清洁验证方案注射液工艺验证方案.doc

*注射液工艺验证方案颁发部门：技术处 起草： 日期：文件编号：SOP审核： 日期：页数：22页批准： 日期：份数：9份生效日期：分发部门：质量副总、生产副总、技术副总、生产处、技术处、质监处、车间、中心化验室、档案室变更记载：修汀号：变更内容摘要：目 录1、概述2、验证目的3、验证组织及职责4、验证计划及安排5、验证前准备5.1 相关文件检查确认记录表5.2相关验证文件检查确认记录表5.3 相关操作人员培训情况检查确认记录表5.4 仪器仪表校验情况检查确认记录表5.5 所用设备确认5.6 检验方法确认5.7 物料供应商确认6、产品名称及处方7、验证实施7.1 配制过程验证7.2 安瓿清洗过程验证7.3 灌封过程验证7.4 灭菌过程验证7.5 灯检过程验证7.6物料平衡偏差分析7.7 成品检验7.8留样观察8、偏差情况处理9、验证结果评审及验证报告10、验证证书1.概述*注射液为我公司新药研发品种。为证实该品种其处方和工艺能生产出符合企业标准的产品，我公司在空气净化系统、制水系统、设备等再验证合格且仪器仪表经检验在有效期内、参加人员经培训并考核合格、洁净级别符合要求的基础上对本产品进行了全过程的工艺验证。该产品全过程工艺包括生产前有关文件的确认、原辅料物料供应商的确认、配制、洗瓶、灌封、灭菌、灯检等生产实践操作，并对该产品进行留样考察，以确定产品的稳定性。为了确保该产品处方、工艺的稳定性和重现性，使用相同的生产设备生产三个批次。2验证目的通过该产品全过程工艺的验证，以文字证明按该产品的生产工艺所制得的产品是符合预定规格及质量标准的，能保证生产出质量稳定的产品。3.验证组织及职责公司建立由生产副总任组长，以各部门负责人及各车间主任及相关人员为成员的产品工艺验证小组，以*注射液工艺规程为依据，按*注射液工艺验证方案进行产品验证。3.1验证小组职责：生产副总组长：方案审核，组织验证活动，阶段确认签字。质量副总成员：参与验证，批准方案。技术副总成员：参与验证，结果评审。设备处成员：参与验证，结果评审。技术处成员：参与验证，结果评审。质监处成员：参与验证，结果评审。设备处成员：参与验证，结果评审。仓库成员：参与验证，结果评审。中心化验室成员：验证检测，结果评审。生产处成员：参与验证，结果评审。车间成员：验证方案起草，结果评审。车间成员：参与验证，结果评审。4.验证计划及安排由 年 月 日至 年 月 日进行验证。5、验证前准备5.1 相关文件检查确认记录表文件名称文件编号生效日期*注射液生产工艺规程*质量标准*质量标准*注射液配制工序标准操作规程洗瓶工序标准操作规程灌封工序标准操作规程灭菌工序标准操作规程灯检工序标准操作规程*级洁净区更衣标准操作规程进入*级区更衣标准操作规程*级洁净服清洁规程无菌服清洁规程*级洁净区灭菌柜标准操作规程洗瓶机标准操作规程配制罐标准操作规程灌封机标准操作规程一般区灭菌柜标准操作规程*型澄明度测试仪标准操作规程*型自动灯检机标准操作规程*级洁净区灭菌柜清洁规程洗瓶机清洁规程配制罐、储罐、管道清洁规程灌封机清洁规程一般区灭菌柜清洁规程灯检台清洁规程自动灯检机清洁规程结论：检查人： 检查日期：5.2相关验证文件检查确认记录表文件名称文件编号验证日期空调净化系统确认记录与报告厂房确认记录与报告压缩空气系统确认记录与报告纯化水系统确认记录与报告注射用水系统确认记录与报告洗瓶机确认记录与报告隧道烘箱确认记录与报告灌封机确认记录与报告配制罐确认记录与报告灭菌柜确认记录与报告结论：检查人： 检查日期：5.3 相关操作人员培训情况检查确认记录表培训内容培训记录存放处参与培训人员确认药品生产质量管理规范（2010年修订）培训办全体员工各岗位标准操作规程培训办岗位相关人员更衣程序培训办岗位相关人员清洁规程培训办岗位相关人员现场操作培训办岗位相关人员注射剂车间日常管理要点培训办注射剂车间全体员工卫生和微生物学基础知识、洁净作业知识培训办洁净区生产人员及管理人员结论：检查人： 