非小细胞肺癌疾病知识及治疗策略.ppt

非小细胞肺癌的基础知识和治疗策略 TenLeadingCancerTypesfortheEstimatedNewCancerCasesandDeaths bySex UnitedStates 2009 JemalA etal CACancerJClin 2009 59 4 225 49 AnnualAge adjustedCancerDeathRatesAmongFemalesforSelectedCancers UnitedStates 1930to2005 JemalA etal CACancerJClin 2009 59 4 225 49 AnnualAge adjustedCancerDeathRatesAmongMalesforSelectedCancers UnitedStates 1930to2005 JemalA etal CACancerJClin 2009 59 4 225 49 肺癌的发病率 ParkinDM etal CACancerJClin 1999 49 33 64 发病率指每100 000中的发病人数 男 女54 8 8 1男 女75 9 10 3男 女39 3 11 2男 女47 6 16 1男 女34 7 13 4男 女12 9 2 6男 女29 1 7 7男 女69 6 32 9男 女19 3 7 9男 女55 1 7 6 东欧 日本 澳洲 中国 北非 南非 中美洲 西欧 北美 温带南美 肺癌在中国 2005年Vs2000年 男性肺癌上升14 0 女性肺癌上升19 9 ASR Age standardizedincidencerate per100 000 usingworldstandardpopulation Yangetal 2005 癌症致死率 部位死亡人数5 年生存率肺癌154 90015 结肠癌48 10061 乳腺癌40 00086 前列腺癌30 20096 胰腺癌29 7004 148 000 Jemaletal CACancerJClin2002 52 23 47 Millions ONIVol11 No 6 2002 肺癌的死亡率在不断上升 主动 吸烟 被动 烟量 年限 开始年龄戒烟时间纸烟比雪茄 烟斗高 50 18岁以前关系密切 肺癌的致病因素 肺癌的致病因素 空气污染被动吸烟 烹调油烟 汽车废气 工业废气等职业致癌因子石棉 无机砷化合物 氡 铬及某些化合物 煤烟电离辐射自然界 医疗仪器产生的不同射线饮食与营养维生素A 胡萝卜素等抑制致癌物质摄入不足遗传因素原癌基因突变 抑癌基因失活其它因素病毒感染 慢性肺部疾病如 肺结核 COPD等 肺的解剖和生理 肺的结构 肺的解剖和生理 肺的淋巴系统肺脏包含丰富的淋巴管网 肺和气道系统内重要的几组淋巴结为位于肺内的肺内淋巴结 位于主支气管的支气管肺淋巴结 位于肺门的肺门淋巴结 当淋巴液经由这些淋巴结引流后 还经过位于两肺之间 纵隔 的几组淋巴结 这些称为纵隔淋巴结 肺癌的转移途径 淋巴转移 鳞癌 小细胞癌最早血道转移 晚期表现 小细胞癌和腺癌较鳞癌常见 肝 骨 脑 肾上腺 直接蔓延 癌肿 沿支气管壁 向支气管腔内生长 管腔部分或完全阻塞癌肿 向外侵及临近肺组织 穿越叶间裂 侵及其它肺叶癌肿不断生长 侵及胸内其它组织和器官 肺癌的症状和体征 肺癌的临床表现 临床表现与部位 大小 类型 发展的阶段 有无并发症有关肺癌四大症状 原发肿瘤引起的症状咳嗽 痰中带血 胸痛 喘鸣 胸闷 气急 体重下降 发热等肿瘤局部扩展引起的症状呼吸困难 声音嘶哑 吞咽困难 上腔静脉综合征等癌肿远处转移引起的症状头痛 呕吐 骨痛 病理性骨折 厌食 肝区疼痛等肺外表现 持久性咳嗽咯血呼吸困难偶有胸痛体重减轻乏力 慢性感染 压迫症状Pancoast症候群 肺尖部肿瘤局部蔓延侵犯第8颈神经和第1 2胸神经 有肩痛并向上臂尺侧放射 可伴第1 2肋骨破坏 压迫交感神经 Horner sSyndrome压迫臂丛神经 压迫喉返神经 压迫上腔静脉 转移症状 远路转移 脑 肝 骨 肾 非转移性肺外症状 异位内分泌综合征 小细胞未分化癌 特别是燕麦细胞癌最多见 神经肌肉病变 肌无力综合征 多发性肌炎 骨骼病变 杵状指 肥大性骨关节病 NSCLC的诊断 肺癌的诊断 组织细胞学检查 痰脱落细胞检查活组织检查颈部 锁骨上 