血糖、高血脂、高血压及蛋白尿等许多因素，均会促进DKD的发展。 然而特定的遗传背景决定了以上因素能否起作用。,糖尿病肾病发病机理,糖尿病肾病发病机理,Potential New Therapies for Diabetic NephropathyJ. American Journal of Kidney Diseases, Vol 55, No 5 (May), 2010: 928-940,注：RASS 肾素血管紧张素醛固酮系统,糖尿病肾病发病机理,糖尿病肾病发病机理,直接造成肾损害 系膜增生 基底膜增厚 足状细胞VEGF表达,激活多种葡萄糖依赖的通路,Potential New Therapies for Diabetic NephropathyJ. American Journal of Kidney Diseases, Vol 55, No 5 (May), 2010: 928-940,注：VEGF血管内皮生长因子,糖尿病肾病发病机理,DKD,Potential New Therapies for Diabetic NephropathyJ. American Journal of Kidney Diseases, Vol 55, No 5 (May), 2010: 928-940,注：PKC 蛋白激酶C； AGEs：糖基化终产物；TGF转化生长因子；CTGF结缔组织生长因子； IL白细胞介素；TNF肿瘤坏死因子。,糖尿病肾病发病机理,DKD,1.糖基化终末产物的生成（AGEs）,肾脏是起着清除AGEs的作用 AGEs聚集首先损害肾脏,糖尿病肾病发病机理,DKD,1.糖基化终末产物的生成（AGEs） 2.多元醇代谢通路的活化,注：AR 醛糖还原酶,糖尿病肾病发病机理,DKD,1.糖基化终末产物的生成（AGEs） 2.多元醇代谢通路的活化 3.蛋白激酶C（PKC）活性升高,糖尿病肾病发病机理,DKD,1.糖基化终末产物的生成（AGEs） 2.多元醇代谢通路的活化 3.蛋白激酶C（PKC）活性升高 4.己糖胺合成通路激活,糖尿病肾病发病机理,DKD,5.氧化应激,注：ROS:活性样簇；ECM:细胞外基质,糖尿病肾病发病机理,Pathophysiology of diabetic nephropathyJ. Clinical Queries: Nephrology 0102 (2012) 121126,糖尿病肾病发病机理新认识,DKD,氧化应激 线粒体是ROS主要来源 NOX蛋白家族、NADPH氧化酶是ROS非线粒体主要来源 高糖和高血压致线粒体形态和动态发生变化，活化ROS。ROS上调NOX，导致微血管病变和DKD发生。,New Insights Into Molecular Mechanisms of Diabetic Kidney Disease. Am J Kidney Dis. 63(2)(S2):S63-S83,糖尿病肾病发病机理新认识,微观上miRNAs调节失衡，导致胶原蛋白失衡、纤维蛋白集聚、肾脏肥大，促进了DKD发生。,DKD,New Insights Into Molecular Mechanisms of Diabetic Kidney Disease. Am J Kidney Dis. 63(2)(S2):S63-S83.,糖尿病肾病发病机理新认识,胰岛素信号途径 Poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) 活化 PPAR（人过氧化物酶增殖体激活受体）影响糖、脂、能量代谢、炎症反应、再生与肾保护等多种作用，从而在多种ECM（细胞外基质）聚集机制中发挥作用。特别是其促进TGF-增高导致ECM增高，能被TZDs（噻唑烷二酮类）阻断证实。,DKD,Recent advances in understanding the biochemical and molecular mechanism of diabetic nephropathyJ. Biochemical and Biophysical Research Communications 433 (2013) 359361,糖尿病肾病发病机理新认识,骨桥蛋白和巨噬细胞集聚 抑制骨桥蛋白，可以抑制PKC，从而延缓DKD发生。 M-TOR（雷帕霉素靶蛋白） mTOR影响细胞形状、质量、增殖及生存。 mTOR是多种类型肾病的调节因子。 mTOR通路在DKD进展中属于高度激活的通路。,DKD,Novel Drug Treatment for Diabetic NephropathyJ. Hong Kong J Nephrol 2011;13(1):1926,糖尿病肾病发病机理新认识,纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1） PAI-1通过调控TGF-及肾细胞膜膜外基质增厚而促进DKD进展。,DKD,Novel Drug Treatment for Diabetic NephropathyJ. Hong Kong J Nephrol 2011;13(1):1926,糖尿病肾病发病机理新认识,Rho 家族 Rho家族是一种GTP结合蛋白，构成GTP结合蛋白Ras超家族的一种亚型。 RhoA在微血管病变中发挥着重要作用。