检查日期：5.4 仪器仪表校验情况检查确认记录表仪器仪表名称编 号安装位置生产厂家校准日期有效期校准结果压差计一年压差计一年压差计一年压差计一年压差计一年压差计一年压差计一年压差计一年压差计一年压差计一年压差计一年压差计一年压差计一年压差计一年压差计一年压差计一年结论：检查人： 检查日期：5.5 所用设备确认设备名称规格型号生产厂家公司设备编号5.6 检验方法确认文件名称文件编号标准依据生效日期*质量标准*质量标准*注射液质量标准*注射液半成品质量标准结论：检查人： 检查日期：5.7 物料供应商确认物料名称供应商厂家评估时间评估结果*结论：检查人： 检查日期：6、产品名称及处方6.1产品名称：*注射液6.2规格：*ml:*mg6.3处方原辅料名称处方量 7. 验证实施 工艺流程图：7.1 配制过程验证7.1.1生产前对清场、清洁情况检查确认批号项目 结果操作间清场操作间清洁设备清洁容器具清洁配制罐、储罐、管道清洁温度相对湿度检查人复核人结 论：7.1.2所用物料名称、批号、领料情况记录表批号一：原辅料名称检验依据批 号报告书号领用量批号二：原辅料名称检验依据批 号报告书号领用量批号三：原辅料名称检验依据批 号报告书号领用量7.1.3 过滤器完整性试验(气泡点试验)方法、判断标准及实验记录表7.1.3.1 试验方法:按气泡点试验标准操作规程操作7.1.3.1.1 先将滤芯装入注射用水中浸泡10分钟。7.1.3.1.2 气路连接：(1) 根据需要按图1连接气路。(2) 关闭阀门V1、V2、V4和V5，开启阀门V3。(3) 测试前先要进行滤壳的气密性检测，检测时阀门均关闭，利用功能6可作气密性测试。(4) 将气源压力调节至略高于测试压力0.2MPa。控制30s，观察滤器气泡处。例如，筒体连接处及O型密封圈安装不严密或者滤芯没有被完全浸透，则将有连续气泡出现，这时应检查所有连接处或调换O型圈或重新浸透滤芯。(5) 若无气泡产生，连续加压，直到烧杯中观察有连续或稳定气泡来出现，此时仪器所显示的压力即为最小气泡点压力。7.1.3. 2判断标准 最小气泡点压力：0.22um 0.26 MPa ，注射用水 0.45um 0.18 MPa ，注射用水 7.1.3.3 测试结果记录表批号检查时间安装位置、滤芯孔径起泡点值测试人复核人过滤前过滤后过滤前过滤后过滤前过滤后过滤可靠性评价确认人： 年 月 日7.1.4工艺过程7.1.5药液搅拌均匀度验证7.1.5.1验证方法:药液投料结束、注射用水加至全量后，对搅拌的药液 分钟、 分钟、 分钟分别在配制罐取样口处取样检测药液的PH值、含量。7.1.5.2验证标准:项目性状PH值含量(%)标准7.1.5.3验证结果： 批号项目 实际参数 搅拌均匀时间(分钟) PH值含量PH值含量PH值含量 结果评价：评价人： 日期： 审核人： 日期：7.1.6药液过滤系统验证7.1.6.1验证方法：通过药液过滤前后对药液性状、PH值、含量、有关物质、微生物限度、无菌、可见异物等项目检测，验证药液过滤系统与药液相容性并证明其过滤系统能达到除菌过滤效果。 药液PH值测定方法：取搅拌均匀后药液 ml，用 型酸度计检测，结果应符合规定。 药液含量测定方法：取搅拌均匀后药液 ml，按*注射液半成品质量标准检测，结果应符合规定。药液有关物质测定方法：取搅拌均匀后药液 ml，按*注射液成品质量标准检测，结果应符合规定。 可见异物：当药液经 um滤芯精滤回流5分钟时，用容量瓶接取100ml，在CM-1型澄明度检测仪下检查，纤维和白点不得检出。