肺癌的个体化治疗

吉非替尼在非小细胞肺癌治疗中对于EGFR激活突变的影响以及与化疗的对比酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼的作用目标是表皮生长因子受体（EGFR）。表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜单链糖蛋白，参与细胞内信息传递，是一种实用性较强的肿瘤标志物。EGFR突变是癌症患者是否对酪氨酸激酶抑制剂敏感的强预测因子,因此EGFR基因突变的检测能为肿瘤靶向治疗提供依据。虽然一些非小细胞肺癌患者对吉非替尼没有反应，不过，约10%的病人却有快速而显著的临床疗效1。这一作用的分子机制在于未知详细作用原理的敏感性吉非替尼。所以我们着重论述吉非替尼在非小细胞肺癌治疗中对于ERFR的影响。目前临床应用较多的是EGFR抑制剂，其代表性药物包括抗EGFR单克隆抗体和EGFR酪氨酸激酶抑制剂。在20世纪80年代初，门德尔松等人，提出了旨在阻止EGFR信号来治疗癌症的设想。门德尔松等人设计了两个单克隆抗体，这些抗体抑制活化的表皮生长因子受体，通过与EGFR和TGF-以同样的亲和力结合，从而阻断TK活性受体的激活及其下游信号2。但是现在，对于治疗晚期非小细胞肺癌，EGFR酪氨酸激酶抑制剂的代表性药物为吉非替尼。吉非替尼是一种新型的，低分子量的，合成的苯胺喹唑啉化合物。它的发现是基于研究EGFR-TK抑制剂的作用机制发现的。它是一种强有力的选择性酪氨酸激酶抑制剂。有研究表明，EGFR的体细胞突变与非小细胞肺癌患者对吉非替尼的敏感性相关。在体内，吉非替尼广泛抑制异种移植于裸鼠的人肿瘤细胞衍生系的肿瘤生长，并提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性2。在临床实验中，已证实吉非替尼对局部晚期或转移性非小细胞肺癌具有强的抗肿瘤疗效并可改善疾病相关的症状。吉非替尼的作用机制是：（1）竞争EGFR-TK催化区域上Mg-ATP结合位点，阻断其信号传递；（2）抑制有丝分裂原活化蛋白激酶的活化，促进细胞凋亡；（3）抑制肿瘤血管生成。西妥昔单抗是目前运用较多的抗EGFR的单抗，可与表达于正常细胞和多种癌细胞表面的EGF受体特异性结合，并竞争性阻断EGF和其他配体，如转化生长因子（TGF-）的结合。我们已经知道，突变的表皮生长因子受体EGFR基因在吉非替尼的作用下，在原发性肿瘤患者的非小细胞肺癌中治疗有效。但是，那些没有响应、和那些没有被暴露在吉非替尼作用下的EGFR需要进一步确定吉非替尼对其基因水平的影响。于是，我们要先确定突变类型与位点。确定突变后，便可以在突变体蛋白的表达水平来评估培养的细胞。试验结果显示，8/9的肺癌患者对吉非替尼有响应，调查的所有患者中，只有仅仅7例对此无反应2。试验也确定了EGFR的突变类型。它们有这样一些共同特点：所有的突变均为杂合子；突变或者是小的读码框架的缺失，或者是酪氨酸激酶结构域中的某些氨基酸被替换了。结果显示，检测到大多数原发性非小细胞肺癌患者有发生类似的突变，而没有发生这些突变的，即没有响应、没有被暴露在吉非替尼作用下的只有8%2。由此可见，在体外，EGFR突变在响应于吉非替尼时，表现出增强的酪氨酸激酶活性和增加的对吉非替尼这一抑制剂的敏感性。我们看到，试验中，非小细胞肺癌患者的表皮生长因子受体EGFR普遍有标志性的、特异性的基因突变。所以，试验结果不仅显示，这些突变对酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼存在敏感性，而且说明由于这些突变，也导致了增加的生长因子信号转导和对抑制剂的易感性。在肺癌中筛查这种突变，即可确定患者将对吉非替尼gefitinib治疗有效。这一发现指导了我们对小细胞肺癌的临床治疗。这一结果被不同的科学家所证实。林奇和派斯等人报告也显示，EGFR激酶区域的突变在肺癌症中的反应是与吉非替尼相关联的。经研究后，林奇博士和他的同事们得出这样一个结论：表皮生长因子受体EGFR基因突变表征的非小细胞肺癌可能对Gefitinib治疗高度敏感3。他们只对对于gefitinib治疗有效的患者进行了特定的基因突变的研究，但所有患者除一人外，还接受化疗。而这些特定的基因突变，可预测化疗或药物的敏感性，从而确定非小细胞肺癌患者的不同亚组。最后，林奇等人成功地展示了增益功能突变的EGFR的存在，并且在非小细胞肺癌患者中对gefitinib治疗确实有效。突变的结果可以用免疫组化法或者原位杂交等方法来检测，这是最常用检测表皮生长因子受体EGFR的技术。结果显示，虽然少数跨膜酪氨酸激酶试剂盒异常表达在细胞质中，但其他大多数试剂盒阳性。于是我们推测，EGFR抑制剂的使用可能是主要激活试剂盒基因突变的原因。而突变类型一定是特定的。吉非替尼激活EGFR外显子基因突变，导致膜蛋白结构域编码基因的改变，最终导致了细胞质的酪氨酸激酶的改变。如果这个理论是正确的，人们可以期待使用吉非替尼药物治疗的好处。表皮生长因子受体突变还有可能帮助我们确定一个离散的遗传非小细胞肺癌组。这一子群是独特的对吉非替尼敏感的亚群。