基因检测与叶酸吸收

基因与优孕 当年的美国电影 侏罗纪公园 让所有人对 基因 的神奇产生了深刻的印象 回到现实中 神秘的基因科技除了在电影里制造恐龙 具体对我们的生活有些 什么帮助呢 目前 这项前沿科技已经正式应用于临床 为寻常百姓提供个人 基因检测服务 找到身体治病内因 以便针对性 方向性的改善外因 避免重 大疾病的发生 近年来 不育不孕与新生儿出生缺陷发生率呈逐年上升趋势 引起了医疗及政 府相关部门的高度重视 中国疾病预防控制中心妇幼保健中心于 2007 年先后三 次向全国妇幼保健院发出关于开展 妇幼保健遗传检测服务项目 的函 特别 强调 随着人类基因组计划和国际人类基因组单体型图计划的完成 在发达 国家基因检测技术也逐渐成为健康医疗体系中的一部分 并已证明能有效降低 个人患病风险 同时节约医疗开支 同时指出 为了提升妇幼保健服务的 技术含量 将最新的预防检测技术及时应用于妇幼保健服务 首期推出了以 孕期叶酸需求遗传检测 为代表的 15 项 妇幼保健遗传检测服务项目 卫 生部于 2009 年 6 月发出了关于 增补叶酸预防神经管缺陷项目管理方案 的通 知 进一步加大了预防新生儿出生缺陷宣传和管理力度 对各级卫生部门提出 了具体要求 叶酸缺乏是导致新生儿出生缺陷的主要原因 导致机体缺乏叶酸有两个方面的原因 一是叶酸摄入量不足 二是由于遗传 基因 缺陷导致机体对叶酸的利用能力低下 叶酸代谢通路障碍 科学研究证明 通过基因检测技术手段 对人体 MTHFR 基因及 MTRR 基因做检测 可以及早发现不同个体对叶酸的吸收利用水平 从而筛查出容易引起叶酸缺乏 的高危人群 实现个性化增补叶酸 因人而异地确切给出叶酸补充计划和补充 量 从而增强叶酸补充依从性 同时加强产前检查 以降低新生儿出生缺陷 风险 而现实生活中 有超过 50 的女性是在无意中受孕的 当知道受孕后 增补叶 酸的关键期往往已滞后了 2 3 个月 不利于胎儿神经管缺陷的有效预防 从另 一方面 叶酸增补不应仅仅局限在女性 男性补充叶酸有着同等重要的意义 科学研究证明 男性体内缺乏叶酸 会导致精子质量降低 精液中精子携带的 染色体数量异常 引起新生儿出生缺陷 机体叶酸水平低下 也是引起不育不 孕 自发性流产的重要原因之一 因此 新婚夫妇准备怀孕前 至少应该做一 项 孕期叶酸需求 女性 及 高同型半胱氨酸血症 男性 的基因检测 这样更有利于优孕 胎儿神经管缺陷主要表现为无脑儿 脑膨出 脑脊髓膜膨出 隐性脊柱裂 唇裂及腭裂等 附 叶酸代谢能力 孕期叶酸需求 高同型半胱氨酸血症 遗传检测项目简介 一 项目概述及背景 中国是世界上出生缺陷的高发国家之一 每年的出生缺陷儿数量约占全世界的 中国政府批准 从 2005 年开始 每年 9 月 12 日是我国 预防出生缺 陷日 据中国疾病预防控制中心统计资料显示 我国是新生儿出生缺陷的高 发国家 每年有 80 万 120 万名出生缺陷儿 平均每 30 秒就有一名缺陷儿出 生 其中 除 20 30 患儿经早期诊断和治疗可以获得较好生活质量外 30 40 患儿在出生后死亡 约 40 将成为终身残疾 这意味着每年将有 40 万 家庭被卷入终生痛苦的漩涡中 资料显示 四川省每年约有超过 4 万名的出生缺陷患儿 并呈逐年增长趋势 国家计生委副主任江帆说 我国每年出生缺陷患儿的治疗费用高达数百亿元 维持最基本生活费用高达数百亿元 