腋下淋巴结活检经气管镜肺活检CT导向下行经皮肺穿刺活检胸腔积液者 胸水找癌细胞 胸膜活检胸腔镜 纵隔镜 开胸探查 非小细胞肺癌的病理诊断 1 组织病理学评估2 相关的生物标记物3 TNM分期 小细胞肺癌 SCLC 非小细胞肺癌 NSCLC 占所有肺癌的85 以上1 非鳞状细胞癌 腺癌 大细胞肺癌 其他类型 2 鳞状细胞癌NSCLS和SCLC的生物学进程和治疗差异显著 因此肺癌的病理分型极为重要 肺癌的病理类型 组织学类型 1 鳞状细胞癌squamouscellcarcinoma2 腺癌adenocarcinoma细支气管肺泡癌bronchiolarcarcinoma3 小细胞癌smallcelllungcancer4 大细胞癌largecellcarcinoma5 腺鳞癌adenosquamouscarcinoma6 类癌paracancer7 其他 肺癌的主要组织学类型的发生率 因为诊断标准的差异 总和不等于100 GinsbergRJ etal Cancer PrinciplesandPracticesofOncology 5thed 1997 858 911 30 鳞状细胞癌 18 小细胞肺癌 40 腺癌 15 大细胞癌 WHOClassificationofTumoursoftheLung Pleura ThymusandHeart IARCPress Lyon 2004 腺癌 WHOClassificationofTumoursoftheLung Pleura ThymusandHeart IARCPress Lyon 2004 鳞状细胞癌 AdaptedfromGinsbergRJ etal Cancer Principles858 911 体检X光胸片CT扫描 胸部 上腹部 气管镜SGOT AST CA 怀疑纵隔转移经气管镜针抽吸活检纵隔镜Video辅助的胸腔镜 正常纵隔 中央型肿瘤 外周型肿瘤 纵隔镜 胸廓切开术 纵隔镜 胸廓切开术 NSCLC疾病扩散程度的评估 一 胸部X线 二 胸部CT检查 三 正电子发射体层扫描 PET 四 痰脱落细胞 五 支气管镜 六 活检 七 肿瘤标志物 tumormarker 八 基因诊断 肺癌常规诊断方法 癌肿发生部位 中央型 中心型 周围型 外周型 胸部X线 胸部CT检查 胸部CT检查 胸部CT检查 淋巴结转移 评价PET在鉴别纵隔和远处转移中的作用的研究正在进行中 正电子发射体层扫描 PET PositronEmissionTomography 支气管镜 纵膈镜 EBUS TBNA 纵隔镜 KrasnikM etal WCLC 2007 P1 076 经外科手术证实NSCLCn 13SCLCn 1Tuberculosisn 1Chronicinflammationn 2 n 66 有明确病理诊断n 49 没有诊断n 17 经后续外科手术证实NSCLCn 44未手术n 5Sarcoidosisn 3Lymphoman 1Tuberculosisn 1 EBUS TBNA 纵隔镜 KrasnikM etal WCLC 2007 P1 076 EBUS TBNA的阳性率为93 纵隔镜的阳性率为80 AdaptedfromRosenowandCarr NSCLC的主要组织类型 相关的生物标记物 1 EGFR 表皮生长因子受体检测方法 分析基因突变 检测基因拷贝数EGFR的表达水平突变人群 10 15 白种人30 40 亚洲人EGFR突变患者对厄洛替尼或吉非替尼或埃克替尼反应较佳 相关的生物标记物 2 Kras突变 一种GTP结合蛋白3 ECRR1 核苷酸剪切修复复合体的核酸内切酶4 RRM1 编码核糖核苷酸还原酶调节亚基的基因 分子标记物的引入 IPASS研究显示 EGFR突变状态是EGFR TKI靶向药物疗效强有力的预测因子 MokTetal AnnOncol2008 19 suppl8 Abstract LBA2 EGFR通路旁的关键调节者 RAS RAS的突变 K ras是人类最早发现的原癌基因 位于12号染色体K ras突变见于20 40 的西方NSCLC患者和5 7 的中国NSCLC患者 和吸烟密切相关 90 的K ras突变见于吸烟者当存在K ras突变时 可不依赖EGFR的调控而自身激活 因此细胞不再依赖EGFR来促进增殖K ras突变和EGFR基因突变相互排除 