,DKD,New Insights Into Molecular Mechanisms of Diabetic Kidney DiseaseJ. Am J Kidney Dis. 63(2)(S2):S63-S83.,DKD内源性保护性因素,胰岛素 HO-1（血红素加氧酶-1） VEGF-A GLP-1和DPP-4抑制剂 激活蛋白C（APC） 内皮他汀和肿瘤抑素 血管生成素：ang1/ang2比例 脂肪细胞因子,Akira Mima. Diabetic nephropathy: protective factors and a new therapeutic paradigmJ. Journal of Diabetes and Its Complications, 2013,27 :526530.,糖尿病肾病系糖尿病导致肾脏损害，其发病机制与多种因素密切相关，包括糖代谢紊乱、血流动力学异常、氧化应激、细胞因子参与及遗传因素等。 虽然近年来许多学者对DKD的发病机制做了大量的研究，但其机制尚未阐明，进一步研究DKD发病机制对于寻找本病的有效防治方法具有重要意义。,内容提纲,糖尿病肾病的药物治疗,糖尿病肾病防治专家共识（2014年版） 糖尿病肾病的防治分为三个阶段: 第一阶段为糖尿病肾病的预防。 第二阶段为糖尿病肾病早期治疗。 第三阶段为预防或延缓肾功能不全的发生或进展，治疗并发症，出现肾功能不全者考虑肾脏替代治疗。,糖尿病肾病的药物治疗,根据DKD的病理，其治疗应该 严格控制高血糖、高血压、血脂障碍、蛋白尿。 严格控制肥胖，并停止吸烟。,控制血糖,糖尿病肾病患者的血糖控制应遵循个体化原则。 血糖控制目标： HbA1c7。 对中老年患者，HbAlc不超过7%9%。 由于CKD患者的红细胞寿命缩短，HbA1c可能被低估。 在CKD 45期的患者中，用果糖胺或糖化血清白蛋白反映血糖控制水平更可靠。,控制血糖,抗高血糖药物的选择： 双胍类、磺脲类、格列奈类、噻唑烷二酮类、-糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶（DPP-4）抑制剂、胰高血糖素样肽1（GLP-1）类似物及胰岛素。 某些在肾脏代谢或排泄的药物，GFR60 ml/min/1.73 m2时需酌情减量或停药。,糖尿病肾病防治专家共识(2014年版)J. 中华糖尿病杂志,2014,6(11):792-798.,控制血压,血压升高是加速糖尿病肾病进展的重要因素，也是决定患者心血管病预后的主要风险因素。 T2DM患者 收缩压140 mmHg 肾功能下降速度为每年13.5% 收缩压140 mmHg 每年肾功能下降的速度是1%,控制血压,UKPDS 在处于糖尿病早期的糖尿病患者中采用强化的血压控制，不但可以显著减少糖尿病大血管病变发生的风险，还显著减少了微血管病变发生的风险。 大量临床观察 严格控制高血压能明显减少糖尿病肾病患者尿蛋白水平，延缓肾功能损害的进展。 强化血压控制还可使心血管病终点事件的风险下降20%30%。,控制血压,降压药物的选择 ACEI或ARB被推荐为糖尿病肾病一线药物。 糖尿病肾病合并高血压患者首先使用其中一种，不能耐受时以另外一种替代。 用药期间应监测血清肌酐和血钾水平。 ACEI或ARB降压效果不理想时，可联合使用钙通道阻滞剂、噻嗪类或袢利尿剂、受体阻滞剂等降压药物。,纠正脂代谢紊乱,高脂血症 糖尿病胰岛素抵抗、心血管并发症 LDL-C肾小球系膜细胞上的LDL受体系膜细胞和足细胞的损伤加重蛋白尿和肾小球、肾小管间质纤维化的进展 肾病综合征和肾功能不全加重高脂血症,纠正脂代谢紊乱,血脂控制目标 糖尿病肾病患者血脂干预治疗切点：血LDL-C3.38mmol/L，TG2.26mmol/L。 治疗目标：LDL-C降至2.6mmol/L以下（并发冠心病者降至1.86mmol/L），TG降至1.5mmol/L以下。,纠正脂代谢紊乱,药物选择 所有糖尿病患者均应首选口服他汀类药物，以TG升高为主时可首选贝特类降脂药。 2型糖尿病患者常见混合性高脂血症。单一降脂药大剂量时不良反应增加，为了提高调脂治疗的达标率，往往需不同类别调脂药联合应用。,纠正脂代谢紊乱,他汀类和贝特类联用：混合性高脂血症经单用他汀类或贝特类未达标者，可考虑两药联合治疗。一般应单药治疗；必要时谨慎联合，但剂量应小；两药分开时间服用。 他汀类和贝特类联用时，首选非诺贝特。有以下特殊情况者慎用，包括老年、严重肝。肾疾病、甲状腺功能减退等，并严密监测和随访，一旦发现异常，及时停药。,纠正脂代谢紊乱,他汀类和依折麦布联用：单用他汀类调脂药治疗后LDL-C仍未达标者，可考虑他汀类和依折麦布联用。 现有证据表明依折麦布和小剂量他汀类联合应用比单独增加他汀类剂量能更好地改善血脂紊乱，且安全性好。,肾脏替代治疗,GFR低于15 mlmin-11.73m-2的糖尿病肾病患者在条件允许的情况下可选择肾脏替代治疗，包括血液透析、腹膜透析和肾脏移植等。,其他药物治疗,微循环扩张剂： 胰激肽原酶肠溶片(怡开)：有改善微循环作用。主要用于微循环障碍性疾病，如糖尿病引起的肾病、周围神经病、视网膜病。脑出血及其他出血性疾病的急性期禁用。 羟苯磺酸钙(导升明)可用于糖尿病性微血管病变：视网膜病及肾小球硬化症(基-威氏综合征)，严重肾功能不全需透析的患者应减量。