微生物限度检测方法：取过滤前药液100ml，按微生物限度检测法 检测。无菌检测方法：取过滤后药液100ml，按本品成品项目中无菌检测法检测，结果符合规定。7.1.6.2判断标准项目性状PH值可见异物有关物质含量过滤后无菌标准7.1.6.3验证结果批号检查项目性状PH值有关物质可见异物含量药液过滤前微生物结论7.1.6.3.1药液过滤前检测结果7.1.6.3.2药液过滤后检测结果批号检查项目性状PH值有关物质可见异物含量药液过滤后无菌结论结果评价： 评价人： 日期： 审核人： 日期：7.1.7药液从配制开始到配制结束时间的确认项目 批号配制开始时间配制结束时间结论7.1.8过滤开始到除菌过滤完成时间的确认 批号项目过滤开始时间过滤结束时间结论7.2安瓿清洗过程验证7.2.1 验证前对清场、清洁情况、环境条件检查确认批号项目 结果操作间清场操作间清洁洗瓶机清洁隧道烘箱清洁地漏清洁温度相对湿度检查人复核人结 论7.2.2安瓿的要求：无色玻璃安瓿7.2.3清洗过程：安瓿循环纯化水（2遍）注射用水精洗烘干7.2.4工艺参数 注射用水水温：纯化水水温： 水压控制：压缩空气压力： 主机频率：网带频率： 烘干温度：烘干时间：7.2.5判断标准项目安瓿清洁度微生物限度细菌内毒素判断标准7.2.6验证方法7.2.6.1清洁度检查（1）目测：安瓶内外应清洁干净、澄明、无水。（2）取200支安瓿灌入精滤后药液检查可见异物，可见异物应不多于1支。7.2.6.2微生物限度检查 安瓿清洗灭菌后按2010年版微生物限度检查法检查，结果应10CFU/100ml7.2.6.3细菌内毒素限度检查 批号项目 实际参数 纯化水水温注射用水水温水压控制压缩空气压力主机频率网带频率烘干温度烘干时间安瓿清洁度微生物限度细菌内毒素 安瓿清洗灭菌后按2010年版细菌内毒素检查法检查，结果应0.25EU/ml7.2.7验证结果评价：评价人： 日期： 审核人： 日期：7.3 灌封过程验证7.3.1 验证前对清场、清洁情况、生产环境检查确认批号项目 结果操作间清场操作间清洁灌封机清洁容器具清洁传送带清洁 温 度相对湿度检查人复核人结 论7.3.2 验证方法：通过灌封过程中对药品性状、pH、有关物质、含量、可见异物、封口质量、微生物限度控制，确保产品质量。封口质量：每台灌封机各取100支药品检查，封口的外观清洁无污迹、无起泡、无毛细孔、焦头、光滑、平整等，长度符合要求，合格率应大于98%。可见异物：灌封开始、中间、近结束时每台机器分别抽取40支药品检查一次可见异物，40支中可见异物不得多于*支。微生物限度检查：灌封开始阶段、灌封中间阶段和结束阶段各取灌封好的药品*支，按2010年版微生物限度检查法检查，结果应*CFU/100ml。耐热菌检测：取微生物限度检查剩余药液，用*um滤膜过滤（滤膜经灭菌的5%吐温充分润湿）。将此滤膜转移入装有10ml无菌0.1%蛋白胨水溶液的试管中，并在沸水浴上煮沸*min，然后在3035硫乙醇酸盐肉汤中培养 天，观察是否有菌生长。7.3.3工艺条件 压缩空气压力： Mpa 7.3.4判断标准项目性状PH值微生物限度可见异物有关物质封口质量含量（%）标准7.3.5验证结果批号检 查 项 目性状PH值可见异物封口质量有关物质含量微生物（灌封开始阶段）微生物（灌封中间阶段）微生物（灌封结束阶段）微生物总数耐热菌微生物总数耐热菌微生物总数耐热菌 结论7.3.6 药液从灌封开始到灌封结束的时间确认： 批号项目灌封开始时间灌封结束时间结论结果评价：评价人： 日期： 审核人： 日期：7.4灭菌过程验证7.4.1验证前对清场、清洁情况检查确认批号项目 结果操作间清场操作间清洁灭菌柜清洁灭菌车清洁检查人复核人结 论7.4.2 判断标准：项目灭菌温度保温时间灭菌压力检漏方式无菌检查标准7.4.4 验证方法：7.4.4.1 工艺条件灭菌温度： 时间：灭菌压力： 7.4.4.2 灭菌过程*7.4.4.3 无菌检查和有关物质验证方法：无菌检查和最热点有关物质验证：无菌检查样品取样：灭菌后，按规定方法在灭菌柜的最冷点和最初灌装、最终灌装随机取出50支，按中国药典2010年版二部方法做无菌检查，应符合规定。