左西孟旦临床应用

正性肌力药物新进展正性肌力药物新进展 左西孟旦注射液的临床应用左西孟旦注射液的临床应用山东大学齐鲁医院山东大学齐鲁医院张张 薇薇主要内容主要内容 急性心衰治疗现状急性心衰治疗现状 左西孟旦的作用机制左西孟旦的作用机制 左西孟旦的循证证据左西孟旦的循证证据 左西孟旦应用注意事项左西孟旦应用注意事项 冠心病冠心病 高血压高血压 心肌病心肌病 糖尿病、糖尿病、 瓣膜疾病瓣膜疾病Dyspnea, edema,dysfunction of kidney心血管疾病的心血管疾病的严重并发症严重并发症What causes heart failure? 其他病因：肥胖、心律失常、高其他病因：肥胖、心律失常、高盐饮食、族史、酗酒、滥用药、盐饮食、族史、酗酒、滥用药、治疗不及时治疗不及时随着社会的老龄化和急性随着社会的老龄化和急性心肌梗死死亡率的减低，心肌梗死死亡率的减低，心衰的患病率日益增长。心衰的患病率日益增长。全球心衰患者的数量已高全球心衰患者的数量已高达达2250万，仍以每年万，仍以每年200万万的速度递增，我国成年人的速度递增，我国成年人心衰的患病率为心衰的患病率为0.9%，目，目前前3574岁成年人中仍约岁成年人中仍约有有400万万的心衰患者的心衰患者 Framingham Heart Study in Atlas of Heart Diseases1009080706050403020100生存率 (%)心衰诊断后时间（年）心衰诊断后时间（年）心衰心衰心血管病的杀手心血管病的杀手心衰患者生存率心衰患者生存率女性（女性（n = 230）男性（男性（n = 237）0 2 4 6 8 1 05年存活率与恶性肿瘤相仿年存活率与恶性肿瘤相仿中国心衰死亡率居高不下中国心衰死亡率居高不下15.4%年死亡率（年死亡率（%）8.2%12.3%中国心血管病杂志 2007年12月第35卷第12期急性心力衰竭急性心力衰竭是心衰患者死亡的主要原因是心衰患者死亡的主要原因中国心血管病研究2008年8月第6卷第8期所有其他因素所有其他因素41%急性心力衰竭急性心力衰竭59%我国心衰住院率只占同期心血管病的我国心衰住院率只占同期心血管病的20，但病死率却占，但病死率却占40，其中，其中59的心衰患者死于急性心力衰竭的心衰患者死于急性心力衰竭 急性心衰常危及生命，必须紧急施救和治疗，各国急性心衰常危及生命，必须紧急施救和治疗，各国 重视急性心衰的原因不言而喻重视急性心衰的原因不言而喻 2005年欧洲心脏病学会（年欧洲心脏病学会（ESC）首次颁布了急性心）首次颁布了急性心 衰的防治指南衰的防治指南 随后发表的随后发表的AHA/ACC心衰指南中也包含了急性心衰心衰指南中也包含了急性心衰 的内容（的内容（2008年、年、2009年）年） 2010年中国发布了急性心力衰竭的诊断和治疗指南年中国发布了急性心力衰竭的诊断和治疗指南急性心衰诊断和治疗指南急性心衰诊断和治疗指南急性心力衰竭诊断和治疗指南急性心力衰竭诊断和治疗指南. 中华心血管病杂志，中华心血管病杂志，2010，38:195急性心衰治疗的首要目标急性心衰治疗的首要目标ACEP2007与与ESC2008指南共同指出指南共同指出急性心衰的抢救与治疗首先要达到的即刻目标急性心衰的抢救与治疗首先要达到的即刻目标改善症状、稳定血液动力学状况改善症状、稳定血液动力学状况Ann Emerg Med. 2007. 49: 627-669.European Heart Journal (2008) 29, 23882442. ACEP：美国急诊医师学会 ESC：欧洲心脏病学会改善症状改善症状改善工作能力改善工作能力提高生活质量提高生活质量提高生存率提高生存率急性心衰治疗方案急性心衰治疗方案急性心衰急性心衰吸氧吸氧吗啡吗啡血管扩张剂血管扩张剂快速利尿快速利尿ESC2008心衰指南心衰指南 EHJ (2008) 29, 23882442正性肌力药物正性肌力药物传统正性肌力药物存在的问题传统正性肌力药物存在的问题洋地黄类洋地黄类多巴胺多巴胺多巴酚丁胺多巴酚丁胺磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂l安全范围小安全范围小l不能提高远期生存率不能提高远期生存率l不能改善心室舒张功能不能改善心室舒张功能l急性心衰使用，极易耐受急性心衰使用，极易耐受l不能长期用药不能长期用药易诱发恶性心律失常，易诱发恶性心律失常，长期应用死亡率增加长期应用死亡率增加抑制抑制Na+-k+-ATP酶酶激活腺苷环化酶激活腺苷环化酶抑制磷酸二酯酶抑制磷酸二酯酶 收缩蛋白：肌球蛋白和肌动蛋白收缩蛋白：肌球蛋白和肌动蛋白 调节蛋白：原肌球蛋白调节蛋白：原肌球蛋白(Tm)和肌钙蛋白和肌钙蛋白(Tn) 钙离子：在兴奋的电信号转化为机械收缩的过程中钙离子：在兴奋的电信号转化为机械收缩的过程中发挥中介作用发挥中介作用 ATP：能量来源：能量来源 