病理生理学讲义.doc

第五节 弥漫性血管内凝血的分期和分型 一、 DIC 的分期 根据 DIC 的发病机制和临床特点，典型的 DIC 病程可分为以下三期。 1 高凝期 2 消耗性低凝期 3 继发性纤溶亢进期 【 3P 实验的原理】 将鱼精蛋白加入被检的患者血浆后，鱼精蛋白可与血浆中 X-FM 片段内 X 结合，使 FM 与 X 片段分离，分离的 FM 能在血浆中自行聚集而凝固。这种不需酶的作用，而形成纤维蛋白的现象称为副凝试验。但是，当纤溶活性过强时， X 片段被完全分解成小分子物质时， X-FM 就明显减少， 3P 试验反可转阴性。 【 DD 试验】 纤溶酶分解 Fbg 时，产生的降解产物不含 D- 二聚体，因为不存在纤维蛋白 D 区相互连接。同样，纤溶酶分解可溶性 FM 时，也不存在 D- 二聚体。只有在分解稳定的纤维蛋白纤维（微血栓）时，可产生 D- 二聚体，因为可溶性 FM 的两端 D 区与其相邻的 FM 的 D 区在 E 部位参与下，相互连接形成稳定的纤维蛋白纤维丝（图 11-5 ）。 DD 试验是通过检测血浆中 D- 二聚体的含量，判断体内血栓的存在。 D- 二聚体是微血栓 (DIC) 形成的重要标志物，也是反映继发性纤溶亢进的重要指标。 二、 DIC 分型 1 按 DIC 发生快慢分型 (1) 急性型：常见于严重感染和休克、严重创伤、羊水栓塞、血型不合的输血、急性移植排异反应等。其特点是 DIC 可在数小时或 12 天内发病。临床表现以休克和出血为主，病情迅速恶化。分期不明显。急性 DIC 患者可出现实验室检查明显异常，血小板计数减少、 FDPs 升高、 PT 延长、 TT 延长、 PTT 延长和 Fbg 浓度下降。由于急性 DIC 患者，在没有严重的肝炎情况下，常出现因子和 Fbg 的后天性缺乏，所以当 Fbg100mg/dl 时，应与出血症状相联系，考虑急性 DIC 存在。 (2) 慢性型：常见于恶性肿瘤、胶原性疾病、慢性溶血性贫血等，其特点是发病缓慢、病程较长，机体可以通过肝脏合成凝血因子增加进行代偿。所以，慢性 DIC 时，凝血因子消耗程度往往被掩盖，结果在筛选性实验检测中，只有少数指标出现异常，如血小板计数降低，但 Fbg 可以正常。因此，如果患者出现凝血酶明显升高，应在结合临床症状基础上，可以诊断为慢性 DIC 患者；如果患者单核吞噬细胞系统功能较为健全，临床表现较轻或不明显时，这给诊断带来一定困难，患者常以某器官功能不全为主要表现。慢性 DIC 在一定条件下，可转为急性型。 (3) 亚急性型：常见于恶性肿瘤转移、宫内死胎等患者。其特点是数天内渐形成 DIC 。患者的临床表现：介于急性与慢性之间。 2 按 DIC 的代偿情况分型 在 DIC 发生、发展过程中，根据凝血物质消耗和代偿情况，可将 DIC 分为三型。 (1) 失代偿型（显性 DIC ）：主要见于急性 DIC 。此型特点是凝血因子和血小板的消耗超过生成，机体来不及代偿。实验室检查：可见血小板和纤维蛋白原等凝血因子明显减少。患者常有明显的出血和休克等。 (2) 代偿型（非显性 DIC ）：主要见于轻症 DIC ，其特点是凝血因子和血小板的消耗与其代偿基本上保持平衡。患者临床表现不明显或只有轻度出血和血栓形成症状，易被忽视，也可转为失代偿型 DIC 。实验室检查常无明显异常，也可仅有轻度出血或血栓形成的症状。诊断较困难。 (3) 过度代偿型：主要见于慢性 DIC 或恢复期 DIC 。其特点是患者机体的代偿功能较好，经代偿凝血因子（ Fbg 、 F 、 F 、 F 、 F ）和血小板生成增加，甚至超过消耗。实验室检查 Fbg 等凝血因子有暂时性增高；血小板计数减少但有时并不明显。患者临床出血及血栓症状不明显。 局部型 DIC 见于器官移植后的排异反应、血管瘤和心脏室壁瘤等。 第十二章 缺血再灌注损伤 机体组织器官正常代谢、功能的维持，有赖于良好的血液循环。各种原因造成的 局部组织器官的缺血，常常使组织细胞发生缺血性损伤（ ischemia injury ），但在动物试验和临床观察中也发现，在一定条件下恢复血液再灌注后，部分动物或患者细胞功能代谢障碍及结构破坏不但未减轻反而加重，因而将这种血液再灌注后缺血性损伤进一步加重的现象称为缺血再灌注损伤（ ischemia-reperfusion injury ）。 用低氧溶液灌注组织器官或在缺氧的条件下培养细胞一定时间后，再恢复正常氧供应，组织及细胞的损伤不仅未能恢复，反而更趋严重，这种现象称为氧反常（ oxygen paradox ）。用无钙溶液灌流大鼠心脏后，再用含钙溶液进行灌流时，心肌细胞的损伤反而加重，称为钙反常（ calcium paradox ）。缺血引起的代谢性酸中毒是细胞功能及代谢紊乱的重要原因，但在再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒，反而会加重缺血再灌注损伤，称为 pH 值反常（ PH paradox ）。 第一节 缺血再灌注损伤的原因及条件 一、原因 （一）、组织器官缺血后恢复血液供应如休克时微循环的疏通、冠状动脉痉挛的缓解、心脏骤停后心脑肺复苏等。 （二）、动脉搭桥术、 PTCA 、溶栓疗法等血管再通术后，心脏外科体外循环术、器官移植及断肢再植等。 二、条件 并不是所有缺血的组织器官在血流恢复后都会发生缺血 - 再灌注损伤，但许多因素可影响其发生发展和严重程度，常见的原因有： （一）、缺血时间 缺血时间的长短与再灌注损伤的发生与否相关，缺血时间过短或过长都不易发生再灌注损伤。例如：大鼠心肌缺血 2min 以内或 20min 以上进行再灌注，不易发生再灌注损伤；狗心肌缺血 15min 以内或 40min 以上进行再灌注，再灌注损伤不易发生，缺血 1520min 再灌注，心肌再灌注损伤的发生率高达 25%50% 。 （二）、侧支循环 缺血后侧支循环容易形成者，因可缩短缺血时间和减轻缺血程度，不易发生再灌注损伤，如肺脏。 （三）、需氧程度 对氧需求量高的组织器官，如心、脑等，易发生再灌注损伤。 （四）、再灌注条件 一定程度的低压、低温（ 25 ）、低 pH 、低钠、低钙溶液灌流，可减轻组织器官的再灌注损伤、使其功能迅速恢复。反之，高压、高温、高钠、高钙灌注可诱发或加重再灌注损伤。 第二节 缺血再灌注损伤的发生机制 一、自由基的作用 （一）、自由基的概念及分类 自由基（ free radical ）是指在外层电子轨道上具有单个不配对电子的原子、原子团或分子的总称，又称游离基，如氯自由基（ Cl ）、羟自由基（ OH ）、甲基自由基（ CH 3 ）等。自由基的种类很多，主要包括非脂性自由基和脂性自由基，前者主要指氧自由基。 1 氧自由基 由氧诱发的自由基称为氧自由基，属于活性氧的一种，包括超氧阴离子和羟自由基。 过氧化氢本身不是自由基，是一种活性氧。 H 2 O 2 在 Fe 2+ 或 Cu 2+ 的作用下可生成 OH . 或者通过 H 2 O 2 的均裂产生 OH . ，这是 H 2 O 2 造成细胞氧化应激的主要机制。 单线态氧也不是自由基，而是激发态的分子氧，也属于活性氧的范畴 。 2 脂性自由基 指氧自由基与多价不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物，如烷自由基（ R ），烷氧自由基（ RO ），烷过氧自由基（ ROO ）等。 3 其他 如氯自由基（ Cl . ）、甲自由基（ CH 3 ）和一氧化氮（ NO ）等。 （二）、缺血 - 再灌注时氧自由基生成增多的机制 1 黄嘌呤氧化酶形成增多 黄嘌呤氧化酶（ xanthine oxidase ， XO ）及其前身为黄嘌呤脱氢酶（ xanthine dehydrogenase, XD ），二者主要存在毛细血管内皮细胞内。正常时 XD 占 90% ， XO 只占 10% 。当组织缺血缺氧时，由于 ATP 生成减少，膜泵失灵，钙离子进入细胞增多，激活钙依赖性蛋白酶，使 XD 大量转变为 XO 。同时因缺血缺氧， ATP 依次分解为 ADP 、 AMP 、腺苷、肌苷和次黄嘌呤（ hypoxanthine ），而次黄嘌呤自身不能代谢生成黄嘌呤（ xanthine ），使 XO 的底物堆积。再灌注时，缺血组织重新得到氧，在缺血时大量蓄积的次黄嘌呤在 XO 的作用下形成黄嘌呤，继而又催化黄嘌呤转化为尿酸，这两步反应都是以分子氧作为电子受体，结果产生大量的 O 2 - 和 H 2 O 2 ， O 2 - 和 H 2 O 2 在金属铁参与下，形成 OH 。 2 中性粒细胞的呼吸爆发 中性粒细胞被激活时耗氧量显著增加，其摄入 O 2 的 70%90% 在还原型辅酶 氧化酶（ NADPH oxidase ）和还原型辅酶 氧化酶（ NADH oxidase ）的催化下，接受电子形成氧自由基，以杀灭病原微生物。另外组织缺血可激活补体系统，或经细胞膜分解产生多种具有趋化活性的物质， 如 C 3 片段、白三烯等，吸引、激活中性粒细胞。再灌注期间组织重新获得氧供应，激活的中性粒细胞耗氧显著增加，产生大量氧自由基，称为呼吸爆发（ respiratory burst ）或氧爆发（ oxygen burst ），可损伤组织细胞。 3 线粒体功能受损 因缺血、缺氧使 ATP 减少，钙进入线粒体增多，使线粒体功能受损，细胞色素氧化酶系统功能失调，进入细胞的氧经 4 电子还原成水减少，而经单电子还原生成氧自由基增多。而钙离子进入线粒体可使锰 超氧化物歧化酶减少，对自由基的清除能力降低，使氧自由基生成进一步增加。 4 儿茶酚胺自身氧化增加 各种应激性刺激，包括缺血、缺氧，均可使交感肾上腺髓质系统兴奋产生大量的儿茶酚胺。儿茶酚胺一方面具有重要的代偿调节作用，另一方面在单胺氧化酶的作用下，通过自氧化可产生大量的自由基。 （三）、自由基对细胞的损伤作用 1 对膜磷脂的损伤作用 破坏膜的组分，使膜磷脂减少，膜胆固醇和胆固醇 / 磷酸比值增加；由于膜组分改变使膜的流动性降低；使与膜结合的酶的巯基氧化，导致酶活性下降；形成新的离子通道，当细胞膜两层磷脂中的磷脂过氧化氢沿膜长轴以相互吸引的方向作用时，同一层的磷脂过氧化氢聚集，并进一步形成跨膜过氧化物，从而形成新的离子通道。使膜脂质和蛋白质之间、蛋白质和蛋白质之间交联或聚合，促进膜损伤；促进“脂质三联体”（ lipid triad ）形成。膜脂质过氧化、磷脂酶活化及过量的有利脂肪酸和溶血磷脂的“去污剂”作用（即具有破坏膜结构和功能的作用）合称 “ 脂质三联体 ” 的作用。膜脂质过氧化能促进 “ 脂质三联体 ” 的形成，因为膜脂质过氧化能使细胞内 Ca 2+ 含量增加，促进磷脂酶活化。磷脂酶活化水解膜磷脂导致了溶血磷脂及游离脂肪酸的聚集，进而引起细胞膜的损伤。此外自由基还可减少 ATP 生成，导致线粒体的功能抑制，使细胞的能量代谢障碍加重。 2 对蛋白质的损伤作用 自由基可引起蛋白质的交联、聚合和肽链的断裂，也可使蛋白质与脂质结合形成聚合物，从而使蛋白质功能丧失。 3 对核酸的破坏作用 自由基可作用于 DNA ，与碱基发生加成反应，而造成对碱基的修饰，从而引起基因突变；并可从核酸戊糖中夺取氢原子而引起 DNA 链的断裂。自由基还可引起染色体的畸变和断裂。 4 对细胞外基质的破坏 自由基可使细胞外基质中的胶原纤维的胶原蛋白发生交联，使透明质酸降解，从而引起基质变得疏松，弹性下降。 二、钙超载的作用 各种原因引起的细胞内钙浓度明显增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象称为钙超载（ calcium overload ）。 （一）、细胞内钙超载的发生机制 1 Na + /Ca 2+ 交换异常 生理条件下， Na + /Ca 2+ 交换蛋白转运方向是将细胞内 Ca 2+ 运出细胞，与细胞膜钙泵共同维持心肌细胞静息状态的低钙浓度。 Na + /Ca 2+ 交换蛋白以 3 个 Na + 交换 1 个 Ca 2+ 的比例对细胞内外 Na + 、 Ca 2+ 进行双相转运。 Na + /Ca 2+ 交换蛋白的活性主要受跨膜 Na + 浓度的调节，此外还受 Ca 2+ 、 ATP 、 Mg 2+ 、 H + 浓度的影响。已有大量的资料证实， Na + /Ca 2+ 交换蛋白是缺血 - 再灌注损伤和钙超载时钙离子进入细胞的主要途径。 (1) 细胞内高 Na + 对 Na + /Ca 2+ 交换蛋白的直接激活作用：缺血使细胞内 ATP 含量减少，钠泵活性降低，造成细胞内钠含量增高。再灌注时缺血的细胞重新获得氧及营养物质供应，细胞内高 Na + 除激活钠钾泵外，还迅速激活 Na + /Ca 2+ 交换蛋白，以加速 Na + 向细胞外转运，同时将大量 Ca 2+ 转入细胞内，造成细胞内 Ca 2+ 超载。 (2) 细胞内高 H + 对 Na + /Ca 2+ 交换蛋白的间接激活作用：质膜 Na + /H + 交换蛋白主要受细胞内 H + 浓度的变化，以 1:1 的比例将细胞内的 H + 排出胞外，而将 Na + 摄入细胞，这是维持细胞内 PH 稳定的重要机制。缺血缺氧期，由于细胞的无氧代谢增强使 H + 生成增加，组织间液和细胞内液 PH 明显降低。再灌注使组织间液 H + 浓度迅速下降，而细胞内 H + 浓度很高，形成跨膜 H + 浓度梯度。细胞膜两侧 H + 浓度差可激活心肌 Na + /H + 交换蛋白，促进细胞内 H + 排出，而使细胞外 Na + 内流。如果内流的 Na + 不能被钠泵充分排出，细胞内高 Na + 可继发性激活 Na + /Ca 2+ 交换蛋白，促进 Ca 2+ 内流，加重细胞钙超载。 (3) 蛋白激酶 C （ PKC ）活化对 Na + /Ca 2+ 交换蛋白的间接激活作用：生理条件下，心功能主要受 肾上腺素能受体调节， 1 肾上腺素能受体的调节作用较小。但缺血 - 再灌注损伤时，内源性儿茶酚胺释放增加， 1 肾上腺素能受体的调节相对起重要作用。 1 肾上腺素能受体激活 G 蛋白 - 磷脂酶 C （ PLC ）介导的细胞信号转导通路，促进磷脂酰肌醇分解，生成三磷酸肌醇（ IP 3 ）和甘油二脂（ DG ），促进细胞内 Ca 2+ 的释放； DG 经激活 PKC 促进 Na + /H + 交换，进而促进 Na + /Ca 2+ 交换，使胞浆 Ca 2+ 浓度增加。 2 生物膜损伤 (1) 细胞膜损伤：生理情况下，细胞膜外板和糖被膜（ glycocalyx ）由 Ca 2+ 紧密联结在一起。当 Ca 2+ 反常时，可使细胞糖被膜受损；当细胞缺血缺氧时可导致细胞膜受损、破裂；心肌缺血缺氧时，一方面使交感 - 肾上腺髓质系统兴奋，血中儿茶酚胺含量增加。儿茶酚胺能产生氧自由基，从而损伤细胞膜；另一方面，心肌缺血部位 肾上腺素能受体上调， 肾上腺素能受体兴奋可导致 Ca 2+ 内流增加。 (2) 线粒体及肌浆网膜损伤： 自由基增加和膜磷脂分解增强可造成肌浆网膜损伤，钙泵功能抑制使肌浆网摄 Ca 2+ 减少，胞浆 Ca 2+ 浓度升高。线粒体损伤抑制氧化磷酸化过程，使 ATP 生成减少，细胞膜和肌浆网膜钙泵能量供应不足，促进钙超载的发生。 （二）、钙超载引起再灌注损伤的机制 1 线粒体功能障碍 再灌注后，胞浆中 Ca 2 浓度大量增加，可刺激线粒体和肌浆网的钙泵摄取钙，使胞浆中的 Ca 2+ 向线粒体和肌浆网中转移 。这在再灌注早期具有一定的代偿意义，可减少胞浆中钙超载的程度。但细胞内钙增多使肌浆网及线粒体消耗大量 ATP ；同时，线粒体内的 Ca 2+ 离子与含磷酸根的化合物反应形成磷酸钙，干扰线粒体氧化磷酸化，使能量代谢障碍， ATP 生成减少。二者均使细胞能量供应不足。 2 激活磷脂酶 细胞内 Ca 2+ 超载可激活多种磷脂酶，促进膜磷脂的分解，使细胞膜及细胞器膜均受到损伤。此外，膜磷脂的降解产物花生四烯酸、溶血磷脂等增多，增加了膜的通透性，进一步加重膜的功能紊乱。 3 通过 Na + /Ca 2+ 交换蛋白形成一过性内向离子流（ transicent inward current ） 在心肌动作电位后形成迟后除极（ delayed after depolarization ）而引起心律失常。 4 促进自由基形成 细胞内钙超载使钙依赖性蛋白水解酶活性增高，促进黄嘌呤脱氢酶转变为黄嘌呤氧化酶，使自由基生成增多，损害组织细胞。 5 使肌原纤维挛缩、断裂，生物膜机械损伤，细胞骨架破坏 其发生机制为：缺血 - 再灌注使缺血细胞重新获得能量供应，在胞浆存在高浓度 Ca 2+ 的条件下，肌原纤维发生过度收缩。这种肌纤维过度甚至不可逆性缩短可损伤细胞骨架结构 ，引起心肌纤维断裂；再灌注使缺血期堆积的 H + 迅速移出，减轻或消除了 H + 对心肌收缩的抑制作用。 三、白细胞的作用 （一）、白细胞增加的机制 1 趋化物质的作用 组织缺血使细胞膜受损，再灌注损伤可使膜磷脂降解，花生四烯酸代谢产物增多，其中有些物质，如白三烯具有很强趋化作用，吸引大量的白细胞进入组织或吸附于血管内皮。白细胞与血管内皮细胞粘附后进一步被激活，本身也释放具有趋化作用的炎症介质，如白三稀 B 4 （ LB 4 ），使微循环中白细胞进一步增多。 2 细胞粘附分子的作用 粘附分子（ adhesion molecule ）是指由细胞合成的、可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间粘附的一大类分子的总称。