罕见同时存在的现象 分子标记物的引入 与化疗药物相关的分子标记物 2009IASLC国际肺癌分期 UICC第七版 非小细胞肺癌的分期和生存率 2009IASLC肺癌分期原则 分期基于TNM系统 TNM分期系统独立地基于疾病解剖学程度其他如临床症状或肿瘤分子生物学特征等因素都不包括在内 FrankCetal Thenewlungcancerstagingsystem Chest 2009 136 260 271 肺癌分期的评估类型 FrankCetal Thenewlungcancerstagingsystem Chest 2009 136 260 271 2009IASLC肺癌分期 肿瘤原发灶 T T 最长径 具有这些特征的肿瘤如果 5cm分类为T2a FrankCetal Thenewlungcancerstagingsystem Chest 2009 136 260 271 T 不常见的中央气道浅表扩散分类为T1 FrankCetal Thenewlungcancerstagingsystem Chest 2009 136 260 271 2009IASLC肺癌分期 肿瘤原发灶 T 肿瘤原发灶 T T1 T2 肿瘤大小是否 3cm是区分T1与T2肿瘤的有效界定值肿瘤大小2 5 7cm也是肿瘤T分级的有效界定值肿瘤大于7cm的患者根据其他指标分为3个亚组T1期和T2期分别进一步分为T1a和T1b T2a和T2b根据病理学分期 无论pN或R状态如何 各肿瘤大小亚组的生存差异具有统计学意义根据临床分期 cT1a cT1b和cT2a的生存差异没有统计学意义 可能与入组患者较少有关 FrankCetal Thenewlungcancerstagingsystem Chest 2009 136 260 271 肿瘤原发灶 T T3 T4 同叶肺转移的患者预后与T3患者相似 因此降期为T3 之前分期为T4 这类患者 T3Satell 的生存显著性优于T4inv患者 肿瘤转移到主要的纵隔结构 同侧但不同肺叶转移的患者 生存与T4inv患者相似 因此归类为T4IpsiNod 之前分期为M1 恶性胸腔积液 胸膜转移的患者 生存情况显著差于T4inv或T4IpsiNod患者 因此这类患者被归类到M1a FrankCetal Thenewlungcancerstagingsystem Chest 2009 136 260 271 2009IASLC肺癌分期 区域淋巴结 N N FrankCetal Thenewlungcancerstagingsystem Chest 2009 136 260 271 区域淋巴结 N 对N分期进行预后分析的结果支持传统的N分期方法 临床N分期或病理N分期的预后分析显示 N0 N1 N2 N3组各组间的生存差异均具有统计学意义 第六版中定义的N分期在第七版中没有变化 FrankCetal Thenewlungcancerstagingsystem Chest 2009 136 260 271 2009IASLC肺癌分期 远处转移 M M 排除细胞学阴性 非血性 漏出性以及临床判断癌症引起的胸腔积液 FrankCetal Thenewlungcancerstagingsystem Chest 2009 136 260 271 远处转移 M 传统分期把M分为M0或M1 但本次分期系统也考虑到存在恶性胸腔积液或肺内转移的患者同叶肺转移或同侧不同肺叶转移的患者被重新定义归在T分期内M组分为两个独立的预后组M1a亚组 包括有胸膜扩散或对侧肺结节的患者M1b亚组 远处转移 FrankCetal Thenewlungcancerstagingsystem Chest 2009 136 260 271 2009IASLC肺癌分期 特殊情况 特殊情况 不常见的中央气道浅表扩散分类为T1 FrankCetal Thenewlungcancerstagingsystem Chest 2009 136 260 271 NSCLC的分期与TNM FrankCetal Thenewlungcancerstagingsystem Chest 2009 136 260 271 GinsbergRJ etal Cancer Principles858 911 早期 I II 可手术切除的StageIII 肿瘤大小有 