,其它药物治疗,探索中药和中西医结合治疗糖尿病肾病 中药抽提物(如大黄酸、雷公藤甲素等)及中成药(如复方血栓通胶囊、金水宝等)对降低尿白蛋白及改善肾功能有一定的疗效，目前正在积累更多循证医学的依据。,内容提纲,Potential New Therapies for Diabetic NephropathyJ. American Journal of Kidney Diseases, Vol 55, No 5 (May), 2010: 928-940,Novel therapeutic approaches for diabetic nephropathy and retinopathyJ. Pharmacological Reaserach,2014,http:/dx.doi.org/10.1016/j.phrs.2014.10.003,DKD治疗新药物,DKD治疗新药物,DKD治疗新药物,1. Novel Drug Treatment for Diabetic NephropathyJ. Hong Kong J Nephrol 2011;13(1):1926 2.Novel therapeutic approaches for diabetic nephropathy andretinopathyOL. http:/dx.doi.org/10.1016/j.phrs.2014.10.003 3. Potential New Therapeutic Agents for Diabetic Kidney DiseaseJ. Am J Kidney Dis 55:928-940. 4. Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney DiseaseJ. Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney Disease. Clin Ther. 2012;34:12371246.,DKD治疗新药物,疗效不确切,1. Novel Drug Treatment for Diabetic NephropathyJ. Hong Kong J Nephrol 2011;13(1):1926 2.Novel therapeutic approaches for diabetic nephropathy andretinopathyOL. http:/dx.doi.org/10.1016/j.phrs.2014.10.003 3. Potential New Therapeutic Agents for Diabetic Kidney DiseaseJ. Am J Kidney Dis 55:928-940. 4. Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney DiseaseJ. Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney Disease. Clin Ther. 2012;34:12371246.,DKD治疗新药物,抗纤维化药物：吡非尼酮、多西环素、阿利吉仑 吡非尼酮通过抑制TGF-而发挥抗纤维化作用而减轻糖尿病肾病的进展。一项小规模双盲随机对照试验表明：吡非尼酮1200mg/d较安慰剂能明显增高eGFR。,Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney DiseaseJ. Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney Disease. Clin Ther. 2012;34:12371246.,DKD治疗新药物,多西环素素通过抑制基质金属蛋白酶从而降解细胞基质外蛋白，从而延缓糖尿病肾病进展。一项小规模试验中，通过ACEI和或ARB及抗高血糖药物治疗的患者使用多西环素100mg/d和安慰剂，3个月后使用多西环素的患者能明显降低尿白蛋白。,Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney DiseaseJ. Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney Disease. Clin Ther. 2012;34:12371246.,DKD治疗新药物,阿利吉仑是直接的肾素抑制剂，同时也能抑制TGF-，人体试验表明尚能降低某些人ACR(单次晨尿白蛋白/肌酐比值)。从作用机制上阿利吉仑能治疗糖尿病肾病，但是ALTITUDE研究指出使用1.5至2年阿利吉仑会增加非致命性心脏病风险、低血压、高血糖及其它肾脏并发症。,Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney DiseaseJ. Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney Disease. Clin Ther. 2012;34:12371246.,DKD治疗新药物,B族维生素及其衍生物：吡多胺、苯磷硫胺、B6和B12 吡多胺是B族维生素的衍生物，作为AGE抑制剂已进入II期临床试验。