Gefitinib是目前批准的第三线治疗非小细胞肺癌的药物，这一亚群的病人在他们研究期间曾接受化疗和随后只接受吉非替尼药物治疗，显示有效。还有一点需要补充，在我们的案例研究中，扩增的基因，无论是野生型或突变型，如果不是特定的基因突变，即使将表皮生长因子受体信号转导放大，依然不会检测到出现与Gefitinib响应相关的反应。他们还注意到，表皮生长因子受体突变内的激酶域，不在细胞膜区域，而在细胞质区域。对吉非替尼的进一步研究是通过其剂量在晚期肺癌中的疗效评价展开的。涉及两个实验小组，一组是210名参与者，另一组是216名参与者，他们分别进行比较。两种剂量的具有活性和安全性的Gefitinib，分别为250和500毫克/天。从两个试验中可以表明疾病的控制情况。实验报告显示，两个剂量疾病控制率基本相似：4254%的患者对250毫克/天的剂量治疗有效，3651%的患者对500毫克/天剂量治疗有效3。前者稍微更具优势。在这样的情况下，使用Gefitinib 250毫克/天进行扩展研究，治疗晚期NSCLC。在这一扩展方案中，参加试验的患者将分为两种，一种使用传统的化疗（客观肿瘤反应组），一种使用250毫克/天的药物治疗（吉非替尼治疗组）。我们已经知道，吉非替尼是一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TK），将减少肿瘤细胞的增殖率，从而导致疾病稳定，而不是肿瘤回归。相比之下，传统的化疗的目的是杀死肿瘤细胞，从而产生一个客观的反应。然而，是不是还有可能有其他的影响因素呢？例如，男女性别；还比如，在一项研究中，日本患者响应率均高于非日本患者。于是我们可以理解，为什么有些患者更可能对吉非替尼有效。然而，最近有一项激动人心的发现。一个明显的反应诱发的一些病人有EGFR突变，这些基因突变的频率在这些患者亚组最高。这可以对以前“最有关联响应”现象提供一个合理解释。新的数据显示，TK域的ATP结合区EGFR基因的1821体细胞突变预测患者可能对gefitinib最敏感；TK受体突变分析，基因突变仅见于表皮生长因子受体基因；这些突变是女性比男性更频繁（20%与9%），腺癌比其他组织（21%和2%）更频繁，患者来自日本比来自美国（26%和2%）更频繁3。现在回到之前那个试验，进一步研究结果表明，在未经选择的预处理的患者人群NSCLC，使用250毫克/天的治疗，导致临床益处（疾病稳定）的大约有4050%的患者，使用传统化疗的，导致临床益处（客观反映）的大约有1218% 的患者。吉非替尼组最终导致的疾病控制率（有部分或完全的病人肿瘤消退或稳定）为48.3%3。这些数据支持进一步研究药物，作为一线治疗。大型试验正在进行中，其中可能包括使用佐剂，第二和第三线治疗，维持治疗研究也正在进行。全球已有19万例患者已经接受过吉非替尼药物治疗。大多数临床试验以非小细胞肺癌患者为主，但也有对其他几种类型的肿瘤的研究。Gefitinib除了对非小细胞肺癌有效，还有治疗其他实体肿瘤的能力，如头部和颈部癌，乳腺癌和结直肠癌。吉非替尼500毫克/天，已显示出令人鼓舞的活性和良好的耐受性。10.6%患者观察到响应，53%的患者疾病得到控制。现在我们已经知道，有敏感突变的表皮生长因子受体(EGFR)的非小细胞肺癌有着积极响应EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼的分子靶点,但很少有人知道其疗效和安全性与标准化疗对比结果如何。于是，有一项实验研究随机分配了230例转移性非小细胞肺癌患者（之前未接受过分子靶向治疗的患者），让他们分别接受分子靶向治疗和标准化疗。比较的首要指标是无进展生存，次要指标包括总生存期、响应率和毒性作用。结果，在前200例病例中,分子靶向治疗组比常规化疗组的无进展生存时间更长。详细数据显示，分子靶向治疗组和常规化疗组的平均无进展生存期分别为10.8个月和5.4个月，总生存期分别是30.5个月和23.6个月。并且，分子靶向治疗组有着更高的响应率(73.7% vs 30.7%)。另外，最常见的不良反应（毒性作用）情况是：分子靶向治疗组出现皮疹的概率为71.1%，转氨酶异常的概率是55.3%；而在化疗组，出现了中性粒细胞减少(77.0%)、贫血(64.6%)、食欲丧失(56.6%),和感觉神经病变(54.9%)等多种毒性反应4。可见，与标准化疗相比，对于有着EGFR突变体的晚期非小细胞肺癌患者来说，把吉非替尼作为一线药物进行靶向治疗是更好的选择，其毒性在可接受范围，且能有效改善无进展生存。参考文献：1.Activating Mutations in the Epidermal Growth Factor Receptor Underlying Responsiveness of NonSmall-Cell Lung Cancer to Gefitinib2.EGFR Mutations and Sensitivity to Gefitinib3.Gefitinib a novel targeted approach to treating cancer4.Gefitinib or Chemotherapy for NonSmall-Cell Lung Cancer with Mutated EGFR