无淋巴结转移组织学亚型晚期 不可手术的StageIII和IV 治疗前分期一般状况体重减轻性别血清乳酸脱氢酶转移部位 NSCLC的预后因素 肺癌治疗策略 多学科综合治疗 手术 非小细胞患者 IA IB期 IIIb IV期 1线化疗 2线化疗 3线化疗 Source PlanAAnalysis DracoData SynovateTandemOncologyMonitor2010 internalanalysis 胸外科肿瘤内科呼吸内科 肿瘤内科呼吸内科 All oftotaltreatedNSCLCpatients 接受治疗的患者 1线化疗 疾病进展到IIIb IV期 IB II期 IIIa期 新辅助 辅助 辅助 接受放疗 不接受治疗 手术 NSCLC的治疗选择 分期治疗方法5年生存率 IT1 2N0手术60 70 IIT1 2N1手术40 55 T3N0IIIAT3N1手术25 T1 3N2手术化疗 手术10 15 化疗 放疗IIIBT1 4N3化疗 放疗10 20 IVM1化疗 生物靶向治疗支持治疗 5 非小细胞肺癌的分期及治疗方法 早期NSCLC的治疗 可切除的NSCLC I IIIA期约占NSCLC的30 治疗策略 手术为主IA期外科手术IB IIIA期外科切除 辅助化疗或新辅助化疗 放疗术后放疗仅在不完全切除的的患者中进行I II期患者如果不适合手术 应行根治性放疗 晚期NSCLC美国FDA批准的治疗方案 1994 长春瑞滨 顺铂和长春瑞滨1998 吉西他滨 顺铂1998 紫杉醇 顺铂1999 泰索帝 使用铂类后 2003 泰索帝 顺铂2003 吉非替尼 使用铂类和泰索帝后 2004 培美曲塞 使用铂类后 2004 埃罗替尼 在一线化疗后 2007 贝伐单抗 联合化疗2008 培美曲塞联合顺铂一线非鳞癌 一线化疗方案的选择维持治疗二线治疗药物基因组学指导下的个体治疗 NSCLC治疗方案的选择 2008年前的一线标准治疗 含铂两联化疗 以铂类为基础的两药联合疗效优于单药治疗或三药治疗 DelbaldoC etal JAMA2004 292 470 NSCLC一线含铂两药化疗的疗效现状 一线缓解率30 40 35 中位生存期8 10个月 35周 1年生存率30 40 35 NSCLC治疗共识 铂类方案仍为首选含铂两药方案优于单药 也优于三药老年人和PS差的病人可用GP三周方案或单药非铂方案不推荐一线使用晚期病人化疗周期数根据病人状况 病情而定 周期数多不一定合适铂类加三代药的联合化疗延长生存 改善生存质量 对于进展期NSCLC化疗的最终考虑 晚期NSCLC化疗疗效已达到平台新的联合方案不会对生存期产生巨大的改善毒性仍然是一个问题 尤其是对于PS2的患者 70岁 PS0 1 采用第三新药联合DDP高龄和PS2 单药或含铂方案非铂方案可能是含铂方案的替代 一线化疗方案的选择维持治疗二线治疗药物基因组学指导下的个体治疗 2010年NCCN指南更新 连续性维持治疗 Continuationmaintenance 是指完成一线治疗4 6周期后疾病无进展 使用至少一线方案中的一种药物持续继续治疗 转换性维持治疗 Switchmaintenance 初始治疗4 6周期后疾病未进展 选择一线方案以外的另一种药物继续治疗 治疗与TTP及生存时间 JMEN 研究结论 这是第一个证明了培美曲塞维持治疗晚期NSCLC显著延长总生存期的随机 双盲 安慰剂对照并且控制良好的III期研究非鳞癌组织学类型是培美曲塞治疗晚期NSCLC的有利预测因素培美曲塞维持治疗耐受性良好 避免了蓄积毒性 BelaniCP etal ASCO2009abstractCRA8000 一线化疗方案的选择维持治疗二线治疗药物基因组学指导下的个体治疗 NSCLC二线治疗的目标 改善疾病相关的症状改善体力状态改善生存治疗应不增加病人的耐受力静脉治疗的时间因治疗而减少在家的时间 NSCLC二线治疗 多西他赛 Docetaxel 培美曲噻 Alimta EGFR TKI EGFR突变一线治疗 方向 基因驱动的NSCLC个体化治疗 PaoW GirardN LancetOncol 2011 12 175 180 EGFR基因突变是目前研究最充分 证据最充足 了解最透彻的生物标志物 2011 2012年分别发现腺癌及鳞癌驱动基因 不吸烟指 100支烟 少吸烟指戒烟 15年和吸烟 