实验发现，在缺血组织内已有白细胞聚集，其数量可随缺血时间的延长而增加；再灌注早期（数秒 - 数分钟），血管内皮细胞内原先储存的一些蛋白质前体被激活，释放多种细胞粘附分子。 （二）、白细胞对组织损伤作用的机制 1 对血液流变学的作用 实验证实，在缺血和再灌注早期白细胞即粘附于内皮细胞上，随后有大量血小板沉积和红细胞缗钱状聚集，造成毛细血管阻塞。实验表明，红细胞解聚远较白细胞与内皮细胞粘附的分离容易，提示白细胞粘附是微血管阻塞的主要原因。通过测量缺血和再灌注心肌的血流量，发现呈进行性下降趋势，特别在心内膜层降低更明显。由于血管的阻塞，平均氧弥散的距离增加，局部氧分压可降低到零，一组毛细血管网阻塞，使所支配的细胞处于低氧环境中，造成细胞功能代谢的障碍。此外，缺血再灌注组织可见到无复流现象（ no-reflow phenomenon ），是指缺血再灌注时，部分或全部缺血组织不出现血液灌流的现象。 影响无复流现象的原因很多，包括缺血时间的长短、缺血程度、梗死灶大小等。无复流现象的可能机制为：血管障碍及中性粒细胞栓塞；血小板、血栓堵塞微血管；细胞肿胀挤压微血管；血液粘滞性变化等。其中中性粒细胞引起的毛细血管栓塞可能是主要原因，因为用去中性粒细胞的血液灌流，能明显减轻无复流现象。 2 产生自由基 白细胞能产生多种自由基，如活性氧，卤氧化合物等，激发细胞膜的脂质过氧化，并损伤细胞内的重要成分。 3 颗粒成分（ granule constitutes ）释出 在缺血损伤区，从白细胞释放酶性颗粒成分能导致细胞组织进一步损伤。中性粒细胞可释放出 20 多种酶，其中 3 种引起组织损伤最大。一种是含丝氨酸蛋白酶的弹性硬蛋白酶（ elastase ），另外两种是含金属的蛋白酶即胶原酶（ collagenase ）和明胶酶（ gelatinase ）。弹性硬蛋白酶几乎能降解细胞外液基质中的所有成分，裂解免疫蛋白、凝血因子，并攻击完整的未受损的细胞，激活的胶原酶和明胶酶也能降解各种类型的胶原，导致细胞的损伤。 4 其他作用 白细胞一旦激活，也可激活磷脂酶 A 2 ，游离出花生四烯酸，导致瀑布效应，产生许多血管活性物质，如白三烯，血小板激活因子等，使血管收缩，通透性增加，促进白细胞对血管壁的粘附等。 四、高能磷酸化合物缺乏 一些研究表明，心肌短时间缺血后，发生的损伤是可逆的，如果此时得到血液再灌，细胞不至死亡，但心肌收缩功能却不能很快恢复。说明心肌能量代谢障碍。 通过实验进一步观察发现，再灌注时心肌的高能磷酸化合物明显缺乏。说明缺血及再灌注损伤的心肌有氧代谢障碍，高能磷酸化合物缺乏。影响了心功能的恢复。 1 再灌注时高能磷酸化合物缺乏和总腺苷酸水平减少的原因： (1) 线粒体受损 : 因缺血缺氧，线粒体产生氧自由基增多，再灌注时组织产生自由基也增多。二者均使线粒体膜发生脂质过氧化，使线粒体结构和功能受损， 表现为利用氧能力障碍，同时合成 ATP 减少。 (2)ATP 的前身物质减少 : 包括腺苷，肌苷，次黄嘌呤等，在再灌注时被血流冲洗出去，使总腺苷酸水平下降。因此如在再灌注液中补充肌苷或谷氨酸等可促进 ATP 的合成及心功能的恢复。 五、内皮素的作用 ET 促进心脏缺血再灌注损伤的机制与心肌膜上 ET 受体上调、促进胞内钙超载、 PMN 聚集、粘附、氧自由基释放及内皮细胞自稳态失衡有关。心肌缺血再灌注时，可引起心肌细胞膜上 ET 结合点密度增加。 ET 可通过蛋白 -IP 3 途径导致胞内 Ca 2+ 浓度的增高，胞内 Ca 2+ 浓度增高，既可导致冠脉强烈收缩，又能激活磷脂酶，使膜磷脂降解，损伤细胞膜。 ET 具有明显地促进 PMN 聚集和粘附的作用，其机制在于 ET-1 能促进 PMN 表面粘附分子 CD11/CD18 的表达，这种作用可被抗 CD18 抗体 ISI/18 阻断 。 六、血管紧张素（ angiotension ）的作用 Ang 促进交感神经末梢释放儿茶酚胺、收缩血管、刺激醛固酮分泌、促进心肌血管平滑肌增殖和肥厚等生理作用，主要由 AT 1 介导。 Ang 与再灌注损伤关系密切。主要表现在再灌注过程中 Ang 水平增高， AT 1 受体上调，以及应用 ACE 抑制剂或 Ang 受体拮抗剂具有抗再灌注损伤的作用。 第三节 缺血 - 再灌注损伤时机体的功能及代谢变化 一、心肌缺血再灌注损伤的变化 （一）、心肌缺血再灌注损伤的发病机制 具体机制为激活心肌兴奋收缩耦联过程，导致肌原纤维挛缩，不但加速能量的消耗，其挛缩力可使肌纤维膜破裂； Ca 2+ 能以磷酸钙的形式沉积于线粒体，损伤线粒体功能，使 ATP 产生障碍；激活钙依赖性的酶，进一步损伤细胞膜； Ca 2+ 能促进血小板粘附、聚集以及释放等反应，促进血栓的形成。 （二）、再灌注对心肌电活动的影响 心肌细胞急性缺血时的电生理改变为静息电位降低，动作电位上升的速度变慢，时值缩短，兴奋性和传导性均降低，一些快反应细胞转变为慢反应细胞。在心电图上表现为缺血心肌对应部位 ST 段抬高， R 波振幅增加。再灌注使缺血中心区 R 波振幅迅速降低， ST 段高度恢复到原水平， Q 波很快出现，从而出现再灌注性心律失常。心肌缺血后对激动的传导时间延长，自律性增强，都为心律失常创造了条件。再灌注后心脏由窦性心律转变为心室颤动，或出现室性心动过速转变为室颤，这是由规律、迅速、反复的室性异位活动的结果。动物实验发现，缺血再灌注性心律失常失常的发生率可达 50%70% ，临床上解除冠状动脉痉挛及溶栓疗法后缺血再灌注性心律失常的发生率也高达 50%70% 。 （三）、再灌注对心功能的影响 短期缺血后再灌注心功能可得到恢复，若阻断冠脉 1 小时后再灌注，血流动力学常常进一步恶化，早在 70 年代就发现，夹闭狗冠状动脉 15min 并不引起心肌坏死，但缺血 - 再灌注后心肌收缩功能抑制可持续 12h 。