无菌培养基灌装试验再验证报告.doc

文件名称文件编码无菌培养基灌装试验再验证报告TEC-SY-L012(2)-06验 证 报 告 批 准报告起草签 名日 期起草人年 月 日实施单位负责人年 月 日报告审核签 名日 期验证管理员年 月 日生产技术部年 月 日工程设备部年 月 日质量管理部年 月 日报告批准签 名日 期质量副总经理年 月 日目录1 概述. .22 验证目的. .23 范围.24 验证过程确认.25 验证结果评定与结论 .36 变更记载 .3附表一附表十五. .4-101 概述培养基模拟灌装是用于评估整个无菌工艺过程，用以表明如果严格按照工艺要求生产，产品的无菌性有可靠保证，以确认所生产的无菌产品可以在与实际生产工艺相同的条件与操作方法（包括生产环境）下，能有效地防止微生物污染，保证所提供产品的无菌可靠性达到可接受的合格标准。这是GMP对非最终灭菌无菌药品生产的基本要求，是无菌制剂工艺验证的重要组成部分。2 目的培养基模拟灌装实验是用于证明在无菌灌装过程中所采用的各种方法和各种规程可以有效防止微生物污染，保证其无菌工艺过程的控制达到可接受的合格标准，并确认生产过程的稳定性及生产系统的可靠性。3 范围 用于我公司无菌产品无菌工艺过程的培养基模拟灌装实验验证。4 验证过程确认结果项目检查项目结论工艺要求模拟分装时间，应接近于正常的生产时间，应包括整个生产过程和在最差条件下的无菌操作。合格 不合格加水系统所使用的过滤器应通过完整性测试合格 不合格操作室压差检查操作室压差控制是否符合GMP及标准规定的要求。合格 不合格操作室清洁、清场检查操作室清洁、清场情况，是否符合清场管理规程合格 不合格操作室尘埃粒子数检查操作间环境控制是否符合标准规定的要求合格 不合格操作室沉降菌检测检查操作间环境控制是否符合标准规定的要求。合格 不合格纯化水检查纯化水质量是否符合质量标准合格 不合格压缩空气检查与产品直接接触的压缩空气的质量是否符合要求。合格 不合格设备设备清洁检查设备清洁状况是否能够效防止污染与交叉污染。合格 不合格设备维护保养检查设备维护保养状况是否符合标准规定的要求，运行状况良好。合格 不合格标准操作规程与本验证有关的标准操作规程，岗位操作规程、设备操作规程、清洁操作规程、中间控制规程是否齐全。合格 不合格工艺验证洁净区检测、工装及手做沉降菌检测是否合格合格 不合格配制、过滤系统用具清洗及灭菌情况是否符合要求合格 不合格检查无菌培养基的配制灌装及培养情况合格 不合格检查无菌分装操作情况合格 不合格确认人： 复核人： 确认时间：5验证结果评定与结论5.1 验证结果评定与结论：通过对两个批次(第一批共计_支、第二批共计_支)培养基灌装样品的培养与定期观察，结果表明污染品数为0支，因此可证明我公司无菌生产工艺过程对产品无菌性的保证比较可靠，同时此无菌工艺在模拟最差状况下进行操作，人为造成各种污染因素及各种干扰活动，仍能保证其无菌性。验证过程中未发生偏差及变更。5.2 再验证周期根据验证结果，将再验证周期规定为每半年一次。6 变更记载变更号生效日期变更原因、依据及变更内容00新建文件 01再验证 02再验证 03再验证04再验证05再验证06再验证附表附表一仪器、仪表、计量衡器校验情况确认表评价方法：将验证中涉及的设备、仪器、仪表衡器，检查是否经过校验。合格标准：所有设备、仪器、仪表、衡器均已校验并在校验周期内。仪器仪表名称安装位置结论不锈钢抗震电接点压力表洗瓶间合格 不合格DS-700电子计价秤称量间合格 不合格压差表 灭菌间、稀配间、灌封间、洗瓶间合格 不合格温、湿度表稀配间、灌封间、洗瓶间合格 不合格检查人：日期： 年 月 日复核人：日期： 年 月 日附表二 相关文件确认表评价方法：检查验证所需文件是否齐全；是否为现行版本。