正常心肌收缩和舒张的分子基础正常心肌收缩和舒张的分子基础肌球蛋白肌球蛋白肌动蛋白肌动蛋白原肌球蛋白原肌球蛋白肌钙蛋白肌钙蛋白肌球肌球蛋白蛋白肌动肌动蛋白蛋白原肌球蛋白原肌球蛋白肌钙蛋白肌钙蛋白肌钙蛋白的调节作用肌钙蛋白的调节作用肌动肌动蛋白蛋白 正常心肌兴奋正常心肌兴奋-收缩偶联收缩偶联Ca2+在肌质网钙在肌质网钙ATP酶作用下酶作用下返回肌质网返回肌质网-肌肉舒张肌肉舒张洋地黄洋地黄受体激动剂 磷酸二酯酶抑制剂G s腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶+L-型型 Ca2+通道通道Ca2+外膜外膜内膜内膜ATPcAMPPKA+ - -受体激动剂受体激动剂与与G蛋白耦联蛋白耦联 受体被激动剂受体被激动剂 受体被激动后与受体被激动后与G蛋白耦联，激活腺苷酸环化酶，促进蛋白耦联，激活腺苷酸环化酶，促进cAMP生成，生成，cAMP增加后，使蛋白激酶增加后，使蛋白激酶A 磷酸化过程增强，使与磷酸化相关的离子通道构型改磷酸化过程增强，使与磷酸化相关的离子通道构型改变，离子通道通透性增强，变，离子通道通透性增强，Ca+内流增加内流增加磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂Ca2+内流增加的结局内流增加的结局Ca2+内流增加内流增加增加死亡率增加死亡率增加心肌耗氧增加心肌耗氧诱发恶性心律失常诱发恶性心律失常影响心肌舒张影响心肌舒张DIG研究（研究（1997年）年） 受体被激动剂受体被激动剂磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂Ca2+增敏剂增敏剂提高提高Ca2+与肌钙蛋白的亲和力。与肌钙蛋白的亲和力。型钙增敏剂通过直接作用或变构调型钙增敏剂通过直接作用或变构调节提高节提高Ca2+与肌钙蛋白与肌钙蛋白C的亲和力，增加心肌收缩力的亲和力，增加心肌收缩力左西孟旦（悦文）左西孟旦（悦文）国外商品名：国外商品名：Simdax主要内容主要内容 急性心衰治疗现状急性心衰治疗现状 左西孟旦的作用机制左西孟旦的作用机制 左西孟旦的循证证据左西孟旦的循证证据 左西孟旦应用注意事项左西孟旦应用注意事项 Ca2+增敏作用增敏作用-增加心肌收缩力增加心肌收缩力 ATP敏感性敏感性K+通道开放作用通道开放作用-血管扩张血管扩张 轻度抑制磷酸二酯酶作用轻度抑制磷酸二酯酶作用左西孟旦的作用机制左西孟旦的作用机制急性心力衰竭诊断和治疗指南急性心力衰竭诊断和治疗指南. 中华心血管病杂志，中华心血管病杂志，2010，38:195左西孟旦机制左西孟旦机制-Ca2+增敏作用增敏作用左西孟旦直接与肌动蛋白上的肌钙蛋白左西孟旦直接与肌动蛋白上的肌钙蛋白C（(Tnc）的氨基酸氨基末端结）的氨基酸氨基末端结合，加合，加Tnc与与Ca2+复合物的构象稳定性，促进横桥与细肌丝的结合，增复合物的构象稳定性，促进横桥与细肌丝的结合，增加心肌收缩力加心肌收缩力 当收缩期细胞内当收缩期细胞内Ca2+浓度升高时浓度升高时, 此药与此药与cTnC结合结合,而当而当 舒张期舒张期Ca2+浓度下降时浓度下降时,药物从药物从cTnC上解离下来上解离下来,即所谓即所谓 “选择性收缩期选择性收缩期Ca2+增敏作用增敏作用”,因此其在增加心肌收因此其在增加心肌收缩力缩力 的同时的同时不影响舒张功能不影响舒张功能 增加心肌收缩力的同时不影响细胞内增加心肌收缩力的同时不影响细胞内Ca2+浓度，因此，浓度，因此， 左西孟旦不引起因左西孟旦不引起因细胞内细胞内Ca2+超载导致的心律失常超载导致的心律失常 不需要增加细胞内不需要增加细胞内Ca2+转运能，因而转运能，因而不引起心肌耗氧量不引起心肌耗氧量 增加和交感神经激活增加和交感神经激活左西孟旦左西孟旦Ca2+增敏作用为增敏作用为Ca2+ 浓度依赖性浓度依赖性13例患者在严重心衰患者左西孟旦改善血流动力学不激活交感神经在严重心衰患者左西孟旦改善血流动力学不激活交感神经13例心衰患者，比较基线例心衰患者，比较基线 和用药后和用药后48小时各项指标小时各项指标左西孟旦左西孟旦12ug/kg，10分钟分钟 内静推；，内静推；， 24小时小时患者基线资料患者基线资料微神经电图（微神经电图（Microneurography） 左西孟旦对交感神经活性的影响左西孟旦对交感神经活性的影响心率血压乘积心率血压乘积BNP肌肉交感活性肌肉交感活性左室射血分数左室射血分数 Ca2+增敏作用增敏作用-增加心肌收缩力增加心肌收缩力 ATP敏感性敏感性K+通道开放作用通道开放作用-血管扩张血管扩张 轻度抑制磷酸二酯酶作用轻度抑制磷酸二酯酶作用左西孟旦的作用左西孟旦的作用左西孟旦扩张血管的机制左西孟旦扩张血管的机制 ATP敏感性敏感性K通道开放通道开放 左西孟旦能够扩张冠状血管、肺血管、脑血管等许多组左西孟旦能够扩张冠状血管、肺血管、脑血管等许多组 织血管，降低织血管，降低肺动脉压、肺毛细血管楔压、总外周血肺动脉压、肺毛细血管楔压、总外周血管管 阻力，阻力，尽管对其机制进行了广泛的研究，但是仍未明尽管对其机制进行了广泛的研究，但是仍未明确确 