给国家造成的间接费用约数千亿元 更 为引人关注的是 尽管国家花费巨大投入积极采取预防措施 但近年来全国出 生缺陷率有增无减 上升趋势十分明显 中国优生科学协会副会长 北京大学人口研究所所长郑晓瑛介绍 我国常见的 出生缺陷有神经管畸形 先天性心脏病 唇腭裂 尿道下裂等 出生缺陷的发 生原因十分复杂 有些还不为人类所认识 但主要是遗传因素 环境因素或二 者的共同作用 郑晓瑛进一步指出 我国是全球神经管畸形高发国家 最常 见的就是脊柱裂儿和无脑儿 原因是母体叶酸缺乏 中国育龄妇女体内叶酸缺 乏较普遍 每 3 个育龄妇女就有一人缺乏叶酸 叶酸属 B 族维生素 是合成核酸所必须的元素 是细胞生长和组织修复所必 需的物质 更是胚胎发育过程中不可缺少的营养素 近年来大量研究已经证实 叶酸缺乏是导致出生缺陷的主要原因 叶酸的临床功能除了预防胎儿神经管缺 陷外 还能降低孕妇妊娠高血压 自发性流产和胎儿宫内发育迟缓 早产以及 新生儿低出生体重等发病率 科学研究发现 叶酸利用能力受遗传结构 基因 影响 如果与叶酸代谢相关 的酶活性偏低 即相关基因功能异常 这一人群如按常量 400 微克 天 补 充叶酸 机体叶酸水平也会不足 遗传体质的差异导致了机体对叶酸利用能力 的差异 因此 叶酸增补应因人而异 增补过多或过少都不利于胎儿健康和孕 妇健康 随着生命科学技术的发展 叶酸利用能力基因检测与风险评估于 2008 年即已被中国疾病预防控制中心妇幼保健中心列为临床应用指南 参见 妇幼 保健医疗临床遗传检测项目资料汇编 第六卷临床应用指南之二十一 叶酸利 用能力 这一崭新的生命科学技术成果近两年来已在国内部分妇幼保健院 四川省内如德阳市妇幼保健院 取得较大成效 为个体化 差异化 增补叶 酸 预防新生儿出生缺陷提供了更高水平的科学手段和临床依据 但是 在妇幼保健院的应用中发现一个普遍存在的问题 即 50 以上的孕妇是 在无意中怀孕的 增补叶酸的时间往往滞后至少 2 3 个月 怀孕前三个月即应 开始增补叶酸 错过了补充叶酸的关键时期 不利于预防胎儿神经管缺陷 因此 应该提倡叶酸增补从新婚开始 在发达国家 新婚期即开始了叶酸的增 补 男性增补叶酸对优生有着同等重要的意义 科学研究进一步表明 叶酸摄入不 足 男性机体叶酸水平偏低 主要会导致两方面的不良后果 一是精子密度低 活性下降 勃起功能减弱 二是精液中携带的染色体数量异常 过多或过少 即精子中出现 非整倍体 引起唐氏综合症或流产 综上所述 通过最先进的科学手段检测每对新婚夫妇对叶酸的利用能力 不仅 可以实现个性化增补叶酸 还可以增强新婚夫妇增补叶酸的意识和依从性 从 而更有效地降低新生儿出生缺陷风险 二 研究成果介绍 科学研究证实并且机理研究清楚的与甲基类维生素 叶酸及维生素 B12 代谢 密切相关的基因是 MTHFR 和 MTRR 5 10 亚甲基四氢叶酸还原酶 MTHFR 甲 硫氨酸合成酶还原酶 MTRR 等基因变异引起的相应的酶活性降低可阻抑同型 半胱氨酸转化为甲硫氨酸 导致低叶酸血症和高同型半胱氨酸血症 从而增加 新生儿出生缺陷风险或自发性流产等风险 1 MTHFR 基因 1 1 基因简介 MTHFR 全称 5 10 methylenetetrahydrofolate reductase 5 10 亚甲基四氢叶 酸还原酶 位于一号染色体 lp36 3 位置 MTHFE 全长 19 