合格标准：所有相关的文件齐全；为现行版本。相关文件名称结论液体车间理瓶岗位操作规程合格 不合格液体车间洗瓶岗位操作规程合格 不合格液体车间灌封岗位操作规程合格 不合格QCL-120立式超声波洗瓶机(0215)使用维护保养操作规程合格 不合格KSZ620-60隧道式灭菌干燥机(0216)使用维护保养操作规程合格 不合格AGF12安瓿拉丝灌封机使用维护保养操作规程合格 不合格QYQ-IVE-6000型氢氧发生器使用维护保养操作规程合格 不合格C级洁净区厂房、设施清洁操作规程合格 不合格D级洁净区厂房、设施清洁操作规程合格 不合格洁净区工装清洁、发放操作规程合格 不合格员工着装操作规程合格 不合格空气净化系统的清洁操作规程合格 不合格过滤器清洁操作规程合格 不合格过滤器滤芯清洗更换操作规程合格 不合格洁净区工器具清洁操作规程合格 不合格传递窗清洁操作规程合格 不合格QCL-100A立式超声波洗瓶机清洁操作规程合格 不合格AGF12安瓿拉丝灌封机清洁操作规程合格 不合格QYQ-IVE-6000型氢氧发生器清洁操作规程合格 不合格注射剂装量检查操作规程合格 不合格工艺用水监控操作规程合格 不合格物料现场监控操作规程合格 不合格注射剂不溶性微粒检查操作规程合格 不合格无菌检查操作规程合格 不合格无菌室操作规程合格 不合格液体车间理瓶岗位监控操作规程合格 不合格液体车间洗瓶岗位监控操作规程合格 不合格液体车间浓配岗位监控操作规程合格 不合格液体车间稀配岗位监控操作规程合格 不合格液体车间印字岗位监控操作规程合格 不合格液体车间包装岗监控位操作规程合格 不合格无菌检查用培养基灵敏度试验操作规程合格 不合格培养基配制操作规程合格 不合格洁净区浮游菌测试操作规程合格 不合格洁净区沉降菌测试操作规程合格 不合格液体车间稀配岗位操作规程合格 不合格液体车间灭菌岗位监控操作规程合格 不合格液体车间灯检岗位监控操作规程合格 不合格液体车间灌封岗位监控操作规程合格 不合格生测检验用玻璃器具清洁操作规程合格 不合格检查人：日期： 年 月 日复核人：日期： 年 月 日附表三 相关验证状态确认表评价方法：与本验证有关的系统、设备、方法等验证是否在验证有效期内合格标准：与本验证有关的系统、设备、方法等验证均应在验证有效期内项目验证报告文件号验证有效期至检查结论WFI系统验证符合不符合PW系统验证符合不符合HVAC系统验证符合不符合压缩空气系统验证符合不符合过滤系统验证符合不符合灭菌设备确认符合不符合灭菌储存和效期验证符合不符合洗瓶机确认符合不符合隧道烘箱确认符合不符合灌装机确认符合不符合无菌区清洁消毒验证符合不符合恒温恒湿箱确认符合不符合配制罐确认符合不符合无菌分析方法学验证符合不符合备注检查人：日期： 年 月 日复核人：日期： 年 月 日附表四人员培训及健康检查情况确认表评价方法：检查验证人员培训档案中是否接受过与本次验证有关的文件和本次验证方案的培训，培训记录是否齐全，是否已经归档，人员是否已经通过健康检查。合格标准：人员已经过培训，健康检查。检查项目检查内容检查结果人员培训查阅培训档案，确认是否对有关操作者进行了相关培训。合格不合格安全生产培训。合格不合格微生物基础知识及微生物污染的防范培训。合格不合格所在岗位相关设备的清洁维护保养规程。合格不合格进出生产控制区更衣技术培训。合格不合格生产过程质量控制培训。合格不合格健康检查查阅生产操作人员健康档案，考察参加生产操作的所有人员是否进行了健康检查，身体健康。