冻干粉针剂生产核心区域工程系统集成的主要内容.doc

冻干粉针剂生产核心区域工程系统集成的主要内容撰稿人：钱应璞发布时间：2010年1月10日阅读次数：1863 核心区域工程系统集成主要围绕冻干制剂的关键工艺冻干工艺展开，主要的工程集成项目处于1万级无菌操作区域和1万级非无菌辅助支持区域，下面围绕冻干粉针剂生产中转移工程集成主要涉及的工艺胶塞与设备、洁净环境（HVAC）和工艺用水等方面内容讨论：1制药工艺系统1.1冷冻干燥系统 该系统由冻干机和与之配套的进出料设备组成。通常，冻干机的数量和自动进出料装置按2：1、3：1和4：1的方式配置，即采用24台冻干机配置12套自动进出料装置。参与工程集成的冻干机必须具有在线清洗(CIP)和在线灭菌(SIP)的基本配置，冻干机的导热隔板要能够自动升降定位，方便自动进卸料。1.2药液灌装封口系统 药液灌装封口系统由灌装半加胶塞机、轧盖机等工艺设备组成，这个系统工程集成关注的重点内容有三个。 (1)药液的灌装管路系统和装量，药液从药液储罐用氮气或药液泵压到药液缓冲罐。灌装泵从药液缓冲罐取药液，按照批生产指令规定产品规格将药液灌入无菌西林瓶中。药液缓冲罐带自动液位调节装置控制其中的液量。其灌装的精度反映冻干药品的剂量准确性。在灌装前，对灌装机药液接触部分进行在线清洗（CIP），CIP使用0.4CIP100清洗液，纯化水，WFI。然后进行在线灭菌（SIP），使用纯蒸汽对灌装机从缓冲罐到灌装头进行湿热灭菌。SIP时，灌装缓冲罐上游过滤器也进行灭菌，灭菌后通入无菌压缩空气，使整个系统保持正压密封状态，并在验证的时间内使用。 (2)药液灌装前后及灌装过程中，药液及无菌内包装材料的洁净（无菌）保护，灌装机从西林瓶进口到加塞后西林瓶出口都在Active RABS里。图1为灌装过程单向洁净空气流保护及其在线监控。 在灌装过程中对A/B级区进行在线且连续的环境检测。在Active RABS中通常设置3个在线微粒和3个微生物取样点。灌装量的检测可采用手动装量检测或自动检测。 (3)轧盖后的半成品通过检漏测试设备逐瓶检测其内包装组合系统的完整性(密封性)，剔出密封缺陷半成品，它确定药品保存期（药品的有效期）的可靠性。1.3药物称量与配制过滤系统 该系统由药物的主药（活性成分）与赋形剂（辅助成分）的配伍称量与药液的配制工艺组成，系统集成关注的主要内容是称量的方式与称量精度，配制罐的配置方式和除菌过滤后药液的输送和无菌控制。通常，配制液的定量采用称重方式，管道系统始终处于正压密封状态。 药液的过滤通常由两个0.22m的亲水性除菌过滤器完成。过滤器安装在316L不锈钢的过滤器内。一个0.22m的亲水性除菌过滤器安装在灌装机的缓冲罐上。另一个0.22m的亲水性除菌过滤器安装在无菌药液储罐前端。除菌过滤器与无菌药液储罐和灌装缓冲罐同时进行SIP。SIP结束后，对过滤器进行使用前在线完整性测试。完整性测试前用注射用水对过滤器进行冲洗，其目的为湿润过滤器滤芯和冲洗掉过滤器可能带的可溶性杂质。1.4无菌区域内使用的胶塞、西林瓶及器械的供给系统 这个系统的集成中，要求彻底解决目前胶塞灭菌后与灌装机加胶塞间的污染问题，通过集成技术解决无菌操作区域器械和无菌内包装材料转移过程的无菌保证问题。后图核心区域工程集成胶塞输送的二种方式。 (1)使用胶塞清洗灭菌干燥一体机处理胶塞，通过带RTP接口的专用无菌胶塞容器（罐）将胶塞机内胶塞无菌转移至灌装机的Active RABS旁，用提升机将胶塞容器提升至Active RABS接口高度，将胶塞容器旋转180通过RTP接口与Active RABS上胶塞振荡斗连接，将胶塞加入灌装机的胶塞振荡斗中，胶塞的无菌转移过程如图2。 (2)胶塞清洗和灭菌分离的方法，即胶塞清洗后使用蒸汽呼吸袋包装，然后在蒸汽灭菌机内灭菌。灭菌后胶塞运输至灌装机旁，在RABS胶塞缓冲区内去外包装后进入Active RABS。在Active RABS内用手套开内包装，之后加到胶塞桶内。Active RABS胶塞缓冲区内自带A级层流区域，如图3。