3kb mRNA 全长 7105bp 共有外显子 12 个 编码共有 657 个氨基酸编码子的蛋白 1 2 基因分子生物学功能 亚甲基四氢叶酸还原酶催化 5 10 亚甲基四氢叶酸转换成 5 甲基四氢叶酸盐 使之能为同型半胱氨酸提供甲基甲硫氨酸 该酶是人体叶酸代谢中的一个十分 重要的酶 1 3 基因与疾病 叶酸及其代谢中间产物在机体生理生化反应中具有重要作用 一旦机体发生叶 酸缺陷或者叶酸代谢酶的缺陷 就会导致细胞周期不正常 DNA 蛋白质甲基化 反应异常 DNA 碱基无法正常合成等多种生化反应异常 从而直接或间接地导 致新生儿或胎儿神经管缺陷以及成年人的癌症 心血管疾病的发生 1 4 基因多态性位点 rs1801131 1 4 1 概述 rs1801131 是位于第一号染色体 MTHFR 基因第八个外显子上第 1298 1337 核 苷酸的一个 A C 多态 引起 MTHFR 基因编码的蛋白质第 429 个氨基酸由 Glu 变 为 Ala 在世界人群中的该多态的频率分布 A 占 77 C 占 23 中国人群中 的分布 A 占 81 C 为 19 1 4 2 功能 研究发现 rs1801131 位点的多态性是影响该酶的活性的一个重要因素 携带 MTHFR 1298C 等基因的酶活性为野生型的 68 左右 因而阻碍了叶酸代谢 引起 一系列疾病发病风险增加 rs1801133 1 4 3 概述 rs1801133 是位于第一号染色体 MTHFR 基因第五个外显子上的 716 677 位 mRNA 上一个 C T 多态 引起 MTHFR 基因编码的蛋白质第 222 个氨基酸由 Ala A 变为 Val V 在世界人群中的该多态的频率分布 A 占 78 T 占 22 中国人群中的分布 A 占 67 C 为 34 1 4 4 功能 研究发现 MTHFR 677 位点的多态性是影响该酶活性的一个重要因素 导致酶 活性和热稳定性下降 若以个体携带 677CC 基因型时其 MTHFR 活性为 100 携 带 CT 基因型的活性则为 CC 的 71 基因型为 TT 型的只有 34 2 MTRR 基因 2 1 基因简介 MTRR 全称 5 methyltetrahydrofolate homocysteine methyltransferase reductase 编码甲硫氨酸合成酶还原酶 位于 5p15 3 p15 2 MTRR 基因全长 32021 kb mRNA 全长 3274bp 共有 15 个外显子 编码具有 726 个氨基酸的蛋 白质 2 2 基因分子生物学功能 甲硫氨酸是蛋白质合成和一碳代谢的必须氨基酸 它的合成是由甲硫氨酸合酶 MTR 编码 催化的 而甲硫氨酸合酶因为辅助因子维生素 B12 被氧化而最终 失活 MTRR 编码的甲硫氨酸合成酶还原酶能够通过还原型甲基化作用重新生成 具有功能活性的甲硫氨酸合酶 甲硫氨酸合成酶还原酶是具有电子转移作用的铁氧化还原蛋白 NADP 还原 酶 ferredoxin NADP reductase FNR 家族成员 MTRR 突变是造成叶酸 甲基维生素缺乏症的主要病因 主要突变型有 122M A66G S175L 其它一些片段插入缺失和点突变 其中 A66G 是最主要和研究最多的突 变 2 3 基因与疾病 MTRR 突变是造成叶酸 甲基维生素缺乏症的主要病因 也是同型半胱氨酸 叶 