有关物质取样：从每锅灭菌最热点处取样，取样后单独包装做好标记后送中心化验室，按长春西汀注射液成品质量标准有关物质项下规定方法检查。7.4.5 验证结果：批号一： 项目锅次升温时间保温时间灭菌压力降温时间检漏方式有关物质无菌检查1批号二： 项目锅次升温时间保温时间灭菌压力降温时间检漏方式有关物质无菌检查1批号三： 项目锅次升温时间保温时间灭菌压力降温时间检漏方式有关物质无菌检查1结果评价：评价人： 日期： 审核人： 日期：7.5灯检工序验证7.5.1验证前对清场、清洁情况检查批号项目 结果操作间清场操作间清洁灯检台清洁全自动灯检机清洁检查人 复核人结 论7.5.2 CM-1灯检装置（1）光源：照度 LX （2）式样：伞棚式装置。（3）背景：为不反光黑色及白色。 （4）距离：供试品至人眼距离为2025cm。（5）检查：应在避光室内或暗处进行。（6）检查人员：灯检者的视力（不包括矫正视力）远距离和近距离视力测验均为5.0或5.0 (即为1.0或1.0 ) 以上。应无色盲。7.5.2.1检查方法将供试品如数夹取 支，擦净安瓿外壁污痕，于伞棚边缘处，使药液轻轻翻转，用目检视。7.5.3 智能型全自动灯检机：机器参数，二值阀值 ，最小异物 ，液位中线 ，液位偏差 。7.5.3.1机检参数结果项目结果批号 机器编号：结论：7.5.3.2抽检结果批号结果 次数机器编号：结论7.5.4判断标准按中国药典2010年版二部可见异物检查法进行判定，结果应符合规定7.5.5验证结果产品批号抽检结果(支)检查人日期玻屑纤毛白块炭化其它装量封口结果评价：评价人： 日期： 审核人： 日期：7.6物料平衡偏差分析 批号项目灌封灭菌灯检灌封灭菌灯检灌封灭菌灯检实际产量（万支）理论产量（万支）收率平衡结果偏差结果分析：分析人： 日期： 审核人： 日期：7.7成品检验结果检测项目标准检测结果性状鉴别pH值溶液颜色澄清度维生素C限度焦亚硫酸钠限度有关物质可见异物热原不溶性微粒无菌装量含量测定检验依据结论 结果分析：7.8留样观察为了考察本品的质量稳定性，我公司对验证的三批产品进行留样考察，目前该项实验仍在进行之中。8偏差情况处理验证过程中应严格按设计方案进行检查和判断，确认不影响最终产品的质量，符合偏差允许范围之内，出现个别项目不符合规定时应按下列程序进行处理：并写出偏差分析。8.1任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，应当有清楚的说明，重大偏差应当由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人员审核并签字。8.2若属设备、系统方面的原因，应报验证领导小组，对系统和设备进行处理。9.验证结果评审及验证报告验证完成后，由验证小组负责编写出验证报告，作出评审，成员会签，最后由质量受权人批准。验证报告验证报告名称*注射液（*ml：*mg）产品工艺验证报告验证项目验证结果原辅料验证配制过滤验证安瓿清洗的验证灌封验证灭菌验证灯检验证成品检验验证周期验证小组评价结论批准人及日期10.验证证书验证报告经批准后，由质量受权人签发验证证书。验证证书产品名称：*注射液验证结论：验证报告名称：*注射液产品工艺验证报告验证报告编号：验证完成日期：验证周期：质量受权人：*公司备注：1、该产品工艺应在验证条件下使用，当条件发生变更时，必须重新验证。2、产品应按批准的生产工艺规程和SOP操作。