这种短期缺血早期恢复灌注时，心肌收缩功能不能迅速恢复，在较长一段时间内（数天到数周），心肌收缩功能低下，甚至处于无功能状态（ nonfunction state ），称为心肌顿抑（ myocardial stunning ）。心肌顿抑是缺血 - 再灌注损伤的表现形式之一，其发病机制与自由基爆发性生成和钙超载有关。 （四）、再灌注对心肌代谢的影响 短时间的缺血再灌注，可使心肌代谢迅速改善并恢复正常，但缺血时间较长后再灌注反而使心肌代谢障碍更为严重， ATP/ADP 的比值进一步降低， ATP 和 CP 含量迅速下降，氧化磷酸化障碍，线粒体不再对 ADP 反应。这是因为再灌注时自由基和钙超载等对线粒体的损伤使心肌能量合成减少；加之再灌注血流的冲洗， ADP 、 AMP 等物质含量比缺血期降低，造成合成高能磷酸化合物的底物不足。 （五）、再灌注对心肌超微结构的影响 缺血 - 再灌注损伤时，超微结构可见细胞水肿，细胞膜损伤加重，细胞挛缩加重，某些线粒体嵴破裂消失，线粒体内 Ca 2+ 大量沉积，形成致密颗粒，肌原纤维断裂，节段性溶解和收缩带形成。 再灌注也可使毛细血管内皮细胞肿胀加重，胞浆形成突起物伸向管腔，内质网扩张成大小不一的空泡，引起管腔变窄，甚至阻塞，同时血小板、白细胞聚集、聚集、阻塞在微循环中。上述变化使心肌恢复灌流后，可使心肌得不到血液供应，出现无复流现象。 二、脑缺血再灌注损伤 （一）、对代谢的影响 1 代谢障碍 缺血时细胞内 ATP 、 CP 产生严重减少，影响 Na + 泵、 Ca 2+ 泵的功能。由于钠钾泵功能降低，膜离子梯度不能维持，细胞外钾离子浓度升高，而细胞内钠水潴留。再灌注时，氧自由基产生加重了膜损伤，使细胞肿胀，同时细胞内细胞器也肿胀，影响各种细胞器功能的发挥。由于毛细血管管外水肿压迫，管内细胞的肿胀的堵塞作用，影响了脑微循环，加重脑损伤。 2 细胞内酸中毒 缺血时糖酵解增强产生大量乳酸，造成更严重的组织损伤。 3 钙稳态破坏 钙超载能触发下列的反应：突触前兴奋性氨基：谷氨酸及 N- 甲基 -D- 天门冬氨酸（ gluthamate and N-methyl-D-aspartate ）释放，引起受体依赖性通道中 N 型钙通道释放。在某些神经元上存在 N- 甲基 -D- 天门冬氨酸（ NMDA ）受体，在有毒的兴奋性氨基酸的作用下，受体兴奋可引起受体依赖的 Ca 2+ 内流。激活磷脂酶 A 2 ，引起膜磷脂降解，游离的花生四烯酸增多，再灌注后，花生四烯酸进一步代谢，生成前列腺素类、白三烯类和血小板激活因子，并在氧自由基的作用下，启动膜脂质过氧化，形成脂性自由基，并进一步促进钙受体通道兴奋性氨基酸的释放。激活蛋白酶，核酸内切酶，导致神经元降解，微管解聚，细胞骨架破坏。使突出前膜和突出后膜蛋白质过度磷酸化，使线粒体滞留钙作用降低，神经末梢去极化，谷氨酸释放增多，中性蛋白酶激活， Ca 2+ 大量内流，线粒体 Ca 2+ 浓度缓慢增高，最终导致神经元迟发性死亡。 4 铁依赖性脂质过氧化 在脑缺血期，内皮细胞及其他细胞内铁池破裂， Fe 2+ 从铁池中释出，使 OH . 形成大大增加，引起脂质过氧化，使细胞受损。 （二）、对脑功能的影响 脑缺血 - 再灌注也可造成脑功能严重受损。脑缺血时脑细胞生物电发生改变，出现病理性慢波，缺血一定时间后再灌注，慢波持续并加重。如在夹闭双侧椎动脉和双侧颈总动脉的兔脑缺血再灌注损伤模型中发现，颞叶组织内神经递质性氨基酸代谢发生明显变化，即兴奋性氨基酸（谷氨酸和天门冬氨酸）随缺血 - 再灌注时间延长而逐渐降低，抑制性氨基酸（丙氨酸、 - 氨基丁酸、牛黄酸和甘氨酸）在缺血 - 再灌注早期明显升高。缺血再灌注损伤时间越长，兴奋性递质含量越低，脑组织超微结构改变越明显。 （三）、对超微结构的影响 脑缺血再灌注后，线粒体肿胀，有钙盐沉积，并可见线粒体嵴断裂、核染色质凝集、内质网高度肿胀，结构明显破坏、星型细胞肿胀， Nissl 体完整性破坏、胶质细胞、血管内皮细胞肿胀，周围间隙增大并有淡红色水肿液、白质纤维间隙疏松，血管内由微血栓、髓鞘分层变性，呈现不可逆损伤 。 肺缺血 - 再灌注损伤 （一）、对代谢的影响 肺缺血再灌注后， ATP 下降明显， ATP/ADP 比值降低，糖原含量下降，乳酸堆积， DNA 合成降低。 （二）、对肺功能的影响 再灌注后可造成肺动脉高压，非心源性肺水肿，肺淋巴回流增加，低氧血症，肺顺应性降低，肺分流率增加，造成急性呼吸衰竭。 （三）、超微结构改变 肺缺血再灌注后，线粒体肿胀、嵴消失，内质网扩张，型细胞的板层体消失。内皮细胞和基底膜肿胀，型上皮细胞肿胀，在出血区多数毛细血管肺泡呼吸膜严重破坏，有严重的不可逆性细胞损伤。 其它器官缺血 - 再灌注损伤的变化 肠缺血时液体通过毛细血管滤出而形成间质水肿。再灌注后，肠道毛细血管通透性更加升高，严重肠缺血 - 再灌注损伤的特征为肠粘膜损伤。其特征表现为广泛的上皮与绒毛分离，上皮坏死，固有层破损，出血及溃疡形成。这可导致肠道的吸收功能障碍及粘膜的通透性升高，使大分子溶质得以通过。此外，损伤的肠道还可成为多种有害生物活性物质的来源。 肾缺血 - 再灌注时，血清中肌酐含量明显增加，表示肾功能严重受损。缺血 - 再灌注时肾组织学损伤较单纯缺血时更明显，表现为线粒体高度肿胀、变形、嵴减少，排列紊乱，甚至线粒体崩解，空泡形成等，以急性肾小管坏死最为严重，可导致急性肾功能衰竭。 此外，骨骼肌缺血 - 再灌注可导致肌肉微血管和细胞损伤，自由基增多，脂质过氧化增强。第十四章 心力衰竭 第一节 概述 生理条件下，心脏的泵血功能能够广泛适应机体的代谢需求，表现为心输出量（ cardiac output, CO ）可随机体代谢率的增强而增加。