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宫缩抑制科学管理 早产的定义 目前我国的早产定义 自末次月经第一日开始计算 妊娠满28周至不足37周间分娩者国外有学者认为早产定义上限提早到孕20周 孕24周 乐杰等 第7版 妇产科学 第86 87页 早产的定义 妊娠满28周至不足37周间分娩称早产自发性早产未足月分娩未足月胎膜早破治疗性早产妊娠并发症或合并症需要提前终止妊娠者 即医源性早产WHO定义早产 妊娠大于20周至37周分娩20 27周末 超早早产 veryextremepretermlabor 28 31周末 早早产 extremepretermlabor 32 33周末 轻微早产 mildpretermlabor 34 36周末 近足月早产 neartermlabor 乐杰等 第7版 妇产科学 第86 87页 早产的发病率 美国 2001年 12 1 24 37wks 法国 1998年 5 3 单胎 47 8 双胎 中国早产 5 15 28 37wks 1先兆早产 28 3早产率上升的原因主要是多胎妊娠的增加 医源性早产 对产科并发症干预的增加 及超声准确估计胎龄等 3曾蔚越等 早产危险因素评分对先兆早产的临床预测 华西医大学报 2002 33 4 658 660 早产的转归 早产儿死亡占围产儿死亡的75 存活早产儿中有1 4以上遗留神经系统后遗症1 尤其 28周或 1500g并发症发生率增高妊娠24周之前对产科医生和儿科医生是困难时期 此期分娩的新生儿存活率极低 对于早产新生儿 孕龄较体重的意义更为重要232周后肺表面活性物质开始增加 所以32周前早产儿的NRDS发生率较高 早产儿肺发育不良高达25 100 1李小毛等 早产治疗的进展 实用妇产科杂志 2002 18 4 207 92杨孜等 早期早产的研究进展 实用妇产科杂志 2005 21 11 652 4 早产的危险因素 病史既往流产 早产史孕妇的年龄低社会经济状况不良生活习惯 吸烟 10支 日子宫异常 畸形 肌瘤 子宫颈机能不全外伤 妊娠过程孕妇感染 绒毛膜羊膜炎菌尿症肾盂肾炎生殖道 细菌性阴道病 支原体 衣原体 VVC 滴虫等 肺炎胎膜早破子宫张力过大双胎妊娠 羊水过多医源性 妊娠并发症及合并症 早产诊断 1997年美国儿科学会和ACOG提出诊断20 37wks早产的标准 宫缩 4次 20分钟或8次 60分钟 伴宫颈变化 宫口开大 1cm 宫颈消失 80 治疗的目的与原则 目的 延长孕期 促胎肺成熟 改善新生儿预后原则 抑制宫缩卧床休息病因治疗和支持疗法促胎肺成熟抗生素应用 宫缩抑制剂的选择 2肾上腺素能受体激动剂硫酸镁钙离子通道阻滞剂前列腺素合成酶抑制剂催产素受体拮抗剂 硫酸镁用于阻止早产疗效不确定1 2受体激动剂利托君 安宝 被许多国家和地区列为治疗早产的一线药物 效果显著2 1 李小毛等 宫缩抑制剂利托君治疗早产的Meta分析 循证医学 2002 2 3 141 1452 DavidA Grimes MD MagnesiumSulfateTocolysis TimetoQuit Obstetrics108 4 986 989 安宝与硫酸镁的比较 适应症 硫酸镁抗惊厥 抗高血压药物 安宝预防妊娠20周后的早产 先兆早产FDA和SFDA批准的应用于抗早产的宫缩抑制剂 药代动力学特点 硫酸镁分布并作用于全身平滑肌 安宝选择性作用于子宫平滑肌 2受体半衰期1 7 2 6h 