合格不合格培训对象：检查人：日期： 年 月 日复核人：日期： 年 月 日 附表五相关物料及器具确认表评价方法:验证涉及的检验，生产用物料及器具是否按相关清洁操作规程进行清洁、灭菌，菌种、培养基等是否按相关检验操作规程进行菌液制备，适用性检查。合格标准:验证涉及的检验、生产用物料及器具已按相关清洁操作规程进行清洁、灭菌，菌种、培养基已按相关检验操作规程进行菌液制备及适用性检查。确认项目确认内容确认结果不锈钢器具按照清洁操作规程清洗灭菌合格 不合格玻璃容器（车间）按照清洁操作规程清洗灭菌合格 不合格硅胶管按照清洁操作规程清洗灭菌合格 不合格工装按照清洁操作规程清洗灭菌合格 不合格过滤器按照清洁操作规程清洗灭菌合格 不合格量桶使用前75%乙醇消毒，注射用水冲洗后待用。合格 不合格胰酪胨大豆肉汤培养基是否进行适用性检查合格 不合格具塞三角瓶、无菌取样试管是否清洁操作规程清洁灭菌合格 不合格接触碟、沉降菌培养皿是否清洁操作规程清洁灭菌，是否对制备好的培养基进行预培养合格 不合格菌液金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌，枯草芽孢杆菌和白色念珠菌是否按相关检验操作规程进行菌液制备合格 不合格消毒剂按要求配制并经除菌过滤合格 不合格检查人：日期： 年 月 日复核人：日期： 年 月 日附表六 TSB培养基无菌性检查记录培养基灌封验证批号培养日期培养天数12345678910111213142328培养3035培养备注(打“-”表示不长菌，打“+”表示长菌)结论合格（培养14天后均无任何微生物生长） 不合格检查人：日期： 年 月 日复核人：日期： 年 月 日附表七 培养基微生物生长试验培养基灌封验证批号试验日期菌种名称菌种信息培养条件试管1试管2空白结论枯草芽孢杆菌白色念珠菌金黄色葡萄球菌铜绿假单胞菌备注“+”表示阳性，“-”表示阴性结论：合格（所有接种管出现明显的所接种的微生物的生长，空白管显阴性）不合格检查人：日期： 年 月 日复核人：日期： 年 月 日附表八培养基配制及灌装过程记录批号 ： 灌封日期：培养基名称规格批号用量供货单位胰酪胨大豆肉汤培养基配制开始时间配制结束时间配制过程：操作人复核人过滤开始时间过滤结束时间过滤前体积过滤后体积损耗体积滤膜规格型号总灌装瓶数（支）破损数灌装总盘数是否按灌装时间顺序对每盘进行编号是 否微生物生长容器数污染率%最终灌装数量化验员接收量操作人复核人统计人： 统计时间：附表九无菌培养基灌装试验观察记录检品名称胰酪胨大豆肉汤培养基批号代表量规 格每支装4ml检验日期观察依据无菌培养基灌装试验验证方案培养基名称胰酪胨大豆肉汤培养基阳性对照对照菌名称：枯草芽孢杆菌 第 代培养物稀释级别： 加菌量： ml 对照菌名称：白色念珠菌 第 代培养物稀释级别： 加菌量： ml 培养温度（） 培养时间（天）观察情况观察内容 1234567891011121314试验样品阳性对照枯草芽孢杆菌白色念珠菌阴性对照标准规定： 试验样品：每批3000支以上灌封样品应先置于2025的温度下培养7天，然后转入3035培养7天，污染瓶数为0，即当置信度大于95%时，每批出现阳性的几率应小于0.1%。阳性对照：阳性对照枯草芽胞杆菌、白色念珠菌分别置于2025、3035的温度下培养3天，每种菌接种瓶，至少需有50%容器被证实有菌生长，可供使用。阴性对照：阴性对照不得有菌生长。