在各种致病因素的作用下，心脏的收缩和 / 或舒张功能发生障碍，即心脏泵血功能发生障碍，使心输出量绝对或相对不足，不能充分满足机体代谢需要的病理过程或综合征称为心力衰竭（ heart failure ）。 心脏的泵血功能障碍最基本的机制是心脏的收缩（ contractility ）和 / 或舒张（ diastolic properties ）功能原发性和继发性下降，由心肌舒缩功能障碍所致的心力衰竭，称为心肌衰竭（ myocardial failure ），它是心力衰竭的基础。 大多数心力衰竭，尤其是呈慢性经过时，由于 CO 心输出量和静脉回流量不相适应，导致钠、水瀦留和血容量增多，使静脉淤血及组织间液增多，出现明显组织水肿，心腔通常也扩大，称为充血性心力衰竭（ congestive heart failure ）。 无论何种心力衰竭其发病环节均为 CO 不足和心室充盈受限，这是心力衰竭时各种临床症状和体征发生、发展的始动环节。 心力衰竭的病因、诱因和分类 一、 病因 心力衰竭的根本问题是心脏泵血功能下降。引起心脏泵血功能下降的原因是多方面的，归纳起来不外乎是心肌收缩和 / 或舒张功能障碍和心脏负荷长期过重及心室充盈受限。 （一）、常见心力衰竭的基本病因 1 心肌病变 各种病因如：病毒、细菌、重金属中毒、严重持续的缺血可导致心肌细胞的坏死；缺血、毒性物质、自由基、细胞因子等可通过促凋亡基因导致心肌细胞过度凋亡。见于弥漫性心肌病变，如：心肌炎、心肌病、严重心肌梗塞等。 2 心肌代谢障碍 冠心病、肺心病、严重贫血等，由于心肌缺血、缺氧、维生素 B 1 （ VitB1 ）缺乏使 ATP 生成减少，酸性代谢产物增多，心肌舒缩功能障碍。 （二）、心脏负荷长期过重 - 继发性心肌舒缩功能障碍 1 压力负荷（ pressure load ）过重 压力负荷又称后负荷（ afterload ），是指心肌收缩时所承受的负荷。左心室压力负荷过重见于高血压、主动脉瓣狭窄所致射血阻抗增大；右心室压力负荷过重见于肺动脉高压、肺动脉瓣狭窄、肺栓塞和慢性阻塞性肺部疾病等。 2 容量负荷（ volume load ）过重 导致左心室前负荷过重的主要原因为主动脉瓣或二尖瓣关闭不全；引起右心室前负荷过重的主要原因为肺动脉瓣或三尖瓣关闭不全，室间隔或房间隔缺损伴有左向右分流及高动力循环状态如：甲状腺功能亢进、贫血、动 - 静脉瘘等。 心脏负荷过重时，机体可通过心肌肥大等进行代偿，只有在长期过度负荷超过心脏的代偿能力时，才能导致心力衰竭。 （三）、心室充盈受限 缩窄性心包炎、心包填塞等心包疾病。 二、诱因 临床上有许多因素可在心力衰竭基本病因的基础上诱发心力衰竭 , 这些因素称为心力衰竭的诱因（ predisposing cause ）。 （一）、感染 各种感染尤其是呼吸道感染是诱发心力衰竭的重要因素。感染可通过多种途经增加心脏负担和 / 或妨碍心肌的舒缩功能。 （二）、心律失常 心律失常既是心力衰竭的原因，也是心力衰竭的诱因。尤其以 心房纤颤、室性心动过速、室性纤颤等快速型心律失常为多见。 （三）、妊娠与分娩 妊娠、分娩诱发心力衰竭的原因：妊娠期血容量增多，至临产期可比妊娠前增加 20% 以上，特别是血浆容量增加比红细胞增加更多，可出现稀释性贫血，加上心率增快和心搏出量增大，使机体处于高动力循环状态，心脏负荷加重。分娩时由于精神紧张和疼痛的刺激，使交感 - 肾上腺髓质系统兴奋，一方面回心血量增多，增加了心脏的前负荷；另一方面外周小血管收缩，射血阻抗增大，使心脏后负荷加重，加上心率加快使心肌耗氧量增加、冠脉血流不足，导致心力衰竭的发生。 （四）、临床治疗不当 例如，洋地黄用药安全窗很小，易发生中毒，在心肌缺血、缺氧情况下则中毒剂量更小，过多、过快输液也会诱发心力衰竭的产生。 （五）、其他 劳累、紧张、情绪激动、精神压力过大、环境和气候的变化等也可诱发心力衰竭。 三、分类 （一）、按心力衰竭起病及病程发展速度分为 1 急性心力衰竭（ acute heart failure ） 发病急骤， CO 在短时间内急剧减少，机体来不及充分发挥代偿功能，常伴有心源性休克（ cardiogenic shock ）。见于急性心肌梗塞 、严重心肌炎，也可由慢性心衰演变而来。 2 慢性心力衰竭 （ chronic heart failure ） 临床常见，发病缓慢，病程较长，心衰发生前机体有较长的代偿期，在此阶段病人心力衰竭症状往往不明显。随着疾病发展机体代偿能力逐渐丧失， CO 不能满足机体代谢需要，于是心力衰竭症状逐渐表现出来，心功能进入失代偿期。 常见于瓣膜病、高血压病及肺动脉高压等。 （二）、按心输出量高低分为 1 低输出量性心力衰竭（ lower output heart failure ） 在静息状态下 CO 低于正常水平。见于冠心病、瓣膜病、高血压病、心肌病。由于血流缓慢，而组织利用氧的能力往往代偿性增强，故动 - 静脉氧差增大。 2 高输出量性心力衰竭（ high output heart failure ） 此类心力衰竭发生时 CO 较发生前有所下降，但其值仍属于正常，或高于正常，故称为高输出量性心力衰竭。造成这类心力衰竭的主要原因是高动力循环状态，即各种原因引起血容量增大，静脉回流增加，心脏过度充盈， CO 相应增加。 如：甲状腺功能亢进、严重贫血 、脚气病和动 - 静脉瘘等。在此种情况下，由于循环血量增多或循环速度加快，心室前负荷增加，心输出量代偿性增高，心脏必须作更多的功。但供氧相对不足，能量消耗过多，故容易发生心力衰竭。此时 CO 仍可高于正常水平，但低于发生心衰前的水平。 （三）、 按发病的部位分为 1 左心衰竭（ left heart failure ） 主要由于左室心肌舒缩功能障碍或负荷过重，导致左室泵血功能下降。临床主要表现为肺淤血和 CO 降低。多见于冠心病、高血压病、主动脉瓣狭窄或关闭不全、二尖瓣关闭不全等。 