抑制宫缩需要冲击量抑制宫缩起效慢抑制宫缩作用弱全身扩血管副反应大 可以低剂量起始静点抑制宫缩起效快抑制宫缩作用强 药理学特点 硫酸镁血镁浓度2 1 2 9mmol L抑制宫缩5mmol L抑制呼吸心率失常12mmol L抑制心跳安宝对心肌 1受体有部分激动作用 治疗窗与中毒窗很接近 可作为起效的标志 硫酸镁抑制宫缩的有效性分析 硫酸镁是全身分布 其药代动力学决定了其抑制宫缩显效慢 作用温和药物在靶器官 子宫达到一定的浓度才可发挥作用 达到有效浓度需要一定的时间 硫酸镁抑制宫缩的有效性分析 国外冲击量4 6g 维持量2 6g h国内冲击量 4g 维持量1 2g h国内不用大剂量用的原因 中国人的耐受性 硫酸镁全身副反应较多发生 患者感觉难受 包括剧烈头疼等血管扩张作用 有的患者低剂量就不能耐受国内不常规监测血镁浓度患者镁中毒的个体差异大 也与肾脏排泄功能相关 不可预知 安宝的有效性 安宝防止极低体重早产儿 VLBW 级脑室出血 IVH 较硫酸镁更有效 试验目的 研究在VLBW中 IVH发生与宫缩抑制剂之间的关系 试验方法 以色列国家VLBW早产儿数据库中 对263例应用安宝 利托君 的病例与341例应用硫酸镁的病例进行分析 P 0 01 Weintraub Effectofmaternaltocolysisontheincidenceofsevereperiventricular intraventricularhaemorrhageinverylowbirthweightinfants ArchDisChildFetalNeonatalEd2001 85 F13 F17 安宝较硫酸镁具有明确的疗效 安宝与安慰剂相比 延长孕龄较硫酸镁具统计学差异 1966年 2003年中 选定14个RCT研究的统计学分析结果 分析结论 硫酸镁与安慰剂相比 延长孕龄不具有统计学差异 TanTC Tocolytictreatmentforthemanagementofpretermlabour asystematicreview SingaporeMedJ2006 47 5 361 366 安宝较硫酸镁显效快 作用强 安宝较硫酸镁显效快 安宝较硫酸镁延长孕周长 P 0 001P 0 005 P 0 005P 0 01 李小毛等 宫缩抑制剂利托君治疗早产的Meta分析 循证医学 2002 2 3 141 145朱宝馀等 羟苄羟麻黄碱治疗早产的临床观察 中华妇产科杂志 1996 31 12 721 723 安宝较硫酸镁显效快 作用强 安宝较硫酸镁降低24小时内分娩率 安宝较硫酸镁降低7天内分娩率 李小毛等 宫缩抑制剂利托君治疗早产的Meta分析 循证医学 2002 2 3 141 145TanTC Tocolytictreatmentforthemanagementofpretermlabour asystematicreview SingaporeMedJ2006 47 5 361 366朱宝馀等 羟苄羟麻黄碱治疗早产的临床观察 中华妇产科杂志 1996 31 12 721 723 P 0 001OR 95 CI 为4 0 2 0 7 9 临床安全性试验证实 安宝组的心血管反应 没有病例因心血管反应终止治疗没有发生肺水肿 心衰等严重并发症 朱宝馀等 羟苄羟麻黄碱治疗早产的临床观察 中华妇产科杂志 1996 31 12 721 723 硫酸镁组副反应孕妇常有潮热 胃肠不适 但无硫酸镁中毒病例 胎动减少和 或 胎心率基线变异减少41例 