目前认为可能的主要机制是激活了血管平滑肌和小阻力目前认为可能的主要机制是激活了血管平滑肌和小阻力 血管的血管的ATP敏感性敏感性K通道通道 ATP敏感性敏感性K通道开放使细胞膜超级化，抑制钙离子内通道开放使细胞膜超级化，抑制钙离子内 流，同时激活钠钙交换体将钙排出，使得细胞内钙减流，同时激活钠钙交换体将钙排出，使得细胞内钙减 少，导致血管扩张少，导致血管扩张 ATP敏感性钾通道分类敏感性钾通道分类 细胞膜上的细胞膜上的 KATP (sarcolemmal KATP channel, sKATP ) 线粒体膜上的线粒体膜上的KATP (mitochondrial KATP, mitoKATP ) 血管平滑肌细胞膜血管平滑肌细胞膜KATP通道开放，通道开放，K+外流外流，使膜电位低于，使膜电位低于90mv，静息膜电位加大，呈超极化状态静息膜电位加大，呈超极化状态 细胞膜超极化，电压依赖性钙通道（细胞膜超极化，电压依赖性钙通道（T型）难以激活，细胞外型）难以激活，细胞外Ca2+ 内内流减少流减少 同时又通过同时又通过Na+-Ca2+ 交换机制促进细胞内交换机制促进细胞内Ca2+ 外流，增加细胞膜内外流，增加细胞膜内侧面储池中膜结合的侧面储池中膜结合的Ca2+ 增加增加 最终使细胞内最终使细胞内Ca2+ 浓度降低，致使血管平滑肌松弛浓度降低，致使血管平滑肌松弛细胞膜上的细胞膜上的 KATPControlled hypotension drugs Qin Bangyong 2007,5KATP其对微血管的扩张作用逐级增强，其对微血管的扩张作用逐级增强，左西孟旦扩张心外膜冠状左西孟旦扩张心外膜冠状动脉的同时也扩张心肌内阻力血管，增加冠脉血流量，降低冠脉动脉的同时也扩张心肌内阻力血管，增加冠脉血流量，降低冠脉循环阻力，循环阻力，这是这是KATP左独特的作用左独特的作用硝酸酯类：小血管内缺乏将硝酸盐类转化成有效代谢产物所必需硝酸酯类：小血管内缺乏将硝酸盐类转化成有效代谢产物所必需的酶的酶钙拮抗剂：微血管上缺乏钙拮抗剂：微血管上缺乏L型钙通道，主要为型钙通道，主要为T型钙通道型钙通道细胞膜上的细胞膜上的 KATP左西孟旦对人冠状动脉、左室壁张力和心肌氧摄取的作用左西孟旦对人冠状动脉、左室壁张力和心肌氧摄取的作用研究方法研究方法 10例冠心病患者进行左、右心导管检查例冠心病患者进行左、右心导管检查 左西孟旦左西孟旦24ug/kg 10分钟内静脉注射分钟内静脉注射 定量冠脉造影定量冠脉造影 基线和用药基线和用药30分钟后检测冠脉血流（冠脉内多普分钟后检测冠脉血流（冠脉内多普 勒导丝）、血流动力学和超声心动图勒导丝）、血流动力学和超声心动图超声心动图指标改变超声心动图指标改变左室射血分数增加左室射血分数增加20%，收缩期室壁应力减低，收缩期室壁应力减低48%血流动力学改变血流动力学改变心率增加心率增加主动脉压降低主动脉压降低肺毛压减低肺毛压减低37%心搏量增加心搏量增加9%血管阻力减低血管阻力减低18%冠脉血流增加冠脉血流增加45%冠脉阻力减低冠脉阻力减低36%冠脉内径增加冠脉内径增加10%-11%对冠脉的影响对冠脉的影响心肌氧摄取减低心肌氧摄取减低9% ATP敏感性钾通道分类敏感性钾通道分类 细胞膜上的细胞膜上的 KATP (sarcolemmal KATP channel, sKATP ) 线粒体膜上的线粒体膜上的KATP (mitochondrial KATP, mitoKATP )线粒体的功能线粒体的功能通过激活呼吸链产生通过激活呼吸链产生ATPATP，细细 胞生命活动所胞生命活动所需能量需能量80%由由 线粒体提供，因此被称之线粒体提供，因此被称之为为 能量加工厂能量加工厂调节细胞凋亡调节细胞凋亡通过储存钙调节钙离子浓通过储存钙调节钙离子浓 度，降低线粒体内钙超载，度，降低线粒体内钙超载， 保护心肌细胞保护心肌细胞心肌缺血预处理样的保护作用心肌缺血预处理样的保护作用抑制心肌细胞凋亡抑制心肌细胞凋亡线粒体线粒体KATP通道开放具有心肌保护作用通道开放具有心肌保护作用左西孟旦可激活线粒体左西孟旦可激活线粒体KATP通道，使线粒体内膜对通道，使线粒体内膜对K+通透性增加，通透性增加，线粒体上线粒体上KATP电流增加，可防止线粒体基质挛缩和膜间隙扩张，促电流增加，可防止线粒体基质挛缩和膜间隙扩张，促进线粒体基质膨胀。线粒体基质膨胀可刺激电子转换、脂肪酸氧化及进线粒体基质膨胀。线粒体基质膨胀可刺激电子转换、脂肪酸氧化及增加增加ATP的合成，从而改善细胞的氧化代谢，抵抗心肌缺血的合成，从而改善细胞的氧化代谢，抵抗心肌缺血/再灌注损再灌注损伤。左西孟旦可通过开放伤。