2 右心衰竭（ right heart failure ） 主要由于右心室不能将体循环回流的血液充分排至肺循环，右心室压力增加，临床主要表现为体静脉淤血。主要见于肺心病，三尖瓣闭锁不全，肺动脉瓣狭窄等，也常继发于左心衰。 3 全心衰竭（ whole heart failure ） 全心衰竭是临床上常见的一类心力衰竭。某些疾病如：心肌炎、心肌病或严重贫血可同时累及两心室，此时两心室泵血功能均受损，即全心衰竭。 （四）、按心肌收缩 / 舒张功能障碍分为 1 收缩功能不全性心力衰竭（收缩性衰竭） 因心脏收缩功能障碍所致心力衰竭称为收缩功能不全性心力衰竭。常见于高血压性心脏病、冠心病等。主要是由于心肌细胞变性、坏死及过度凋亡（ apoptosis ）所致。 2 舒张功能不全性心力衰竭（舒张性衰竭） 因舒张期心室松弛能力受损、顺应性降低及心室在舒张期充盈受限所引起的心力衰竭称舒张功能不全性心力衰竭。常见于二尖瓣或三尖瓣狭窄、缩窄性心包炎、肥大性心肌病、心肌缺血等。 第三节 心力衰竭时机体的代偿反应 代偿反应是机体在心力衰竭发生时防止 CO 进一步减少的必要措施，且代偿反应的强度与心力衰竭是否发生、发生速度以及严重程度密切相关。如 CO 尚可满足机体的代谢需要，患者未出现心力衰竭的表现，此为完全代偿（ complete compensation ）； 若心输出量仅能满足机体在静息状态下的代谢需要，患者有轻度心力衰竭表现，称为不完全代偿 （ incomplete compensation ） ； 严重时， CO 甚至不能满足机体在静息状态下的代谢需要，患者有明显心力衰竭的症状和体征，此为失代偿（ decompensation ） 。 一、心脏本身的代偿 （一）、心率加快 这是一种见效迅速的代偿。由于心输出量每搏输出量 心率，所以在一定的范围内，在每搏输出量（ stroke volume ）不变的情况下，心率（ heart rate ）的增快可提高 CO ，并可通过提高舒张压，促进冠脉的血液灌流。但这种代偿方式有限，且不经济。当心率过快时（成人大于 180 次 /min ），因心肌耗氧量增加、舒张期缩短及心脏充盈不足， CO 反而减少。临床上可用心率加快的程度作为判定心力衰竭严重程度的一项指标。 心率加快主要是由交感神经兴奋和儿茶酚胺分泌增加引起的。其机制为： 心衰时 CO 减少，动脉血压降低，对压力感受器刺激减弱，引起心率增快；由于 CO 减少，使右心房和腔静脉压力升高，刺激压力或容量感受器，反射性地儿茶酚胺分泌增加，通过心肌细胞膜 和 / 或 受体，使心率加快，心肌收缩性增强。缺氧刺激主动脉体和颈动脉体化学感受器，使呼吸中枢兴奋，呼吸加深加快，反射性地引起心率加快。 （二）、心泵功能的自身调节 1 通过心泵功能的自身调节 -Staring 机制（异常调节）使搏出量增加 根据 Frank-Staring 定律，心肌收缩力和心搏出量在一定范围内随心肌纤维粗、细和肌丝相互重叠状态而定。当肌节小于 2.2um 时，随着肌节长度的增加，心肌收缩力逐渐增强，达到 2.2um 时，粗、细肌丝处于最佳重叠状态，有效横桥数目最多，收缩力最大，这个肌节长度为最适长度。正常情况下，心室舒张末期压力约为 01.33kPa （ 010mmHg ），此时肌节长度为 1.72.1um 之间。当心室舒张末压力达到 1.62.0 kPa （ 1215mmHg ），肌节长度增加到 2.02.2um ，此时心肌收缩力较大，搏出量增多。 这种由心肌纤维初长度改变所引起的心输出量变化的自身调节称为异常调节。此种由容量加大并伴有心肌收缩力增强的心脏扩张也称为紧张源性扩张。 当心室舒张期末压力大于 2.4kPa （ 18mmHg ）时，肌节长度超过最适长度，心肌收缩力反而下降，心搏出量减少。 2 通过心肌收缩力增强（等长调节）使搏出量增加 心肌收缩力是指心脏不依赖于前、后负荷而改变其力学活动的一种内在特性。心肌收缩力受兴奋 - 收缩耦联过程中各个环节的影响。当心肌收缩力下降，心搏出量减少时，交感神经兴奋，从而使血中儿茶酚胺浓度增加，通过激活 - 肾上腺素受体，增加胞浆中 cAMP 浓度，激活蛋白激酶 A （ protein kinase, PKA ），使肌膜钙通道蛋白磷酸化，导致心肌兴奋后胞浆 Ca 2+ 浓度升高速率及幅度增加而发挥正性变力作用。 PKA 还可：使受磷蛋白（ phospholamban, PLB ）磷酸化，使它对肌浆网钙泵的抑制作用减弱，肌浆网摄取 Ca 2+ 能力增强；使肌钙蛋白抑制亚单位（ TnI ）磷酸化，导致肌钙蛋白钙结合亚单位（ TnC ）与 Ca 2+ 亲和力降低，使 Ca 2+ 可以迅速从与肌钙蛋白结合的状态下解离出来，有利于心室的充盈。 （三）心肌改建 1 心肌肥大 心肌肥大（ myocardial hypertrophy ）是指心肌对各种原因导致的血液动力学超负荷作出的适应性反应。从细胞分子生物学角度来看，心肌肥大涉及基因表达的特异性变化和细胞表型的变化。一定程度的心肌肥大具有代偿意义，过度的心肌肥大是失代偿的表现。 (1) 心肌肥大类型：根据心室舒张末期容量及心室厚度的变化，可以将心肌肥大分为两种类型：离心性肥大（ eccentric hypertrophy ）和向心性肥大（ concentric hypertrophy ）。离心性肥大是指心脏重量增加，心室腔扩大，室壁稍厚，而室壁厚度与室腔直径的比值等于或小于正常，多由心脏长期容量负荷过度，使心室舒张末容量增加，室壁应力增加，肌节呈串联性增生所致。向心性肥大是指心脏重量增加，室壁增厚，心腔容积稍大或正常，而室壁厚度与室腔直径之比大于正常，多由心脏长期压力负荷过度，使收缩期室壁应力增加，肌节呈并联性增生所致。 (2) 代偿意义：在心肌肥大的早期，由于心肌细胞肥厚性生长和非心肌细胞增生性生长多呈比例均质性变化，显示心脏适应性肥大，具有代偿意义；在心肌肥大晚期，两者出现不呈比例非均质性生长，显示心脏非适应性肥大或病理性肥大，心脏由代偿转为失代偿，以至心力衰竭。 心脏代偿的主要表现：心脏泵血功能加强：由于心肌总量增加，心肌的总收缩力加强，心脏的泵血功能加强；心肌的耗氧量降低：依据 Laplace 定律， S pr/2h （ s 室壁应力、 p 压力、 r 心室半径、 h 室壁厚度），心肌肥大，室壁厚度增加，可降低室壁张力而减少心肌的耗氧量；由于 -MHC 向 -MHC 转化，能量利用率提高。 2 细胞表型的改变 表型（ phenotype ）改变即由于所合成蛋白质种类的变化所导致的心肌细胞“质”的改变，主要是通过心肌蛋白质同工型家族转换实现的。 例如：在肥厚性心肌刺激因子所引起的心肌肥大中，通常只在胚胎期表达的基因（ -MHC ）重新表达并合成胚胎期蛋白质；而另一些基因（ -MHC ）表达受到限制，从而发生同工型转换而使细胞表型发生改变。除上述同工型转换属于正常基因表达外，心肌在分子水平上的改建，还可能与基因过度表达、缺失、突变等因素有关。 3 心肌间质网络重建 在循环和局部的肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统（ renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS ）、去甲肾上腺素、细胞因子、机械牵张等作用下，使非心肌细胞增殖，尤其是成纤维细胞：改建早期，型胶原常明显增多，这对心力衰竭尤其是心肌肥大早期的代偿具有重要意义。改建后期，常以型胶原为主，由于它的伸展性和回缩性较小，所以，它的增多使心肌的僵硬度增加而影响心室的舒张功能。 二、神经 - 内分泌系统的代偿性激活 交感 - 肾上腺髓质系统被激活 （二）、肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统激活 心房肽的作用 抗利尿激素的作用 三、心脏以外的代偿 心力衰竭时，除上述心脏本身及神经 - 体液代偿机制外，为适应心力衰竭时血液动力学的变化，机体还通过以下环节进行代偿和适应性变化。 （一）血容量增加 （二）全身血流重分布 氧和血红蛋白解离曲线右移 骨髓造血功能加强 第四节 心力衰竭的发生机制 心力衰竭的发病机制较为复杂，目前尚未完全阐明，无论是不同原因引起的心力衰竭，还是心力衰竭的不同发展阶段，其基本机制是心脏收缩和 / 或舒张功能障碍，导致心脏的射血不能满足机体的需要，其发生机制如下： 心肌收缩性减弱 原发或继发的心肌收缩性（ myocardial contractility ）下降，是绝大多数心力衰竭发生的基础，其直接后果是心输出量减少。引起心肌收缩性减弱的发生机制： （一）、心肌细胞数量减少 心肌收缩性下降与心肌细胞数量减少及心肌细胞功能密切相关，心肌细胞数量减少主要见于两种形式即：心肌细胞坏死（ necrosis ）和心肌细胞凋亡。 1 心肌细胞坏死 心肌细胞坏死的原因很多，主要见于： 缺血、缺氧：可见于急性心肌梗塞、心脏负荷增加、心肌肥大及心肌间质网络重建、休克、心率加快等引起心肌缺血、缺氧和心肌耗氧量增加。 生物性因素：如病毒、细菌及其毒素所致心肌炎，可导致心肌细胞坏死。 体液因子：如 Ang 、高浓度 NE 可直接通过毒性作用导致心肌细胞坏死， TNF- 也可导致心肌细胞坏死。 当心肌细胞坏死后，利用电镜和组织化学方法可发现心肌细胞线粒体肿胀，嵴断裂和氧化磷酸化酶的活性下降，在坏死灶周围出现中性粒细胞和巨噬细胞的浸润。坏死细胞由于溶酶体破裂，大量溶酶，特别是蛋白水解酶释放引起细胞自溶，心肌功能严重受损。 2 心肌细胞凋亡 在心力衰竭发生、发展中出现的许多病理因素如：氧化应激、心脏负荷增加、细胞因子、缺血缺氧、神经 - 内分泌失调等都可诱导心肌细胞凋亡。对来自心力衰竭病人心肌标本的研究也证实，心肌凋亡指数（ apoptosis index ）高达 35.5% ，（发生凋亡的细胞核数 / 每 100 个细胞核），而对照仅为 0.2%0.4% 。 心力衰竭引起心肌细胞凋亡的因素有： (1) 氧化应激：在心力衰竭发生、发展过程中，由于氧自由基生成过多和 / 或抗氧化能力下降导致氧化应激的发生，引起心肌细胞凋亡。 (2) 细胞因子：细胞因子产生增多，如 TNF- 、 IL-6 干扰素等，其中最重要的是 TNF- ， TNF- 负性肌力作用可通过自由基的生成来诱导心肌细胞的凋亡。 (3) 线粒体功能异常：心力衰竭时由于缺氧，能量代谢紊乱，线粒体跨膜电位下降，线粒体膜通透性增大，细胞凋亡启动因子如：细胞色素 C 、凋亡蛋白酶激活因子和凋亡诱导因子等从线粒体内释放出来引起细胞凋亡。 （二）、心肌能量代谢障碍 心肌能量代谢过程包括能量生成、储存和利用三个阶段，以上任何一个环节发生障碍，都可影响心肌的收缩性，而以能量生成和利用障碍最为重要。 1 能量生成障碍 缺血、缺氧、贫血可引起有氧氧化障碍而使 ATP 生成减少， VitB 1 缺乏导致丙酮酸氧化脱羧障碍，不能使乙酰辅酶 A 进入三羧酸循环，使 ATP 生成减少。此外，在心肌肥大过程中，一方面由于心肌毛细血管与心肌纤维间的血氧弥散距离增大，导致供氧障碍，另一方面线粒体所占肥大心肌细胞比例下降，能量产生减少。在分子水平上，心肌改建过程中出现的磷酸肌酸激酶（ creatine phosphate kinase, CPK ）同工型转换及胎儿型 CPK 增多，导致氧化磷酸化受限， ATP 生成减少。 2 能量利用障碍 肌球蛋白头部 ATP 酶的活性是决定心肌收缩速率的内在因素，而 ATP 必须经过该酶的水解方可向心肌收缩供能。心肌在由肥大转向失代偿过程中，