占66 13 2例新生儿出现低钙血症 硫酸镁抑制宫缩的安全性分析 硫酸镁的全身作用 使得副反应明显血管扩张作用 头痛 出汗 发热 面色潮红恶心 呕吐 心悸胎心基线变异减低肺水肿中毒水平会造成呼吸骤停咀嚼肌松弛 膝腱反射消失是早期体征1 5 2 5mmol L可抑制宫缩浓度较高可抑制呼吸 抑制心跳 硫酸镁抑制宫缩的安全性分析 硫酸镁是全身分布 全身扩血管作用镁中毒浓度个体差异大 不可预知常备葡萄糖酸钙拮抗剂严密监测 呼吸 尿量 膝腱反射临床专家观点 镁中毒原因滴速过快剂量过大代谢障碍个体差异 重新考虑硫酸镁在早产防治中的安全性 美国一项对127例曾应用硫酸镁抑制宫缩的早产围产儿进行的研究研究结果 围产儿死亡率在小体重范围内 700 1249g 和大剂量应用硫酸镁 48g 的情况下明显增高 OR 4 7 95 CI1 1 20 0 P 0 035 研究结论 建议重新考虑是否将硫酸镁作为一线药物治疗早产 雷春梅等 硫酸镁在早产中的安全性研究 国外医学妇幼保健分册 2004 15 5 309 重新考虑硫酸镁在早产防治中的安全性 中国循证医学研究证实 安宝抑制宫缩防治早产 较硫酸镁显著降低新生儿死亡率 李小毛等 宫缩抑制剂利托君治疗早产的Meta分析 循证医学 2002 2 3 141 145 重新考虑硫酸镁在早产防治中的安全性 美国的循证医学研究显示 硫酸镁增加新生儿总死亡率应用硫酸镁治疗早产 在有益和有害之间仅存在狭窄的治疗窗 硫酸镁治疗早产 增加新生儿死亡率 RR2 8 95 CI1 2 6 6 硫酸镁作为保胎药效果值得怀疑 并对围产儿存在潜在危害 DavidA Grimes MD MagnesiumSulfateTocolysis TimetoQuit Obstetrics108 4 986 989 安宝 利托君 1972年欧洲上市 1979年经美国FDA批准用于抗早产的药物目前仍是FDA唯一认可的抗早产药物FDA安全等级分级属于B类ACOG和国内抗早产Guideline的推荐用药 安宝概述 全球80多个国家注册 250万以上妇女接受过治疗90年代在大陆上市进入 国家基本药物目录 和 国家基本医保目录 2004 安宝作用机理 高选择性与子宫平滑肌细胞膜 2受体结合 抑制钙的释放 降低细胞内钙离子浓度降低钙离子浓度 直接抑制肌球蛋白 肌动蛋白收缩单位的结合改善胎盘灌注量 安宝药代动力学 注射剂 0 15mg 分 15滴 分 1小时达最高血药浓度32 55ng ml 分布半衰期6 9分钟 消除半衰期1 7 2 6h 90 在24h内经尿排出片剂 单次口服10mg 30 60分钟血药浓度达到最高5 15ng ml 初始半衰期为1 3小时 终末半衰期为12小时 90 在24h内经尿排出 生物利用度约30 安宝的适应证 预防妊娠20周以后的早产 先兆早产安宝也可用于以下临床领域前置胎盘 宫颈环扎术后发生的宫缩 安宝规格 注射剂 50mg 支片剂 10mg 10片 盒 安宝注射剂应用方法 发现宫缩症状立刻开始注射剂 安宝 2支 加入输液500ml 静点起始剂量5滴 min 0 05mg min 15ml h 每10min增加5滴直至宫缩被抑制最大量35滴 min 0 35mg min 105ml h 维持静点到宫缩完全停止后继续维持48 72小时在宫缩抑制的前提下 逐渐减速 安宝片剂维持治疗的应用方法 结束输注前半小时 口服片剂10mg 1片 最初24h内Q2h服用 即12片 日此后10mgQ4 6h 维持7 10天 