左西孟旦可通过开放KATP通道，预防钙超载，稳定细胞膜和线通道，预防钙超载，稳定细胞膜和线粒体膜结构，减少氧自由基的产生粒体膜结构，减少氧自由基的产生 姜慧芳，连燕虹，方军，张永强，高春霖，吕国义姜慧芳，连燕虹，方军，张永强，高春霖，吕国义 心脑血管病防治，心脑血管病防治，2009年年10月月9卷卷5期期 Ca2+增敏作用增敏作用-增加心肌收缩力增加心肌收缩力 ATP敏感性敏感性K+通道开放作用通道开放作用-血管扩张血管扩张 轻度抑制磷酸二酯酶作用轻度抑制磷酸二酯酶作用左西孟旦的作用左西孟旦的作用左西孟旦机制左西孟旦机制-抑制磷酸二酯酶抑制磷酸二酯酶 左西孟旦还能抑制心脏的磷酸二酯酶（主要是磷酸二酯酶左西孟旦还能抑制心脏的磷酸二酯酶（主要是磷酸二酯酶 III） 的活性，产生和磷酸二酯酶抑制剂一样的作用：使的活性，产生和磷酸二酯酶抑制剂一样的作用：使cAMP降解降解 受阻，受阻，cAMP含量增加，进一步使细胞膜上的蛋白激酶活性增含量增加，进一步使细胞膜上的蛋白激酶活性增 加，然后作用于加，然后作用于cAMP 介导的信息传递，使细胞内介导的信息传递，使细胞内 cAMP的含的含 量上升，促进钙通道膜蛋白磷酸化，量上升，促进钙通道膜蛋白磷酸化，Ca2+内流增加，心肌收缩内流增加，心肌收缩 得到加强得到加强 但只有在左西孟旦的浓度但只有在左西孟旦的浓度L 时才发挥此作用，临时才发挥此作用，临 床推荐使用的剂量范围（床推荐使用的剂量范围（ L）内并不出现此作）内并不出现此作 用而且与磷酸二酯酶抑制剂相比，它不会发生用而且与磷酸二酯酶抑制剂相比，它不会发生cAMP依赖的肌依赖的肌 钙蛋白的磷酸化所引起的肌丝对钙蛋白的磷酸化所引起的肌丝对Ca2+敏感性降低敏感性降低左西孟旦的作用左西孟旦的作用European Heart Journal (2006) 27, 19081920双重机制双重机制显著改善心衰患者血流动力学和缓解临床症状显著改善心衰患者血流动力学和缓解临床症状Ca2+浓度依赖性结合浓度依赖性结合TnC-激活激活ATP敏感性敏感性K+通通道道- 不影响细胞内不影响细胞内Ca2+浓度浓度不影响心脏舒张功能不影响心脏舒张功能不激活交感神经系统不激活交感神经系统不增加心肌耗氧量不增加心肌耗氧量开放平滑肌细胞膜开放平滑肌细胞膜ATP敏感性敏感性K通通道而扩张血管，减轻心脏的前后道而扩张血管，减轻心脏的前后负荷，扩张微血管，降低冠脉循负荷，扩张微血管，降低冠脉循环阻力环阻力开放线粒体膜开放线粒体膜ATP敏感性敏感性K通道保通道保护心肌护心肌PORTLAND左西孟旦的临床研究左西孟旦的临床研究SURVIVEREVIVE-1 REVIVE-2RUSSLANCASINOLIDO国内研究国内研究左西孟旦在欧美国家应用近十年，能改善失代偿性急性心左西孟旦在欧美国家应用近十年，能改善失代偿性急性心衰症状及血液动力学，不增加死亡率。作为第一个被指南衰症状及血液动力学，不增加死亡率。作为第一个被指南推荐的钙离子增敏剂，将成为心衰药物治疗中的一个重要推荐的钙离子增敏剂，将成为心衰药物治疗中的一个重要选择选择2002年2002年2005200420072004年2004年2010中国急性心衰诊疗指南中国急性心衰诊疗指南 正性肌力药物适用于低心排量综合征，可缓解组织低灌注正性肌力药物适用于低心排量综合征，可缓解组织低灌注所致的症状，保证重要脏器的血液供应。血压较低和对血所致的症状，保证重要脏器的血液供应。血压较低和对血管扩张药物及利尿剂不耐受或反应不佳的患者尤其有效管扩张药物及利尿剂不耐受或反应不佳的患者尤其有效 药物药物 洋地黄类（洋地黄类（a类类 C级）级） 多巴胺多巴胺 多巴酚丁胺（多巴酚丁胺（ a类类 C级）级） 磷酸二酯酶抑制剂（磷酸二酯酶抑制剂（ b类类 C级）级） 左西孟旦（左西孟旦（ a类类 B级）级）主要内容主要内容 急性心衰治疗现状急性心衰治疗现状 左西孟旦的作用机制左西孟旦的作用机制 左西孟旦的循证证据左西孟旦的循证证据 左西孟旦应用注意事项左西孟旦应用注意事项左西孟旦静脉注射与多巴酚丁胺对比研究左西孟旦静脉注射与多巴酚丁胺对比研究（LIDO 研究）研究）Lancet 2002; 360: 196202LIDO 研究设计研究设计 研究人群研究人群 随机、双盲、平行组对照研究。随机、双盲、平行组对照研究。203例严重低排心衰患者例严重低排心衰患者（LVEF，心指数，肺楔压，心指数，肺楔压15mmHg）随机分为左西孟旦）随机分为左西孟旦组（组（n=103）和多巴酚丁胺组（）和多巴酚丁胺组（n=100） 用药方法用药方法 左西孟旦：左西孟旦：24g/kg，10min静推，静推，g/kg/min 24小时，多小时，多巴酚丁胺：巴酚丁胺：5-10g/kg/min持续静点持续静点 研究终点研究终点一级终点：一级终点：24小时血流动力学改善，主要指标为心排量小时血流动力学改善，主要指标为心排量30%，肺楔压降低，肺楔压降低25%Lancet 2002; 360: 19620228%15%血流动力学达标率血流动力学达标率达标率（达标率（%）0%5%10%15%20%25%30%左西孟旦组(n=103)多巴酚丁胺组(n=100)Lancet 2002; 360: 196202左西孟旦组左西孟旦组24h血流动力学达标率显著高于多巴酚丁胺组血流动力学达标率显著高于多巴酚丁胺组P = 0022血流动力学达标率：血流动力学达标率：CO增加增加 30%和和PCWP降低降低 25%LIDO 研究结果研究结果Lancet 2002; 360: 