1.5核心区域使用的器械清洗与灭菌准备 核心区域内使用的所有直接或间接接触药液的容器具均采用CIP或器具清洗机清洗，以避免难以验证的手动清洗。 小型容器和瓶及其他生产用具，通过无菌气闸从无菌区域转运到设置于1万级非无菌区域内的器具清洗间，先经过初步手工清洗后，放入专门设置的器具清洗机内按程序清洗。然后进行装配，再放入湿热灭菌机灭菌。由于器具和罐通过清洗即可达到除热源的目的，在湿热灭菌前，无需再进行干热灭菌。工程集成中采用清洗机的清洗结构应根据所需清洗的物品设计，此为冻干制造中应重点考虑的工程集成内容。 所有器具在湿热前都必须使用蒸汽和环氧乙烷两用灭菌包装材料包装，对需要传入Active RABS使用的器具进行双层灭菌呼吸袋材料包装，器具包装好后使用无菌袋封口机封口处理。2 HVAC系统 核心区域无菌（洁净）状态形成与保持的关键依赖于良好的HVAC系统控制。由于核心区域的无菌要求，往往需要对区域内的空间进行必要的清洁消毒处理。因此，该区域内HVAC系统设计中的考虑远比普通的净化系统复杂，这也是系统集成的必要性和优势所在。 通常，在冻干粉针剂核心区域工程集成中，为生产线配置35套HVAC系统，分别满足制造系统无菌与非无菌的要求、称量活性粉末的控制要求、轧盖过程产生铝削的控制要求及特殊工艺设备产生的热湿负荷控制的要求。当然，在核心区域工程集成中，在满足工艺环境的有效控制的前提下，也应尽量考虑投资与运行成本的节约。图4为一个典型核心区域带消毒排风的HVAC系统流程示意图。 目前，国内HVAC系统与国际水平差距较大，主要体现在对洁净室内各空气参数没有有效的控制与管理，这主要是由于企业通常认为空气参数不直接体现在产品的质量指标上，也不会直接面临市场反映。因此，这也成为核心区域工程集成的重要注意方向。3工艺用水系统 冻干粉针剂生产核心区域内很少使用工艺用水，工程集成中工艺用水主要在配料和内包装材料和器械清洗中使用，与HVAC系统不同，目前国内工艺用水系统的水平与国际要求相去不远，工程集成中主要考虑注射用水（WFI）的制备、贮存、分配及微生物与细菌内毒素的去除和控制。图5为典型的冻干生产用注射用水（WFI）系统贮存和分配流程图。 流程图简要说明：(1)各用水点独立降温运行，回水升温至70的系统。该系统在满足标准的情况下，各用水点温度可根据工艺要求各不相同；(2)使用点冷却器要求具有防止污染的双端板结构，冷却水使用7空调冷冻水。4核心区域制药工程集成中对个制药工程项目的自动控制要求 核心区域工程集成中自动控制系统是工程集成成败的关键。通常，在核心区域制药工程集成中要使用自动控制集成技术将所有影响产品质量的各种参数集中在一起显示和控制，并将关键工艺参数不可更改地记录在产品的批生产记录中。 核心区域工程集成需要将下列工程项目的自动控制系统再次综合集中在一起控制和数据的集中检测采集。 (1)原辅料的称量数据的检测、复核、采集、记录和自动控制； (2)药液的配制与含量、pH、温度、与溶液重量比重等关键工艺参数的检测、采集、记录和自动控制； (3)药液的过滤工艺和过滤器系统的完整性测试参数、流量等关键工艺参数的检测、采集、记录和自动控制； (4)配制过滤使用的关键设备和管道在线清洗（CIP）和在线灭菌（SIP）的关键参数的检测、采集、记录和自动控制； (5)灌装系统装量精度与偏差风险分析，通过自动控制系统完成并记录； (6)自动进料装置的装卸料和运行参数自的检测、采集、记录和自动控制； (7)冻干机干燥工艺中各阶段关键参数的检测、采集、记录和自动控制； (8)半成品轧盖、产品泄漏（密封性）检测、采集、记录和自动控制； (9)洁净室环境参数（温度、相对湿度、空气差压、洁净度、空气流动方向、高效过滤器效率和泄漏、浮游菌、沉降菌）检测、采集、记录和自动控制； (10)HVAC系统参数（送风量、回风量、新风量、排风量、冷冻水温度与流量、冷却水温度与流量、蒸汽压力和温度流量、送风干湿球温度、阀门的开启与关闭状态等）的检测、采集、记录与自动控制； (11)工艺用水制备、贮存、分配与微生物控制关键参数（产水量、水温、水压、管道内流量与流速、阀门的开启状态等）的检测、采集、记录和自动控制。