安宝应用方法 梯形 规范应用方法 安宝应用的临床特点和机制 普遍的心率增快反应在安宝的临床应用过程中 普遍发生产妇心率增快的现象安宝部分作用于心肌平滑肌 1受体目前没有严格区分 2或 1受体的药物 心率增快的意义 心率增快 是安宝起效的标志如果应用安宝后 产妇心率达不到100次 分钟以上 宫缩不能被抑制 受体衰减效应 随着应用时间的推移产妇心率增加的幅度减小 直至趋于平稳产妇感觉难受的程度逐渐减小 耐受 心率增快的特点 产妇在应用安宝后1 2小时左右心率反应可以耐受 心率增快的特点 80 的患者宫缩被抑制的时候 心率在100 120次 分钟 没有病例因心血管反应终止治疗没有发生肺水肿 心衰等严重并发症 朱宝馀等 羟苄羟麻黄碱治疗早产的临床观察 中华妇产科杂志 1996 31 12 721 723 临床处理注意事项 心率增快 监测应用安宝注射剂之前排除无心脏病 高血压 甲亢疾病对于潜在心脏病患者的应用需要谨慎低蛋白血症 贫血等应用之前做心电图 测量心率 血压有条件做持续心电监护应用安宝前4小时做持续心电监护4小时后定期 2 4h 监测心率 血压 脉搏不能做持续心电监护应用安宝前4小时每0 5小时监测心率 血压 脉搏4小时后定期 2 4h 监测心率 血压 脉搏 临床处理注意事项 心血管反应与宫缩抑制可通过调整给药剂量和速度得到平衡控制以可耐受的心血管反应 最小宫缩抑制剂量维持以低剂量开始静点 给患者适应的时间宫缩抑制后适当减小滴速至维持宫缩抑制的最小剂量产妇心率控制在140次 分钟以下一般需要控制在120次 分钟以下 超过120次 分钟可适当减小滴速 临床处理注意事项 心率增快左侧卧位 必要时可吸氧口服片剂最大量不超过12片 天 临床处理注意事项 血糖增高原因 影响肝糖原 肌糖原分解处理及监护应用安宝之前做糖筛查产妇急诊用药前做指血检查 再做血糖筛查必要时可加用胰岛素或停药必要时输注液可用生理盐水稀释液注意避免入液量过多 临床处理注意事项 未控制的糖尿病产妇禁用 非糖尿病患者血糖增高可以不予治疗 停药后24h内可恢复正常应用安宝5天以上 定期查血糖停用安宝两周后复查血糖 临床处理注意事项 糖耐量异常产妇控制饮食 复查血糖严重者加用胰岛素或酌情停药 可控制的糖尿病产妇谨慎应用严密监测血糖 测血糖的频率根据产妇糖尿病状况观察产妇精神状况按照妊娠期糖尿病治疗方案处理 临床处理注意事项 肺水肿 临床容易引发肺水肿的因素水钠储留长期大量补液合并心脏病持续性心动过速 140次 分钟子痫多胎妊娠多种静脉药物与糖皮质激素合用 临床处理注意事项 肺水肿防治记录总入液量 控制液量不超过2000ml 日同时应用糖皮质激素 多胎妊娠等因素时注意减少输液量同时应用其他输液药物时应注意减少输液量必要时应用微泵加强监测产妇体位是否不能平卧 产妇是否胸闷气喘 产妇肺部是否有啰音 是否有泡沫痰 处理 立即停用安宝 应用利尿剂 临床处理注意事项 其他副反应震颤 不用处理胃肠道反应 对症处理 半流食物 少吃多餐 或暂缓进食严重者视情况停药便秘 对症处理 临床处理注意事项 静点安宝一周以上测血钾 每周2次如低血钾则补钾静点安宝超过一个月测肝功能如有损害 进行保肝治疗长期5 10滴 分钟滴速静点 输液量控制在1000ml 天以下防治新生儿低血糖 临床处理注意事项 结束妊娠如可以选择时间结束妊娠 则停止安宝应用24小时后 进行剖宫产如需要即时结束妊娠 建议手术结束之前用宫缩剂 防止产后出血 安宝口服维持治疗的有效性 P 0 05 