196202用药用药6个月后左西孟旦组死亡率显著低于多巴酚丁胺组个月后左西孟旦组死亡率显著低于多巴酚丁胺组20%25%30%35%40%左西孟旦组(n=103)多巴酚丁胺组(n=100)降低31.58%26%38%患者死亡率（%）PLIDO 研究结果研究结果LIDO研究：安全性良好研究：安全性良好Lancet 2002; 360: 1962027130 02 24 46 68 8101012121414心绞痛、胸痛和心梗心律失常左西孟旦组（左西孟旦组（n=103）多巴酚丁胺组（多巴酚丁胺组（n=100）0 04 4事件发生例数（人）事件发生例数（人）左西孟旦组不良事件发生率低于多巴酚丁胺左西孟旦组不良事件发生率低于多巴酚丁胺组组 CASINO研究是比较失代偿性心力衰竭患者应用左西研究是比较失代偿性心力衰竭患者应用左西 孟旦、多巴酚丁胺和安慰剂的疗效和安全性孟旦、多巴酚丁胺和安慰剂的疗效和安全性 患者随机接受患者随机接受24 h左西孟旦、多巴酚丁胺或安慰剂静左西孟旦、多巴酚丁胺或安慰剂静 脉治疗脉治疗,计划入选计划入选600例患者例患者,在治疗后在治疗后1个月、个月、6个月个月和和 1年进行死亡率的评估年进行死亡率的评估,联合终点是死亡和因心力衰竭联合终点是死亡和因心力衰竭 加重而再次入院加重而再次入院 由于中期分析显示左西孟旦组生存率明显高于多巴酚由于中期分析显示左西孟旦组生存率明显高于多巴酚 丁胺组和安慰剂组，故该研究仅入选了丁胺组和安慰剂组，故该研究仅入选了299例患者就例患者就 提前终止提前终止 CASINO研究研究CASINO研究研究左西孟旦降低左西孟旦降低1、6个月死亡率个月死亡率1个月时左西孟旦组死亡率低于多巴酚丁胺组，与安慰剂相同；个月时左西孟旦组死亡率低于多巴酚丁胺组，与安慰剂相同；6个月时左西孟旦组死亡率低于多巴酚丁胺组和安慰剂组个月时左西孟旦组死亡率低于多巴酚丁胺组和安慰剂组PORTLAND 研究研究 2004 PORTLAND 研究研究 研究简介研究简介 左西孟旦在美国上市后研究左西孟旦在美国上市后研究l研究规模研究规模l 共入选共入选15中心中心129例患者例患者 终点设计终点设计 一级终点：一级终点：24小时和小时和5天的临床有效性和安全天的临床有效性和安全性性 二级终点：二级终点：NYHA，尿排出量以及血肌酐，尿排出量以及血肌酐J Cardiac Fail 2004；10 (suppl. 4): 131PORTLAND研究：一级终点研究：一级终点J Cardicac Fail 2004；10 (suppl. 4): 131绝大多数患者使用左西孟旦后有明显改善绝大多数患者使用左西孟旦后有明显改善SAE= Severe adverse events PORTLAND研究：研究：NYHY心功能分级心功能分级J Cardiac Fail 2004；10 (suppl. 4): 1313,8P P 4323,12,7基线 24小时 5天NYHA分级左西孟旦降低患者左西孟旦降低患者NYHA，显著改善症状，显著改善症状PORTLAND研究：尿量研究：尿量2.41.91.4基 线基 线 2 4 小 时小 时 5 天天尿排出量（尿排出量（L/24h）P P 左西孟旦增加患者尿排出量，减少循环容量，降低心脏负荷左西孟旦增加患者尿排出量，减少循环容量，降低心脏负荷J Cardicac Fail 2004；10 (suppl. 4): 131PORTLAND研究：血肌酐研究：血肌酐1514基线基线 2424小时小时 5 5天天血肌酐水平（血肌酐水平（mg/L）15,4P P 左西孟旦显著降低患者血肌酐水平，保护肾脏功能左西孟旦显著降低患者血肌酐水平，保护肾脏功能J Cardicac Fail 2004；10 (suppl. 4): 131左西孟旦增加患者左室射血分数左西孟旦增加患者左室射血分数14.97%0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%30.00%左西孟旦组左西孟旦组（119）多巴酚丁胺组多巴酚丁胺组（109）左心室射血分数增加率P左西孟旦治疗左西孟旦治疗ACHF中国中国期临床试验期临床试验王雷，等王雷，等. 静脉注射左西孟旦治疗重度失代偿心衰患者的疗效分析静脉注射左西孟旦治疗重度失代偿心衰患者的疗效分析中华心血管病杂志，中华心血管病杂志，2010, 38（6）左西孟旦与多巴酚丁胺在急性失代偿心衰患者中的随机对照研究左西孟旦与多巴酚丁胺在急性失代偿心衰患者中的随机对照研究SURVIVE研究研究研究目的研究目的 评价短期注射左西孟旦与多巴酚丁胺对急性失代偿心衰患者评价短期注射左西孟旦与多巴酚丁胺对急性失代偿心衰患者远期死亡率的影响，随机、双盲、双模拟对照研究远期死亡率的影响，随机、双盲、双模拟对照研究研究对象研究对象 9个国家个国家35个中心个中心1327例急性失代偿心衰需要住院的患者，静脉例急性失代偿心衰需要住院的患者，静脉利尿剂及血管扩张剂效果不佳需要正性肌力药物注射，随机分为利尿剂及血管扩张剂效果不佳需要正性肌力药物注射，随机分为左西孟旦组（左西孟旦组（n=664）和多巴酚丁胺组（）和多巴酚丁胺组（n=663）用药方法用药方法 