酸代谢异常的主要原因之一 而同型半胱氨酸 叶酸代谢与许多疾病 Down 综 合症 先天愚型 神经管疾病 心血管疾病等 相关 因此 MTRR 突变被认为是 这些疾病的高风险因素 2 4 基因多态性位点 2 4 1 概述 rs1801394 是位于 5p15 3 p15 2 之间的 MTRR 基因第 2 个外显子处的一个 A G 多态 引起 MTRR 基因编码的蛋白第 22 个氨基酸由 Ile 变为 Met Ile22Met 在 dbSNP 数据库中 世界人群中的该多态的频率分布为 A 占 57 4 G 占 42 6 左 右 在中国人群中该多态的频率分布为 A 占 76 G 占 24 左右 2 4 2 功能 rs1801394 位点是 MTRR 上的主要突变 引起甲基维生素缺乏症 并经常用来研 究与脊柱裂 Down 综合症 神经管缺陷 白血病等疾病的关系 3 叶酸利用能力遗传检测项目涉及的基因及位点 叶酸利用能力遗传 基因 检测是生命科学研究成果的转化应用 叶酸利用能 力遗传检测项目涉及的基因及位点如下表所示 基因 位点 基因型 基因型在中国人群中分别所占比例 MTHFRC677T CC 正常 CT 正常 TT 风险 22 50 28 MTHFRA1298CAA 正常 AC 正常 CC 风险 66 31 4 MTRR A66G AA 正常 AG 风险 GG 风险 58 36 6 4 风险分级 零级 一级 二级 三级 四级 五级 六级 七级 未发现风险 低度风险 中度风险 高度风险 风险分级 依据各基因 位点 功能 纯和 杂合及其出现频率 综上所述 对 MTHFR 基因 MTRR 基因及其相关位点的检测 可以直接发现被检 测者叶酸代谢方面的遗传缺陷 即叶酸的利用能力 从而根据风险高低 相 关代谢酶的活性程度 建议更准确的补充剂量 如由中国疾病预防控制中心妇 幼保健中心组织的孕期叶酸利用能力检测所提供的增补参考量 检测结果 孕前 3 个月 孕早期 0 12 周 孕中 后期 13 40 周 未发现风险 400 微克 天 400 微克 天 注意食物补充 可不需要额外增补 低度风险 400 微克 天 400 微克 天 400 微克 天 中度风险 400 微克 天 800 微克 天 400 微克 天 高度风险 800 微克 天 800 微克 天 400 微克 天 男性叶酸增补方法及注意事项 未发现风险 低度风险 中度风险 高度风险 要孩子前 3 个月 即应注意叶酸的 膳食补充即可 要孩子前 3 个月加强膳 食叶酸补充或增补叶酸 400 微克 天 要孩子前 3 6 个月加强 膳食叶酸补充并增补叶 酸 600 微克 天 要孩子前 6 个月加强膳 食叶酸补充并增补叶酸 800 微克 天 1 计划怀孕前 6 个月远离烟酒 膳食营养平衡 注意适当补锌 维生素 B12 等 注意事项 2 注意生活规律 确保每日有效睡眠 7 8 小时 适度增加体育锻炼 3 叶酸是人体一生不可缺少的营养素 须终身注意补充 降低心脑血管病 肿瘤等发 病风险 特别提示 对叶酸的增补剂量并非越多越好 大量研究发现 过量补充叶酸会 导致以下不良后果 1 导致体内锌缺乏 锌是多种酶的活化剂 因此 孕母过量补充会导致胎儿生 长缓慢 出生体重过低 男性过量补充反而会导致男性精子活性降低 2 掩盖维生素 B12 缺乏 3 增加结肠腺瘤病变风险 4 增加女性日后乳腺癌风险