需要重新注射给药的病例数试验组显著少于对照组开始口服给药至复发宫缩或分娩的间隔时间试验组显著长于对照组 CreasyRK Oralritodrinemaintenanceinthetreatmentofpretermlabor AmJObstetGynecol 1980 137 2 212 219 远期随诊 美国资料随诊20名孕期用安宝母亲的儿童 7 9岁 体格发育 智力发育和未用药组儿童无差异 EvaluationofSeven toNine Year OldChildrenExposedtoRitodrineInUtero Obstetrics1984 64 4 485 488 应用安宝与患者的沟通 在用药前 后向孕妇耐心 细致地讲解安宝治疗必要性 效果及用药过程中会出现的心率增快 提前告诉患者可能会出现心慌 胸闷的情况 这是药物起效的表现应用注射剂告诉患者医生会加强对患者的监护 使患者对该药做到心中有数而配合治疗如果发现心悸 胸闷 气急而不能忍受者 一般经吸氧或左侧卧位后缓解 或以每0 5小时5滴 分钟的速度减小滴速并保证宫缩得到抑制 安宝临床应用优势 FDA唯一批准和ACOG推荐 中华医学会 早产的预防和治疗推荐指南 推荐的预防早产的药物具有明确的作用机理2小时显效 延长孕周减少宫缩复发 降低24小时及7天内分娩率 降低严重IVH发生率较硫酸镁安全 降低围产儿死亡率 宫缩抑制一步到位 控制先兆早产症状有效延后分娩时间 什么是先兆早产 宫缩每次间隔 10分钟宫颈口扩张 2cm 宫颈管消退 75 临床专家认为 先兆早产的阶段应该在出现宫颈宫口的变化之前 孔北华 妇产科学 2005年7月第1版第102页 先兆早产患者发病率 由于先兆早产早期症状前来门诊就诊者 20 28 早产危险因素评分对先兆早产的临床预测 华西医大学报 2002 33 4 658 660 门诊先兆早产临床症状 腹部发紧 由开始每天3 4次逐渐增加 孕妇可用手掌触摸感觉 下腹疼痛和坠胀腰背部酸痛见红 出现少量阴道出血 或血性分泌物少量阴道流水 先兆早产诊断方法 询问病史及症状 孕妇常自觉不规律的腹部发紧临床查体 子宫敏感 医生触诊时贴近腹部即出现子宫收缩辅助检查 必要时进行阴道B超 早产危险因素评分对先兆早产的临床预测 华西医大学报 2002 33 4 658 660 先兆早产的诊断标准 妊娠28 36 6周孕妇出现先兆早产自觉症状每小时宫缩 4次 生理性宫缩除外 早产危险因素评分对先兆早产的临床预测 华西医大学报 2002 33 4 658 660 门诊哪些先兆早产患者易于就诊 低社会经济状况流产史紧张繁重的工作非工薪阶层劳累 32周臀位子宫敏感 先兆早产的主要危险因素 子宫畸形前置胎盘双胎妊娠羊水过多腹部外科手术史发热性疾病孕12周后阴道出血等 早产危险因素评分对先兆早产的临床预测 华西医大学报 2002 33 4 658 660 先兆早产危险因素预测价值 非工薪阶层 P 0 05 低社会经济状况 子宫敏感 紧张繁重的工作以及双胎具有统计学意义 P 0 01 其中子宫敏感占88 7 具有重要的临床意义关注流产 早产史 早产危险因素评分对先兆早产的临床预测 华西医大学报 2002 33 4 658 660 先兆早产的治疗 卧床休息 药物抑制宫缩 16周后 2激动剂 2激动剂 孕激素 寻治病因 先兆早产的门诊干预 这类患者需要保胎药物进行治疗卧床休息 有研究显示 仅仅卧床休息并不能减少早产发生 并增加患者心理压力 CochraneDatabaseSystRev 