10包年 最大6个周期 易瑞沙进展的患者给予卡铂 紫杉醇治疗 MokTS etal NEJM2009 361 947 957 IPASS里程碑式的研究 IPASS EGFR突变与无进展生存期 ITT人群含共变量的Cox分析 通过亚组进行治疗的交互检验 p 0 0001 HR 95 CI 0 48 0 36 0 64 p 0 0001吉非替尼组事件数 97 73 5 C P组事件数 111 86 0 MoketalNEJM361 9472009 TKI与化疗的博弈 初治EGFR突变敏感突变患者 MoketalNEJM2009 LeeetalWCLC2009 MitsudomietalLancetOncology2010 MaemondoNEJM2010ZhouetalESMO2010YangJCetalASCO2012 TKI 化疗 埃克替尼吉非替尼厄洛替尼阿法替尼 顺铂卡铂紫杉醇多西他赛吉西他滨培美曲塞 EGFR敏感突变患者一线TKI与化疗的缓解率 MoketalNEJM2009 LeeetalWCLC2009 MitsudomietalLancetOncology2010 MaemondoNEJM2010ZhouetalESMO2010YangJCetalASCO2012 对于EGFR敏感突变患者 一线使用TKI能够显著提高缓解率 达到约70 MoketalNEJM2009 LeeetalWCLC2009 MitsudomietalLancetOncology2010 MaemondoNEJM2010ZhouetalESMO2010YangJCetalASCO2012 EGFR敏感突变患者一线TKI与化疗的PFS 对于EGFR敏感突变患者 一线使用TKI能够显著提高中位PFS 达到约10个月 月 IPASS MedianOSGefitinib 21 6monthsC P 21 9months EGFR敏感突变患者一线TKI与化疗的OS NEJ002 MedianOSErotinib 22 7monthsC P 28 9months OPTIMAL ERUTAC MedianOSErotinib 19 3monthsC P 19 5months WJOG3405 EGFR敏感突变患者一线TKI与化疗的OS MoketalNEJM2009 LeeetalWCLC2009 MitsudomietalLancetOncology2010 MaemondoNEJM2010ZhouetalESMO2010YangJCetalASCO2012 对于EGFR敏感突变患者 一线使用TKI与使用化疗OS相似 没有显著差异 对于突变患者 TKI是不可缺少的治疗方案 TKI 化疗 二三线治疗 死亡 二三线治疗 死亡 化疗 TKI 二三线治疗 死亡 化疗 x 超过20 24个月 12个月 EGFR基因敏感突变患者一线选择TKI的理由 Gridelli etal LungCancer2011 EGFR基因敏感突变的NSCLC患者 死亡 死亡 死亡 死亡 患者只接受了一线的治疗 一线EGFR TKI 二线化疗 3线 一线化疗 二线EGFRTKI 一线EGFRTKI A B C D 理论生存期 进展 进展 进展 进展 进展 进展 快速进展 3线 一线化疗 快速进展 35 5 突变给一线患者生存带来质的飞跃 1 SchillerJH etal NEnglJMed2002 346 92 98 2 ScagliottiGV etal JClinOncol2008 26 3543 3551 3 YangCH etal Presentedat2010ESMO 4 InoueA etal 2011ASCOAbstract7519 5 MitsudomiT etal LancetOncol2009 DOI 10 1016 s1470 2045 09 70364 X ECOG1594含铂两药化疗 N 1207 1 JMDB顺铂 培美曲塞 N 618 2 IPASS卡铂 紫杉醇 N 608 3 NEJ002易瑞沙EGFR基因敏感突变患者 N 114 4 WJTOG3405易瑞沙EGFR基因敏感突变患者 N 86 5 中位生存期 月 8 0 11 8 17 4 27 7 0 5 10 15 20 25 30 35 非鳞癌患者 腺癌 不吸烟患者 ThankYou