结 论试验样品： 阳性对照： 阴性对照：备注(打“-”表示不长菌，打“+”表示长菌)观察人： 复核人：无菌培养基灌装试验观察记录检品名称胰酪胨大豆肉汤培养基批号代表量规 格每支装4ml检验日期观察依据无菌培养基灌装试验验证方案培养基名称胰酪胨大豆肉汤培养基阳性对照对照菌名称：枯草芽孢杆菌 第 代培养物稀释级别： 加菌量： ml 对照菌名称：白色念珠菌 第 代培养物稀释级别： 加菌量： ml 培养温度（） 培养时间（天）观察情况观察内容 1234567891011121314试验样品阳性对照枯草芽孢杆菌白色念珠菌阴性对照标准规定： 试验样品：每批3000支以上灌封样品应先置于2025的温度下培养7天，然后转入3035培养7天，污染瓶数为0，即当置信度大于95%时，每批出现阳性的几率应小于0.1%。阳性对照：阳性对照枯草芽胞杆菌、白色念珠菌分别置于2025、3035的温度下培养3天，每种菌接种瓶，至少需有50%容器被证实有菌生长，可供使用。阴性对照：阴性对照不得有菌生长。结 论试验样品： 阳性对照： 阴性对照：备注(打“-”表示不长菌，打“+”表示长菌)观察人： 复核人：附表十模拟生产活动情况统计表模拟过程步骤模拟过程步骤次数批号:批号:装量检查关机（休息）常规的清洁调整出现异常的灌注器（活塞）调整个别火焰倒瓶，清理碎瓶、轨道更换针头环境监测装量调节统计人：日期： 年 月 日复核人：日期： 年 月 日附表十一灌装过程动态监测结果统计表检测位置检测结果（个）操作工手套取样点第一批第二批孙玉艳佐奎霞刘贺勇张艳茹尘埃粒子局部A级（每个层流罩下设1个取样点）脉动0.5um尘粒数 粒/m3；5um尘粒数 粒/m30.5um尘粒数 粒/m3；5um尘粒数 粒/m3药罐0.5um尘粒数 粒/m3；5um尘粒数 粒/m30.5um尘粒数 粒/m3；5um尘粒数 粒/m3机器0.5um尘粒数 粒/m3；5um尘粒数 粒/m30.5um尘粒数 粒/m3；5um尘粒数 粒/m3灌封间1号取样点0.5um尘粒数 粒/m3；5um尘粒数 粒/m30.5um尘粒数 粒/m3；5um尘粒数 粒/m3工装孙玉艳佐奎霞刘贺勇 张艳茹沉降菌灌封机两侧1号平皿2号平皿A级（每个层流罩下方）1号平皿2号平皿1号平皿2号平皿1号平皿2号平皿灌封操作间（C级）1号平皿2号平皿沉降菌灌封操作间（A级）1号平皿2号平皿操作间环境表面细菌污染灌封间墙壁天花板出瓶后转盘暂存药液的储罐统计人：复核人：统计日期：附表十二 人员进出灌封间登记表日期批号姓名进出次数登记1次事由2次事由3次事由 附表十三 温湿度监控表 房间号时间稀配间2253灌封间2264洗瓶间2228无菌衣理衣间温度湿度温度湿度温度湿度温度湿度记录人：日期： 年 月 日复核人：日期： 年 月 日 温湿度监控表 房间号时间稀配间2253灌封间2264洗瓶间2228无菌衣理衣间温度湿度温度湿度温度湿度温度湿度记录人：日期： 年 月 日复核人：日期： 年 月 日附表十四 压差监控表 房间号时间稀配间2253灌封间2264洗瓶间2228无菌衣理衣间记录人：日期： 年 月 日复核人：日期： 年 月 日压差监控表（121226） 房间号时间稀配间2253灌封间2264洗瓶间2228无菌衣理衣间记录人：日期： 年 月 日复核人：日期： 年 月 日附表十五安瓿瓶无菌培养观察记录 检品名称批号规 格代表量检验日期观察依据无菌培养基灌装试验验证方案 培养温度（）先后在2328和3035环境下进行各培养7天 培养时间（天）观察情况观察内容 1234567891011121314试验样品标准规定：应无菌结 论备注(打“-”表示不长菌，打“+”表示长菌)观察人： 复核人：安瓿瓶无菌培养观察记录 检品名称批号规 格代表量检验日期观察依据无菌培养基灌装试验验证方案 培养温度（）先后在2328和3035环境下进行各培养7天 培养时间（天）观察情况观察内容 1234567891011121314试验样品标准规定：应无菌结 论备注(打“-”表示不长菌，打“+”表示长菌)观察人： 复核人：