2004 1 CD003581 HealthCareWomenInt 2001Jan Feb 22 1 2 29 47 先兆早产的门诊干预 先兆早产早期发现 及时处理非常关键 试验目的 了解早产危险因素对先兆早产的预测价值试验方法 门诊184例孕妇进行评分并追踪有无先兆早产发生及其妊娠结局试验结果 53例孕妇发生先兆早产 经治疗后 试验结论 产前检查注意有无子宫敏感的因素存在 早期发现先兆早产 及时指导孕妇休息加保胎药 对防止早产的发生具有重要意义 早产危险因素评分对先兆早产的临床预测 华西医大学报 2002 33 4 658 660 药物干预对于门诊患者治疗的意义 对于产科门诊先兆早产的孕妇 症状轻微 不需入院治疗 可以直接口服安宝片剂 随访患者反应 收到良好的疗效先兆早产患者应用安宝片剂 可减轻子宫张力 缓解症状 减少宫缩引发胎膜剥离而出现的阴道不规则出血 李小毛等 盐酸羟苄羟麻黄碱防治早产的临床应用及其评价 HeraldMedicine 2002 21 10 660 661 门诊药物干预的目的和时机 应用目的控制先兆早产症状以针对病因积极治疗 预防早产的发生诊断性治疗抑制宫缩的同时 判断早产发生的可能性应用时机当患者出现先兆早产症状时 尤其合并早产高危因素的产妇更应关注fFN检测 门诊对于先兆早产患者的药物治疗 口服 2受体激动剂硫酸舒喘灵是孕妇禁用的 并且FDA分级属于C类安宝是具有明确治疗先兆早产 早产适应症的药物 FDA分级属于B类孕激素解决激素水平问题 并不能完全 直接的抑制宫缩各种中药疗效 安宝的适应证 预防妊娠20周以后的早产 先兆早产安宝片剂也可用于以下临床领域羊膜腔穿刺术后发生的宫缩 安宝片剂药代动力学 片剂 单次口服10mg 30 60分钟血药浓度达到最高5 15ng ml 初始半衰期为1 3小时 终末半衰期为12小时 90 在24h内经尿排出 生物利用度约30 安宝片剂治疗先兆早产有效性 分组显效时间 h 安宝组8 47 0 78对照组12 02 0 87 P 0 05 马仲秋 口服安宝治疗先兆早产的疗效观察 中国妇幼保健杂志 2009 24 29 4179 4180 对照组 口服其他保胎药物 显效快 控制先兆早产症状 安宝片剂治疗先兆早产有效性 分组延长孕期 d 安宝组51 24 10 50对照组32 52 9 820 P 0 05 马仲秋 口服安宝治疗先兆早产的疗效观察 中国妇幼保健杂志 2009 24 29 4179 4180 对照组 口服其他保胎药物 作用强 有效延后分娩时间 安宝片剂门诊治疗的应用方法 一个疗程10天第一 第二天1片 4小时 6片 天 第三至第十天2片 8小时 6片 天 安宝片剂门诊应用注意事项 孕妇和胎儿心率加快 评价疗效的指标之一 受体衰减效应使孕妇胎儿心率可趋于平稳门诊应用时心血管反应发生的比例远远小于注射剂可通过调整给药剂量和服药间隔时间得到平衡控制患者在口服应用后1 2小时心血管反应可耐受适当卧床休息 安宝片剂门诊应用注意事项 血糖增高原因 影响肝糖原 肌糖原分解处理查询病史未控制的糖尿病患者禁用 安宝片剂门诊用药其他注意事项 掌握适应证和禁忌证初用患者低剂量开始口服 曾用患者 出院或门诊 可适当增大每次用量或缩短服药间隔必要时减量 或增大服药间隔口服片剂最大量不超过12片 天 安宝片剂临床应用优势 中华医学会 早产的预防和治疗推荐指南 推荐的宫缩抑制剂显效快 控制先兆早产症状作用强 有效延后分娩时间 积极干预尽早治疗 THANKYOU