左西孟旦组：左西孟旦组：12g/kg/min10分钟静推，分钟静推， 分钟，小时，多巴酚丁分钟，小时，多巴酚丁胺组：，最大可增至胺组：，最大可增至40g/kg，维持，维持24小时小时SURVIVE研究研究 主要终点主要终点 180天全因死亡率天全因死亡率 二级终点二级终点 全因死亡率全因死亡率 24小时小时BNP变化变化 存活天数和出院人数存活天数和出院人数 24小时呼吸困难改善情况小时呼吸困难改善情况 24小时患者整体评价小时患者整体评价 180天心血管死亡率天心血管死亡率患者基线用药患者基线用药研究结果研究结果-180天全因死亡率天全因死亡率研究结果研究结果-左西孟旦降低左西孟旦降低BNP心衰发生率：左西孟旦组心衰发生率：左西孟旦组 81（12.3%） vs 多巴酚丁胺组多巴酚丁胺组112（17%）P在既往有心衰病史的患者的亚组中，左西孟旦组降低在既往有心衰病史的患者的亚组中，左西孟旦组降低5天死亡率天死亡率左西孟旦组房颤、低钾血症、头痛的发生率较高左西孟旦组房颤、低钾血症、头痛的发生率较高结论：结论：与多巴酚丁胺相比，左西孟旦降低患者与多巴酚丁胺相比，左西孟旦降低患者BNP水平，早期获益，但降低水平，早期获益，但降低 180天远期死亡率及其他二级终点事件等方面与多巴酚丁胺无显著区别天远期死亡率及其他二级终点事件等方面与多巴酚丁胺无显著区别 研究结果研究结果左西孟旦对血压和心率的影响左西孟旦对血压和心率的影响 增加心输出量、每搏输出量，和射血分数增加心输出量、每搏输出量，和射血分数 改善患者症状和神经内分泌（降低改善患者症状和神经内分泌（降低BNP 等）等） 降低肺动脉楔压、体循环阻力和肺循环阻降低肺动脉楔压、体循环阻力和肺循环阻 力，其血流动力学反应可维持数日力，其血流动力学反应可维持数日 不增加死亡率不增加死亡率左西孟旦用于急性心力衰竭患者小结左西孟旦用于急性心力衰竭患者小结左西孟旦左西孟旦改善远期预后？改善远期预后？Arq Beas Cadiol45项研究，项研究，5480例患者例患者入组人群入组人群左西孟旦左西孟旦对照对照左西孟旦组左西孟旦组死亡率下降死亡率下降20%外科外科:左西孟旦组左西孟旦组死亡率下降死亡率下降48%（5.8%vs12.9%)内科内科:左西孟旦组左西孟旦组死亡率下降死亡率下降33%（20%vs25.6%)左西孟旦缩短心衰患者住院天数左西孟旦缩短心衰患者住院天数副作用副作用左西孟旦减少心肌梗死发生率左西孟旦减少心肌梗死发生率增加室性和室上性心律失常，增加低血压发生率增加室性和室上性心律失常，增加低血压发生率 增加心输出量、每搏输出量，和射血分数增加心输出量、每搏输出量，和射血分数 改善患者症状和神经内分泌（降低改善患者症状和神经内分泌（降低BNP 等）等） 降低肺动脉楔压、体循环阻力和肺循环阻降低肺动脉楔压、体循环阻力和肺循环阻 力，其血流动力学反应可维持数日力，其血流动力学反应可维持数日 不增加死亡率不增加死亡率左西孟旦用于急性心力衰竭患者左西孟旦用于急性心力衰竭患者改善患者预后改善患者预后主要内容主要内容 急性心衰治疗现状急性心衰治疗现状 左西孟旦的作用机制左西孟旦的作用机制 左西孟旦的循证证据左西孟旦的循证证据 左西孟旦应用注意事项左西孟旦应用注意事项左西孟旦不良反应和禁忌症左西孟旦不良反应和禁忌症n 常见不良反应常见不良反应n 头痛、低血压、低血钾、心动过速头痛、低血压、低血钾、心动过速n 主要禁忌主要禁忌 显著影响心室充盈或显著影响心室充盈或/和射血功能的严重阻塞性心脏疾病和射血功能的严重阻塞性心脏疾病 严重的肝、肾（肌酐清除率严重的肝、肾（肌酐清除率100mmHg时可给予负荷量时可给予负荷量6-12ug/kg，大于，大于10分钟静脉推注。以后维持量为，根据血压调节剂量。收分钟静脉推注。以后维持量为，根据血压调节剂量。收缩压缩压100mmHg者无需负荷量，直接用维持剂量，以防者无需负荷量，直接用维持剂量，以防止发生低血压止发生低血压悦文使用举例悦文使用举例以以70kg体重为例体重为例 负荷剂量：负荷剂量：10g/kg 维持剂量：维持剂量： 24小时用量：小时用量：70706024=10780g （）（） 规格：支，需用规格：支，需用5%的葡萄糖水配置。的葡萄糖水配置。 患者一患者一周期周期1支左右支左右左西孟旦是各国指南推荐等级最高正性肌力药物左西孟旦是各国指南推荐等级最高正性肌力药物(a类建议，类建议，B级证据级证据)悦文临床应用小结悦文临床应用小结 急性失代偿心力衰竭急性失代偿心力衰竭 心脏手术围术期心脏手术围术期 改善急性失代偿心力衰竭患者肾功能改善急性失代偿心力衰竭患者肾功能 右心功能不全右心功能不全 ？ 心肌顿抑心肌顿抑祝大家心情愉快祝大家心情愉快左西孟旦应用中的一些问题左西孟旦应用中的一些问题 左西孟旦是否可以用于急性心梗心衰患者？左西孟旦是否可以用于急性心梗心衰患者？ 左西孟旦是否可以连续给药？左西孟旦是否可以连续给药？ 