近期的随机双盲对照试验显示，吡多胺较安慰剂能显著降低血清肌酐。而其它B族维生素衍生物则尚未发现此功用。,DKD治疗新药物,苯磷硫胺动物试验表明能使糖尿病肾病患者获益，然而随机对照的双盲试验显示，与安慰剂比较，苯磷硫胺在改善糖尿病肾病方面与安慰剂并无显著的统计学差别。,DKD治疗新药物,一项随机对照双盲试验显示，经维生素B治疗（B6、B12 和叶酸），在第3年时，经维生素B治疗的患者较应用安慰剂的患者GFR存在显著性差异（16.5mL/min/1.73 m2 vs 10.7 mL/min/1.73 m2，中位数差值-5.8; 95% CI, -10.6 -1.1; P=0.02），但又增加了2成卒中、心肌梗死、血管再生和全因死亡风险。,Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney DiseaseJ. Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney Disease. Clin Ther. 2012;34:12371246.,DKD治疗新药物,抗氧化炎症调节剂：巴多索隆、己酮可可碱 甲基巴多索隆是一种抗氧化炎症调节剂，类似于环己烯酮前列腺素。BEAM研究表明：甲基巴多索隆25mg，75mg，150mg三个剂量组均较安慰剂组能显著增高eGFR。BEACON研究初步表明2型糖尿病伴糖尿病肾病的患者甲基巴多索隆能延缓ESRD和心血管疾病导致的死亡。,DKD治疗新药物,己酮可可碱是甲基黄嘌呤衍生物，历史上用于改善间断跛行患者血液流动。一些动物试验和人体试验表明己酮可可碱可以降低糖尿病肾病患者的尿蛋白，动物试验表明其还具有抗炎和抗纤维化作用。最近的小规模试验表明ACEI联合己酮可可碱较单用ACEI能显著降低尿蛋白。,Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney DiseaseJ. Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney Disease. Clin Ther. 2012;34:12371246.,DKD治疗新药物,葡糖氨基葡聚糖：舒洛地特 舒洛地特是80%低分子肝素和20%硫酸皮肤素的聚合物，但在人体一般不表现抗凝作用。Di.N.A.S研究表明，200mg/d剂量组患者用药4个月能显著降低白蛋白排泄率，该作用并能持续到治疗后4个月。2008年的一项小规模初步研究表明，舒洛地特可以影响ACR。在减少尿微量白蛋白方面舒洛地特能降低基线水平20%的尿微量白蛋白。,Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney DiseaseJ. Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney Disease. Clin Ther. 2012;34:12371246.,DKD治疗新药物,PKC抑制剂：鲁伯斯塔 鲁伯斯塔是PKC抑制剂，同时能降低2型糖尿病病DKD患者泌尿系TGF-浓度，从而发挥作用。一项小规模研究显示，2型糖尿病伴持续微量白蛋白尿患者应用鲁伯斯塔32mg/d 1年，能较基线水平显著降低ACRs，且未显著降低GFR，表明其能保护肾功。,Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney DiseaseJ. Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney Disease. Clin Ther. 2012;34:12371246.,DKD治疗新药物,帕立骨化醇2ug/次 1次/日较安慰剂能降低28% 24h尿白蛋白排泄率，15%ACR。 FT-3190是一种抗结缔组织生长因子（CTGF），I期临床试验表明能显著降低ACRs。FT-1390抗CTGF表达和激活TGF-的作用又会加重肾脏纤维化。,Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney DiseaseJ. Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney Disease. Clin Ther. 2012;34:12371246.,DKD治疗新药物,AST-120是一种口服吸附剂，能吸附硫酸吲哚酚、尿毒素甲基胍等毒性物质，同时可通过抑制TGF-表达而抗纤维化，从而延缓糖尿病肾病发展。 尿素张素受体拮抗剂palosuran也被报道能显著降低白蛋白排泄率。,Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney DiseaseJ. Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney Disease. Clin Ther. 2012;34:12371246.,谢谢，欢迎批评指正！,
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