左西孟旦是否可以与其他药物联合应用？左西孟旦是否可以与其他药物联合应用？ 左西孟旦在充分排除液体的患者是否获益？左西孟旦在充分排除液体的患者是否获益？ 左西孟旦不用负荷量是否获益？左西孟旦不用负荷量是否获益？新型钙增敏剂左西孟旦新型钙增敏剂左西孟旦治疗急性心肌梗死左心衰患者的疗效和安全性研究治疗急性心肌梗死左心衰患者的疗效和安全性研究RUSSLAN研究研究 研究内容研究内容评价左西孟旦治疗急性心肌梗死伴有左室功能不全患者的评价左西孟旦治疗急性心肌梗死伴有左室功能不全患者的安全性和疗效，多中心随机、双盲、安慰剂对照研究安全性和疗效，多中心随机、双盲、安慰剂对照研究 研究分组研究分组540例患者随机分为左西孟旦组例患者随机分为左西孟旦组402例（例（4种不同剂量左西孟种不同剂量左西孟旦），安慰组旦），安慰组102例例 研究终点研究终点一级终点：低血压或心肌缺血事件一级终点：低血压或心肌缺血事件二级终点：心衰恶化死亡风险，全因死亡（二级终点：心衰恶化死亡风险，全因死亡（14天死亡和回天死亡和回顾性分析顾性分析180天死亡）天死亡）Eur Heart J, 2002; 23: 14221432研究结果研究结果-左西孟旦降低左西孟旦降低24小时死亡和心小时死亡和心衰恶化联合终点衰恶化联合终点 研究结果研究结果-左西孟旦降低左西孟旦降低14天死亡率天死亡率 RUSSLAN研究研究-低血压和心肌缺血低血压和心肌缺血Eur Heart J, 2002; 23: 14221432P = 0.456一级终点（低血压或心肌缺血事件）两组无差异一级终点（低血压或心肌缺血事件）两组无差异仅最高剂量时低血压或心肌缺血事件增加（，仅最高剂量时低血压或心肌缺血事件增加（，P）低血压或心肌缺血低血压或心肌缺血发生率（发生率（%）RUSSLAN研究研究-死亡或恶化率死亡或恶化率左西孟旦组的死亡或恶化率均显著低于安慰剂组左西孟旦组的死亡或恶化率均显著低于安慰剂组14日死亡率明显下降（日死亡率明显下降（11.7% VS 19.6%，P）180天死亡率明显下降，天死亡率明显下降，22.6% vs31.4%, P）204059880%5%10%15%20%25%6小时24小时14天死亡率或恶化率（死亡率或恶化率（%）左西孟旦组（402例）安慰剂组 （102例）Eur Heart J, 2002; 23: 14221432PP=0033P=0044左西孟旦应用中的一些问题左西孟旦应用中的一些问题 左西孟旦是否可以用于急性心梗心衰患者？左西孟旦是否可以用于急性心梗心衰患者？ 左西孟旦是否可以连续给药？左西孟旦是否可以连续给药？ 左西孟旦是否可以与其他药物联合应用？左西孟旦是否可以与其他药物联合应用？ 左西孟旦在充分排除液体的患者是否获益？左西孟旦在充分排除液体的患者是否获益？ 左西孟旦不用负荷量是否获益？左西孟旦不用负荷量是否获益？左西孟旦长期应用治疗试验左西孟旦长期应用治疗试验左西孟旦长期应用治疗研究左西孟旦长期应用治疗研究研究目的研究目的 持续左西孟旦给药能否给慢性失代偿心衰患者更多获益？持续左西孟旦给药能否给慢性失代偿心衰患者更多获益？给药方法给药方法 每隔每隔3周使用一次，持续使用周使用一次，持续使用5次，每次次，每次24小时小时 25例失代偿慢性心衰患者，随机分为左西孟旦组（例失代偿慢性心衰患者，随机分为左西孟旦组（n=17） 和安慰剂组（和安慰剂组（ n=8） 观测指标观测指标 每次给药前后及末次给药后每次给药前后及末次给药后30天检测超声和各项生化指标天检测超声和各项生化指标Heart 2006;92:17681772.超声和各项生化指标的比较超声和各项生化指标的比较基线与治疗后比较基线与治疗后比较Heart 2006;92:17681772.左西孟旦显著改善射血分数降低左西孟旦显著改善射血分数降低BNP水平水平患者射血分数（患者射血分数（%）患者患者NT-proBNP水平水平(pg/ml)22262322154796613021529射血分数射血分数 NT-proBNP水平水平P连续应用左西孟旦持续稳定的改善心衰患者左室收连续应用左西孟旦持续稳定的改善心衰患者左室收缩和左室容量，调节神经内分泌的过度激活，不引缩和左室容量，调节神经内分泌的过度激活，不引起心肌损伤，为进展性心衰患者的治疗提供了一个起心肌损伤，为进展性心衰患者的治疗提供了一个新途径新途径左西孟旦长期应用治疗试验结论左西孟旦长期应用治疗试验结论左西孟旦应用中的一些问题左西孟旦应用中的一些问题 左西孟旦是否可以用于急性心梗心衰患者？左西孟旦是否可以用于急性心梗心衰患者？ 左西孟旦是否可以连续给药？左西孟旦是否可以连续给药？ 左西孟旦是否可以与其他药物联合应用？左西孟旦是否可以与其他药物联合应用？ 左西孟旦在充分排除液体的患者是否获益？左西孟旦在充分排除液体的患者是否获益？ 左西孟旦不用负荷量是否获益？左西孟旦不用负荷量是否获益？左西孟旦与其他药物联用左西孟旦与其他药物联用联用多巴酚丁胺联用阻滞剂联合用药联合用药其它药物其它药物与多巴酚丁胺联用与多巴酚丁胺联用Am J Cardiol. 2004, 94: 1329-1332.联用多巴酚丁胺疗效优于多巴酚丁胺单药治疗联用多巴酚丁胺疗效优于多巴酚丁胺单药治疗21.510.50心指数变化(L/min/m2) 50-5-10-15右心室压力变化(mmHg) 心脏指数心脏指数 右心室压力右心室压力 肺动脉揳压肺动脉揳压 1050-5-10-15-20肺动脉揳压变化(mmHg) 多巴酚丁胺单药左西孟旦+多巴酚丁胺PPPAm J Cardiol. 2004, 94: 1329-1332.与多巴酚丁胺联用与多巴酚丁胺联用与与受体阻滞剂联用受体阻滞剂联用心输出量变化(L/min)151.00.50n=69 n=33 n=67 n=28 左西孟旦 多巴酚丁胺P肺动脉揳压变化(mmHg) 0-2-4-6-8P =0.03n=69 n=33 n=67 n=28 左西孟旦 多巴酚丁胺左西孟旦左西孟旦+阻滞剂安慰剂安慰剂+阻滞剂Lancet 2002; 360: 196202左西孟旦应用中的一些问题左西孟旦应用中的一些问题 左西孟旦是否可以用于急性心梗心衰患者？左西孟旦是否可以用于急性心梗心衰患者？ 左西孟旦是否可以连续给药？左西孟旦是否可以连续给药？ 左西孟旦是否可以与其他药物联合应用？左西孟旦是否可以与其他药物联合应用？ 左西孟旦在充分排除液体的患者是否获益？左西孟旦在充分排除液体的患者是否获益？ 左西孟旦不用负荷量是否获益？左西孟旦不用负荷量是否获益？2011结结 果果左西孟旦应用中的一些问题左西孟旦应用中的一些问题 左西孟旦是否可以用于急性心梗心衰患者？左西孟旦是否可以用于急性心梗心衰患者？ 左西孟旦是否可以连续给药？左西孟旦是否可以连续给药？ 左西孟旦是否可以与其他药物联合应用？左西孟旦是否可以与其他药物联合应用？ 左西孟旦在充分排除液体的患者是否获益？左西孟旦在充分排除液体的患者是否获益？ 左西孟旦不用负荷量是否获益？左西孟旦不用负荷量是否获益？2011结结 果果结结 果果祝大家心情愉快祝大家心情愉快 收缩蛋白：肌球蛋白和肌动蛋白收缩蛋白：肌球蛋白和肌动蛋白 调节蛋白：原肌球蛋白调节蛋白：原肌球蛋白(Tm)和肌钙蛋白和肌钙蛋白(Tn) 钙离子：在兴奋的电信号转化为机械收缩的过程中钙离子：在兴奋的电信号转化为机械收缩的过程中发挥中介作用发挥中介作用 ATP：能量来源：能量来源 正常心肌收缩和舒张的分子基础正常心肌收缩和舒张的分子基础肌球蛋白肌球蛋白肌动蛋白肌动蛋白原肌球蛋白原肌球蛋白肌钙蛋白肌钙蛋白1500A肌球蛋白分子结构模式图肌球蛋白分子结构模式图肌球蛋白是心肌粗肌丝肌球蛋白是心肌粗肌丝的主要成分，分子呈杆状，的主要成分，分子呈杆状，一端具有两个球形区域，一端具有两个球形区域，似豆芽的头部，由两条重似豆芽的头部，由两条重链和两对轻链构成，是肌链和两对轻链构成，是肌球蛋白重要生物活性所在球蛋白重要生物活性所在地，另一端是一个丝状地，另一端是一个丝状“尾巴尾巴”，由两股，由两股-螺旋螺旋肽链绞在一起形成一肽链绞在一起形成一盘卷盘卷螺旋结构螺旋结构肌球蛋白具有二个生物肌球蛋白具有二个生物学作用：一是具有学作用：一是具有ATP酶酶活性，能裂解活性，能裂解ATP，释放，释放化学能；二是具有与肌动化学能；二是具有与肌动蛋白结合的能力蛋白结合的能力肌动蛋白分子结构模式图肌动蛋白分子结构模式图肌动蛋白分子单体为肌动蛋白分子单体为球形，串联而成双链球形，串联而成双链螺旋状的细肌丝，单螺旋状的细肌丝，单体上有与肌球蛋白头体上有与肌球蛋白头相结合的位点，原肌相结合的位点，原肌球蛋白在两个肌动蛋球蛋白在两个肌动蛋白链之间。隔白链之间。隔400A有有一肌钙蛋白复合体一肌钙蛋白复合体 Tm和和Tn结合钙离子构成调节蛋白复合物，通过影响肌动蛋白结合钙离子构成调节蛋白复合物，通过影响肌动蛋白 和肌球蛋白之间的相互作用调节收缩活动和肌球蛋白之间的相互作用调节收缩活动 Tm分子由二条完全相同或不同的螺旋形肽链组成分子由二条完全相同或不同的螺旋形肽链组成 Tn由三种亚单位组成，即由三种亚单位组成，即TnI、TnT、TnC。TnI是肌动球蛋是肌动球蛋 白复合物的白复合物的Tn抑制形，具有调节肌动蛋白和肌球蛋白相互作用抑制形，具有调节肌动蛋白和肌球蛋白相互作用 的能力，这种调节作用主要是一种抑制作用。的能力，这种调节作用主要是一种抑制作用。TnT即肌钙蛋白即肌钙蛋白 结合原肌球蛋白，其作用是将肌钙蛋白复合体附着在结合原肌球蛋白，其作用是将肌钙蛋白复合体附着在Tm上上 TnC即钙结合肌钙蛋白，是钙离子的受体，具有两个高亲和力即钙结合肌钙蛋白，是钙离子的受体，具有两个高亲和力 和两个低亲和力的钙离子结合点。这三种肌钙蛋白亚型以协同和两个低亲和力的钙离子结合点。这三种肌钙蛋白亚型以协同 方式相互之间与方式相互之间与Tm及肌动蛋白互相作用及肌动蛋白互相作用调节蛋白调节蛋白-原肌球蛋白原肌球蛋白(Tm)和肌钙蛋白和肌钙蛋白(Tn)肌球肌球蛋白蛋白肌动肌动蛋白蛋白原肌球蛋白原肌球蛋白肌钙蛋白肌钙蛋白肌钙蛋白的调节作用肌钙蛋白的调节作用肌动肌动蛋白蛋白 正常心肌兴奋正常心肌兴奋-收缩偶联收缩偶联